『手牵手医学新知』第一百八十五期
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区域癌化是指特定器官肿瘤周围的组织有可能发生异常改变从而形成新的肿瘤。但多灶性上皮肿瘤周围组织的变化与癌症发生的因果关系目前还不清楚。瑞士洛桑大学生物化学系的Bing Hu等发现,间质细胞Notch/CSL信号的缺失能导致组织发生变化,包括基质萎缩和炎症反应,从而促发了上皮肿瘤。CSL/ RBP-JK缺失的小鼠能够自发形成多灶性胶质瘤。CSL-缺失的真皮成纤维细胞通过上调C-Jun以及C-Fos基因的表达,增加生长因子、炎症因子和基质重构酶的水平,促进了肿瘤细胞的增殖。在人类皮肤样本中,与光化角化病多灶性癌变前组织相邻的基质,Notch/CSL信号降低,并伴有相关分子的改变。研究还发现,UVA也可以诱导这些基因的改变。UVA是目前已知的导致皮肤区域癌化以及皮肤癌的环境因素。

参考文献:Cell 2012

腹主动脉瘤(AAA)是主动脉瘤最常见的形式。导致AAA的确切原因目前还不明确。在所有可识别的风险因子中,吸烟能够增加AAA 风险达7.6倍,并且是唯一与AAA发展、扩张以及破裂相关的可改变因素。美国俄克拉荷马大学医学院健康科学中心的Shuangxi Wang等发现吸烟能够通过平滑肌细胞中AMPK-a2介导的依赖于激活蛋白2a(AP-2a)的基质金属蛋白酶2 (MMP2)的表达来诱发AAA。给apoE基因敲除小鼠或者apoE、AMPK-a1双基因敲除小鼠急性输注血管紧张素II(AngII)或者尼古丁都可以显著增加其患AAA概率。相反,AMPK-a2的缺失能够降低AngII或尼古丁诱导的AAA。在机制研究方面,他们发现尼古丁和AngII都能激活血管平滑肌细胞中AMPK-a2,从而导致AP-2a的磷酸化和MMP 2的表达。

参考文献:Nature medicine 2012

最近一期的科学杂志刊登了水杨酸盐这一“万能药物”的又一新功能,即水杨酸盐可以激活AMP激酶,而AMP激酶又是体内参与脂类代谢的重要效应器,也是调控细胞ATP的重要蛋白。人们早已知晓AMP可以使干细胞内的脂肪加速代谢,并且与糖尿病、癌症和昼夜节律密切相关。研究人员观察到水杨酸有着和A-769662(目前已知的AMP激酶激动剂)一样的AMP结合位点,可以激活AMP,并抑制AMP磷酸化位点-172位的苏氨酸上的去磷酸化作用,而乙酰水杨酸(阿司匹林)则没有这样的效果。研究发现,AMPK缺失的小鼠体内,水杨酸盐的这种增加脂肪利用度并降低血清脂肪酸的功能就丧失了。水杨酸盐这一有着悠久历史的药物将再次给人带来惊喜。

参考文献:Science 2012

美国伊利诺伊大学医学院的Chamberlain ND等进行了一系列研究,以评估Toll样受体5(TLR5)在类风湿关节炎(RA)发病和疾病进展中的作用。 结果发现,与正常人体相比,RA和骨关节炎患者的滑膜系和亚系的巨噬细胞和内膜细胞的TLR5的表达水平显著升高,RA患者的滑液巨噬细胞和外周血单核细胞上的TLR5表达也呈升高趋势。研究还发现,对于RA患者的滑液中的TNFα,单核细胞上的TLR5是一个重要调节因子,并且与RA患者的疾病活动度和TNFα水平明显相关。令人感兴趣的是,对于RA患者的单核细胞上的TLR5,TNFα具有反馈调节效应。 该研究认为,TLR5的表达水平是RA疾病进程的预测因子,以TLR5为标靶进行治疗可能会抑制RA病情。

参考文献:J Immunol 2012

由BIND生物医学公司的Jeffrey Hrkach及多家医疗机构领导的一个30人研究小组将携带化疗药物多西紫杉醇的靶向聚合纳米粒(DTXL-TNP)注入到长有肿瘤的小鼠、大鼠和猴子体内进行测试,在之后的至少24小时,与标准的多西紫杉醇注射所能产生的效果相比,纳米粒子能延长半衰期(20小时),有效控制多西紫杉醇的释放,用纳米微粒传输多西紫杉醇产生的血药浓度在给药24小时后仍是前者的100倍。早期的临床实验结果显示,通过纳米粒运输癌症药物治疗的方法可以明显减小人类肿瘤的大小。该研究结果表明纳米粒携带抗癌药将会是最新的抵御癌症的方法。

参考文献:Sci Transl Med 2012

脊髓损伤、脑干中风、肌萎缩性侧索硬化症和其他疾病能导致大脑与肢体失去联系,丧失行动能力。一种基于神经接口系统的辅助装置可以直接将神经活动翻译成控制信号,帮助瘫痪患者恢复自理能力。美国退伍军人事务部的Leigh R. Hochberg等将这种装置使用在2名长期四肢麻痹的患者身上,患者实现了机械手的三维移动和抓握动作,且无需训练即可运用自如。装置使用者需预先在脑部小区域运动皮层植入微电极传感器以记录神经元信号,使用时将神经信号以此为依据解码。其中一名受试5年前植入了传感器,可以使用机械手从瓶子里喝咖啡。虽然机械手的移动和抓握还不能像健全的人那样快速精确,但研究人员证实了只需一个很小的神经信号样本,四肢麻痹的患者就可以控制复杂装置。

参考文献:Nature 2012

台湾国立大学医院Wuh-Liang Hwu的一项1期临床研究报道称,利用一种被称为腺相关病毒2型的载体,他们成功地将治疗靶基因“移植”至4例患罹患一种罕见的基因遗传疾病—芳香族L-氨基酸脫羧酵素缺乏症(AADC)的儿童脑部。该疾病是一种致命性的神经系统疾病,患儿脑部无法产生神经递质多巴胺,因而其运动能力几乎完全丧失。在治疗前,这4例患儿几乎没有自主运动,他们的上眼睑频繁下垂。在获得矫正基因后,患儿逐渐获得了一些头部运动。16个月之后,一名患者甚至能够站立,另外三人也能在无支撑的情况下坐直。研究表明靶向AADC缺陷的基因治疗能够被很好地耐受,且能改善运动发育和功能。

参考文献:Sci Transl Med 2012

基底细胞癌(Basal-Cell Carcinoma,BCC)是最常见的非黑色素瘤皮肤癌。美国梅奥诊所的Aleksandar Sekulic博士开展II期多中心、非随机、双队列试验,证实基因泰克公司生产的原研药物Vismodegib治疗局部进展期或转移性基底细胞癌有效。 试验纳入33例转移性BCC患者和63例局部进展期BCC患者,患者无法或不宜接受手术治疗,用药剂量为150 mg/d口服。转移性BCC组患者治疗应答率30%,而局部进展期BCC组患者的应答率为43%,其中13例患者获得完全缓解(21%)。2个队列患者的治疗应答持续时间中位值均为7.6个月。超过30%患者报告发生肌肉痉挛、脱发、味觉障碍、体重减轻和疲劳等不良事件,25%患者报告发生严重不良事件,7例患者死亡。

参考文献:NEJM 2012

心血管疾病是最常见的疾病和致死原因,为有效预防心血管疾病的发生,临床医生需要可靠的工具来确定尚未发病但处于疾病高风险的人群。来自希腊约阿尼纳大学医学院的Siontis等对20篇涉及8种风险评估模型的56个成对比较研究进行系统性评估,包括两种Framingham评分、ASSIGN评分、SCORE评分、PROCAM评分、QRESEARCH评分(QRISK1、和RISK2两种计算方法)、Reynolds风险评分。结果显示:多种心血管疾病风险评估模型都是可行的,不同评分中采用标准汇报形式、一致的统计学方法有助于不同风险评估模型的头对头比较,不同的结果选择和主观偏倚是影响该研究的主要因素。

参考文献:BMJ 2012

抗体介导的体液排斥反应(AMR)是导致慢性移植物失功的重要原因。传统的抗排异药物对AMR的预防和治疗效果甚微。而一种基于蛋白酶抑制(PI)的治疗手段,近年来则是AMR的预防和治疗领域的研究热点。这一点已经在蛋白酶抑制药物bortezomib上得到初步证实,临床报道称该药物可有效清除体内的成熟浆细胞,从源头上切断DSAs的产生,从而达到抑制慢性排异反应,提高移植肾脏功能的效果。 新西那提大学医学院的R. Carlin Walsh等在对PI用于AMR治疗和预防的研究报道的基础上进行综述后认为,由于靶点不同,蛋白酶抑制剂可与传统抗排异药物联用,两者之间具有协同作用。

参考文献:Kidney International 2012

美国哈佛医学院的Fong TG等通过利用马萨诸塞州老年痴呆(AD)疾病研究中心患者注册系统,对一项前瞻性队列研究(1991-2006年)中的771例AD患者(≥65岁)数据进行了分析,以评估住院和出现谵妄对于AD患者预后是否具有不良影响。 结果发现,在771例AD患者中,367例患者住院(48%),194例患者出现谵妄。未出现谵妄的AD住院患者的死亡和收容住院风险均显著升高,校正后RR分别为4.7和6.9。而出现谵妄的AD住院患者的死亡和收容住院风险更高,校正后RR分别为5.4和9.3。对于合并谵妄的AD住院患者,其认知能力下降的风险也会增加,RR为1.6。在住院的AD患者中,认知下降、收容住院和死亡的发生率分别为21%、15%和6%。 该研究认为,合并谵妄的AD住院患者的预后是不良的,预防谵妄是改善预后的可行措施。

参考文献:Ann Intern Med 2012

酒精使用障碍(AUD)指酒精成瘾或依赖,为了解减肥手术与AUD的关系,美国匹兹堡大学公共卫生学院的Wendy C. King等开展了一项前瞻性队列研究。 结果发现:入组的2458名患者,术后2年AUD患病率显著升高(9.6% vs 7.3%,P=0.01)。独立风险因素包括:男性,调整后风险比(AOR)为2.14,P<0.001;年龄,术前有AUD者每年轻10岁AOR=1.31,P=0.03;术前无AUD者每年轻10岁AOR=1.95,P<0.001;吸烟,AOR=2.58,P=0.02;酗酒,每周饮酒≥ 2次,AOR=6.37,P<0.001;术前AUD史,AOR=11.14,P<0.001;吸毒,AOR=2.38,P=0.01;缺乏归属感,12项人际关系评定量表得分每降低1分,AOR=1.09,P=0.01;接受Roux-en-Y胃旁路手术,与腹腔镜可调胃束带手术相比,AOR=2.07,P<0.001。

参考文献:JAMA 2012

在治疗糖尿病时,传统上会把治疗目标设定为糖化血红蛋白小于7.0%。但最近的试验表明,达到这样的血糖水平,可能增加某些糖尿病患者发生心血管疾病和死亡的风险。根据这些研究,美国糖尿病协会和欧洲糖尿病研究协会4月19日发布了一个共识,呼吁以患者为中心的治疗方式,多考虑患者的需求、倾向性和耐受性。 该共识指出,把降到7.0%以下适用于绝大多数患者。然而,对于有严重低血糖史、寿命有限、晚期并发症和伴有广泛共病的患者可把目标定得宽松一些,即7.0%~8.0%之间;或者在经过严格的自我管理、反复辅导和多种降糖药(包括胰岛素)联用,仍不能达到7.0%的患者也可把目标放宽。

参考文献:JAMA 2012

美国哥伦比亚大学医学中心的Shunichi Homma开展的一项研究显示,治疗剂量下的华法林与阿司匹林均可预防心衰导致死亡或卒中的血栓栓塞事件,且两者疗效基本相当。这项名为“华法林与阿司匹林治疗心脏射血分数降低患者(WARCEF)”的研究将任何病因的死亡、缺血性中风(脑供血动脉阻塞引起)或颅内出血作为主要联合终点。研究者共跟踪了2,305例患者6年的数据,结果发现二者的主要临床终点无显著差异。随访期间,华法林组的缺血性中风发生率显著低于阿司匹林组(P=0.005),但大量脑出血事件却显著高于阿司匹林组(P<0.001)。脑内和颅内出血的情况,两组无显著差别。该研究是目前唯一的、有史以来最大规模的、比较窦性心律LVEF降低患者抗凝和抗血小板治疗的临床试验。

参考文献:NEJM 2012

美国的Liu L等分析了各个国家的儿童(<5岁)死亡数据,以系统评估全球和国家的儿童死亡原因和时间趋势(2000年~2010年)。 结果显示,2010年共有760万儿童死亡,64%的儿童因传染性疾病死亡,40.3%在新生儿期死亡(0~27天)。新生儿死亡的主要原因分别是早产并发症(14.1%)、分娩相关的并发症(9.4%)和败血症或脑膜炎(5.2%)。儿童(1月~59月)的主要死亡原因分别为肺炎(14.1%)、腹泻(9.9%)和疟疾(7.4%)。2000年~2010年,全球儿童死亡数目减少了200万,其中肺炎、麻疹和腹泻占据了总减少的大多数,分别为45.1万、36.3万和21.5万。 该研究认为,儿童生存策略应该根据儿童主要的死亡原因来管理资源,尤其是传染性疾病和新生儿死亡原因。

参考文献:Lancet 2012

哈佛公共卫生学院的Ashish K. Jha等学者的研究表明,经济激励措施对医疗质量管理的患者长期预后激励效应不明显。该研究纳入了参与医院质量激励示范工程(HQID)的252家医院和3363家没有参加该项目的医院,自2003年到2009年入院的共计超过600万例患有心肌梗死、充血性心力衰竭、肺炎或接受冠脉搭桥手术的患者,评价指标为30天死亡率。结果表明,HQID参与医院和非参与医院的30天死亡率无显著差别(12.33% vs 12.40%;95% CI, &#8722;0.40-0.26)。其余各项指标在两类医院中的差异均无统计学意义。该项研究表明,没有证据证明HQID医院能减少患者30天死亡率。

参考文献:NEJM 2012

人类微生物组计划的研究人员成功构建了一个大规模的、用于研究存在于人体各个位置的各种各样微生物群落的框架,最终获得了一系列质量控制的数据以及微生物群落资源。 在《Nature》杂志公布的一项相关研究中,研究人员从242个健康成人身体上15或18个不同位置上取样,重复三次,所获得的样本资源依据细菌核糖体16S rRNA基因分类,到目前为止,共获得了5177个微生物分类谱和包含3.5兆多个碱基对的元基因组序列。同时,研究人员还对从人体中分离到的大约800个参考菌株进行了测序。这些数据是目前描述关于人类微生物组的丰度和多样性最大的数据资源,为当前和未来的研究构建了框架。

参考文献:Nature 2012

英国去年新增的诊断为性传播疾病(STIs)的病例达426867人,2010年的数字为419773,数量上升了2%,增幅最大的是淋病感染,上升幅度达25%(从2010年的16835例到2011年的20965);其次是梅毒,上升了10%(2650~2915);疱疹病例也出现了5%的上升(29794~31154)。增长最多的是男男性行为群体。异性恋者中,15至24岁的年轻人发病率依然最高。性病监测机构负责人Gwenda Hughes说:“我们预计会有增加,因为近年来检测技术取得了进步,但肯定不是现在这个规模。”该机构特别关注淋病发病率的上升还因为这表明对现有药物的抵抗,而研发生产线上还没有新药物。法国和西班牙已相继出现了单一疗法治疗失败的病例。未来将必须采用联合治疗。

参考文献:BMJ 2012

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