『手牵手医学新知』第二百七十期
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来自哈佛大学公共卫生学院的Ilana Kelsey和Brendan D. Manning的综述表明,最近相关的研究都指向了一个共同的下游靶向物——哺乳动物雷帕霉素靶向受体复合物1(mTORC1)。他们指出,mTORC1的持续激活是对于靶向治疗抵抗的元凶。 该综述主要对近日发表在《科学•转化医学》上的来自Elkabets等以及Cororan等的两篇论文进行了总结。这两篇文献都发现了一个肿瘤对靶向治疗抵抗的共同生物标记,即mTORC1。Elkabets等对一个PI3K p110α特异的抑制剂在PIK3CA突变的乳腺癌中的效果进行了研究;而Corcoran等则是对RAF和MEK的抑制剂在BRAF突变的黑色素瘤中的效果进行了研究。有趣的是,这两个研究团队都发现,对于那些遗传学上确认的癌细胞品系以及一小部分癌症病人而言,治疗后mTORC1的激活状态可以用于预测这些信号通路抑制剂的效果。

参考文献:Science Signaling 2013

成人细胞的重排能够产生诱导多能干细胞(iPS细胞),这为治疗带来了新的机遇。西班牙国家癌症研究中心肿瘤抑制组的Maria Abad发现,给小鼠瞬时转染四个因子Oct4, Sox2, Klf4和c-Myc能够导致多个器官出现畸胎瘤,这就意味着在体内也可以发生完全重排。研究人员还发现了一组能够表达多能性标记物NANOG的去分化细胞(这表明原位重排发生),而且体内造血细胞也能发生重排。并且,相比于体外产生的iPS细胞,这些在体内产生的iPS细胞在转录水平与胚胎干细胞更加相似。此外,它们比胚胎细胞的可塑性更强或者更加原始。最后,腹腔注射iPS细胞能够产生胚胎样结构。这些发现可以为将来的再生医学产生积极作用。

参考文献:Nature 2013

来自华盛顿大学医学院的科学家们通过检测12种主要的癌症类型,鉴别出了127个似乎驱动了机体众多肿瘤发生与发展的多次突变基因,提出了肿瘤细胞突变的全景性信息。作为泛肿瘤研究的一部分,该研究分析了来自3281个肿瘤的基因——这些肿瘤汇集了乳腺癌、子宫癌、结直肠癌、膀胱癌、肾癌、卵巢癌、肺癌、脑癌、血癌、成胶质细胞癌和头颈部鳞状细胞癌。尽管肿瘤中突变基因的平均数量随癌症类型各异,大多数的肿瘤都只有2~6个驱动癌症的基因突变。这说明,将一个健康细胞转变为癌细胞则只需要重要驱动基因的少数几个突变。除发现了不同癌症中基因之间的一些共同联系,研究人员还鉴别出了一些特定癌症类型独有的突变。新研究表明通常在某些癌症中发生突变的一些基因,也存在于看似无关的肿瘤中。

参考文献:Nature 2013

既往研究表明,肿瘤耐药性的发生频率是由化疗所产生的选择压力导致的。肿瘤细胞通过向化学药物高浓度区域转移从而获得更为有利的生存竞争力,最终获得对药物的耐药性。 为了证明这种理论,来自普林斯顿大学的研究人员通过微流动芯片技术人为模拟出这种浓度梯度及肿瘤位置。他们采用化疗药物阿霉素对具有运动性的转移性乳腺癌细胞系MDA-MB-331进行处理,考察在一定的药物浓度梯度下肿瘤细胞产生突变并获得竞争优势,进而表现为肿瘤耐药的情况。 实验结果发现,这些肿瘤细胞能够在阿霉素200nM水平增殖;单细胞跟踪显示,在给药的72小时之内即可观察到MDA-MB-331逆浓度梯度转移,以及在最高浓度水平下发生增殖的情况。该研究表明,药物浓度梯度以及细胞转移,在肿瘤耐药性产生过程中具有重要作用。

参考文献:PNAS 2013

最近一项研究发现了一个具有“双面性”的基因变异,虽然其会大大增加睾丸癌的风险,但同时又能够通过促进肤色浅的人群晒成棕色而避免皮肤癌。 美国国立卫生研究院的Douglas Bell研究团队以及英国牛津大学的Gareth Bond回顾了全基因组关联研究(GWAS)的数据。他们主要关注于肿瘤抑制蛋白p53的DNA结合位点的多态性。结果发现,其中一个KITLG基因的变异具有最强的致癌性,特别是在白种人群中。小鼠实验显示,p53-KITLG相互作用会增加紫外照射后色素细胞的生成,因而或许还能对机体同时产生保护作用,抵抗过度的阳光所造成的伤害以及癌变。

参考文献:Cell 2013

近日美国罗切斯特大学医学中心神经外科研究人员通过研究证明,睡眠在保证代谢平衡方面具有关键功能。 研究人员将染料注入到小鼠脑脊液中,观察它流过小鼠大脑的情况,同时监测脑电活动。研究人员发现,当小鼠处于睡眠或麻醉失去知觉的状态时,染料迅速地流过大脑。与之相反,清醒状态时的小鼠染料则几乎没有流动。研究人员还将将标记β-淀粉样蛋白注入小鼠脑内,检测小鼠在睡眠或清醒时这些蛋白质在大脑中的存留时间。结果显示,当小鼠处于睡眠状态时,β-淀粉样蛋白清除率提高,表明睡眠通常清除了大脑的毒性分子。此外,自然睡眠或者麻醉与细胞间隙扩大(增加60%)有关,从而导致与组织间液脑脊液的对流交换显着增加。因此,睡眠有助于清除清醒时中枢神经系统累积的神经代谢物。

参考文献:Science 2013

大多数艰难梭菌感染被认为是院内获得性的。而英国牛津约翰•拉德克利夫医院的David Eyre等利用全基因组测序开展的一项研究表明,除了有症状患者外,基因学上不同的来源也在艰难梭菌的传播中起着重要作用。 研究者检测了英国牛津郡3.6年间所有艰难梭菌感染患者的分离株。2007年9月到2008年3月采集到了266例病人的分离株,这些是后续艰难梭菌感染的潜在来源。将2008年4月到2011年3月采集到的957份样本与之进行比较发现,333份样本(35%)与之前至少1份样本的差异小于2个单核苷酸变异(SNVs),428份样本(45%)与所有之前样本的差异都大于10 SNVs,即与之前所有病例在基因上都截然不同。研究过程中,一直有不同的感染亚型被发现,提示艰难梭菌的来源相当广。

参考文献:N Engl J Med 2013

西雅图Sage Bionetworks、芝加哥大学、华盛顿大学等研究机构的一项研究证实,一种编码甘氨酸转脒基转移酶(GATM)的基因突变,可能是导致服用特定他汀类药物后产生肌肉疼痛和虚弱的罪魁祸首。 研究人员将研究兴趣点放在了寻找与药物不良反应相关的遗传变异上。研究人员收集了参与辛伐他汀临床研究的志愿者患者的淋巴母细胞样细胞,并用他汀类药物处理细胞,最终确定了GATM基因与他汀类药物暴露之间的关系。研究发现,GATM基因与两个独立人群的他汀药物诱导的肌肉病变有关。此外,研究人员还发现,肝细胞源细胞敲除GATM后,对胆固醇耗尽的转录水平应答减弱。这表明,GATM基因在他汀类药物降胆固醇作用和肌肉病变易感性中起到了功能性的连接作用。

参考文献:Nature 2013

美国研究人员Bruce Ovbiagele等人对单抗(单药如阿司匹林或氯吡格雷)与双抗(两药联合治疗)治疗缺血性卒中进行研究。研究者检索了PubMed、EMBASE、和Cochrane中心数据库,共选取7项随机对照研究,纳入39574受试者。结果显示,接受双抗治疗的患者与接受单抗治疗的患者之间卒中复发风险无显著差异,相对风险(RR)分别为0.89和1.01。此外,双抗治疗还可能增加症状性颅内出血(ICH)的风险。与接受阿司匹林者相比,双抗治疗者ICH风险无显著差异(RR=0.99);但与接受氯吡格雷治疗者相比,接受双抗治疗ICH风险显著增加(RR=1.46)。

参考文献:Ann Intern Med. 2013

您是否曾经历过,在一家不错的餐馆点了一瓶葡萄酒,但闻起来似乎有木塞味,不但有一股霉味,而且口感不佳,于是您只好勉强把它送回去呢? 其实,这瓶酒很有可能是被一种称为2,4,6-三氯苯甲醚(TCA)的化学物所污染,而人们早已熟知TGA就是葡萄酒木塞污染的主要原因。然而,日本大阪大学研究人员的研究显示,实际上,人们并不能直接闻到TCA,TCA抑制了鼻腔中嗅觉细胞功能,从而妨碍了人们检测气味的能力。 研究是根据对超大蝾螈嗅觉细胞和品酒志愿者的实验结果而得出结论的。研究认为,这项研究有望帮助食品和饮料行业改善其产品,并可避免你及服务员之间的尴尬场面。

参考文献:

心脏病发作之后恢复体内血液流通是非常关键的,然而,快速地再灌注可能会对心肌细胞造成一些副作用,例如氧化损伤、钙过量或炎症。为了尽量消除这些副作用,Vagnozzi及其同事研发了一种抑制剂,能够靶向一种心肌特异性酶——TNNI3K,这种酶可能参与了局部缺血和再灌注后的信号传导。 研究人员发现,TNNI3K水平在接受移植的心力衰竭患者细胞组织中呈上调的状态,而过量表达活化的TNNI3K的小鼠比那些表达非活化形态TNNI3K酶的小鼠所出现的梗死范围更大、缺血性损伤和心肌死亡状况更糟。与之相反,敲除Tnni3k基因能够缩减小鼠心肌梗死范围并防止心肌细胞的死亡。在人组织中,这类酶似乎仅表达于心肌细胞,因此将来有希望成为治疗心衰的靶点。

参考文献:Sci Transl Med 2013

美国爱荷华大学的Stuart Weinstein等开展的BRAIST研究表明,对于青少年特发性脊柱侧凸患者而言,支具治疗能显著降低其侧凸进展风险,避免手术。支具穿戴时间越长,获益越大。 该多中心研究纳入了242名有典型支具治疗指证的患者,分别接受支具治疗或仅观察。如果侧凸进展至≥50°(手术指证)则为治疗失败,如果骨长成后,侧凸未进展至这一水平则为治疗成功。 由于支具治疗的疗效显著,该试验提前终止。分析显示,支具组治疗成功率达72%,而观察组为48%,OR=1.93。支具穿戴时间与治疗成功率呈显著正相关(P<0.001)。

参考文献:N Engl J Med 2013

意大利马利亚维多利亚医院Massimo等设计多中心、双盲试验评估秋水仙碱治疗急性心包炎疗效。研究发现,对于急性心包炎的患者,将秋水仙素加入常规的抗炎治疗后,可以显著降低持续性或复发性心包炎的发病率。 研究共纳入240名患者,随机分入秋水仙碱组120名和安慰剂组120名。秋水仙素组除接受常规抗炎治疗(阿司匹林或布洛芬)外,体重>70Kg的患者每天接受2次0.5mg秋水仙碱治疗,而体重≤70Kg的患者每天接受1次0.5mg秋水仙碱治疗。安慰剂组接受安慰剂联合常规抗炎治疗。首要研究终点是持续性或复发性心包炎发生率。 首要研究终点发生率分别为秋水仙碱组16.7%,安慰剂组37.5%。结果显示,相对于对照组,秋水仙碱可减少在72h时症状持续发生(19.2% vs 40.0%)、每位患者的复发次数(0.21 vs 0.52)、住院率(5.0% vs 14.2%);秋水仙碱还能改善治疗1周时缓解率(85.0% vs 58.3%)。

参考文献:N Engl J Med 2013

对于埃博拉病毒(EBOV)病毒感染,目前尚无有效的疫苗或者治疗方法。近日,来自加拿大公共卫生署的Qiu等发现,如果将以腺病毒为载体的α干扰素(Ad-IFN)与ZMAb治疗结合,可以延长非人类的灵长动物EBOV的治疗时间窗。 研究人员以注射致死剂量EBOV的猕猴为试验对象,进行Ad-IFN与ZMAb联合治疗。结果显示,在感染后第三天进行该联合治疗,对食蟹猴与恒河猴(两种不同的猕猴)的保护率分别达75%和100%。如果在感染后1天时进行Ad-IFN治疗,50%的食蟹猴在感染后4天时获得保护力。 该研究的结果意味着,Ad-IFN与ZMAb联合治疗不仅对已经确诊为EBOV感染有效,还能显著降低那些出现早期EBOV感染症状病例的死亡率。

参考文献:Sci Transl Med 2013

肿瘤细胞需要营养及能量来满足自身代谢并维持其生长,既往研究发现,抑制哺乳动物雷帕霉素复合体1(mTORC1)的表达,也许能成为治疗急性粒细胞白血病(AML)的新策略。谷氨酸盐协助亮氨酸进入细胞,后者对acid/Rag/mTORC1信号传导途径发挥重要作用。法国巴黎Lise Willems等人研究发现,去除谷氨酸盐能够抑制mTORC1的表达,从而诱导AML细胞的凋亡。敲除SLC1A5高亲和力谷氨酸转运体也可以诱导AML细胞凋亡。抗肿瘤药左旋门冬酰胺酶(L-ase)也具有抑制谷氨酸盐活性的作用,研究人员发现,L-ase作用于大肠埃希菌及除虫菊欧杆菌后,抑制了mTORC1的表达及蛋白的生物合成,并抑制了谷氨酸盐的水平,从而显著诱导初始AML细胞凋亡。该研究结果显示了L-ase的抗肿瘤及抑制谷氨酸盐吸收的作用。因此,抑制谷氨酸盐吸收也许能成为治疗AML的新靶点。

参考文献:Blood 2013

既往的研究表明,脾酪氨酸激酶(SYK)是治疗急性粒细胞白血病(AML)的新靶点,然而其作用机制尚不明确。美国哈佛医学院儿科肿瘤学J Carnevale等人研究发现,SYK在调节AML的mTOR及MAPK信号传导中发挥作用。使用小分子或者小发夹RNA抑制SYK都可以抑制mTOR及其下游信号效应子,以及其上游激活子AKT。而抑制PI3K传导途径能增强SYK抑制AML细胞发育及分化的作用。MAPK信号通路可以在一些AML细胞系中对SYK的抑制作出下调MEK和ERK磷酸化的反应,但是对于RAS突变的细胞却可以上调MEK/ERK的磷酸化。 该研究表明,SYK是mTOR和MAPK信号通路的重要调节子,抑制PI3K通路可以增强抑制SYK对AML细胞存活与分化的效果。

参考文献:Leukemia 2013

朊病毒蛋白(prion protein,PrP蛋白)是一种不具核酸仅具蛋白质的粒子,是引发疯牛病即牛海绵状脑病变的元凶。2000年到2012年,英国研究人员O Noel Gill等人监测了英国的41家医院32441名匿名志愿者的阑尾组织,并发现了16例变异PrP蛋白阳性病例,也就是说每两千个英国人中就有1人携带变异PrP蛋白。研究人员还发现,1941年到1960年出生的英国人携带变异PrP蛋白为百万分之733,1961年到1985年出生的英国人携带变异PrP蛋白为百万分之412。此外,男性和女性携带变异PrP蛋白比例相似。研究人员指出,疯牛病的潜伏期大约是十年,这意味着在英国有很多人可能携带这种朊病毒的感染,只是目前还没有任何症状。

参考文献:BMJ 2013

最近,美国加州山景城的一个名为23andMe(意为检测自己的基因)的基因检测公司,因提供预测孩子特质基因服务遭到生命伦理学专家批评。批评者认为,这可能鼓励人们尝试去设计选择受孕。 该公司所谓的“家庭特质遗传计算器”仅对于“允许使用DNA数据”的23andMe客户开放。该计算器不评价疾病风险,但可以预测6个优良特质,包括眼睛的颜色和肌肉的性能。比利时伦理学家Sigrid Sterckx等认为该计算器存在巨大的道德争议,美国政府可能会因此而拒绝该项专利申请。自2008年申请专利以来,23andMe公司就已经提供测试服务。公司发言人Catherine Afarian在5年前曾表示,该计算器所提供的服务对生育具有潜在的应用价值,但是他们从没想过通过该项服务去鼓励人们去设计选择受孕,也没有打算这样做。

参考文献:

成人和儿童顺应社会群体的其他成员,并期望其他人也这样做,但这种期望的早期形成还是个未知数。通过观察7至12月龄的婴儿的注视时间,哈佛大学心理学系的Lindsey J. Powell等人发现,语前婴儿期望社会团体能够表现出一致的行为。研究结果进一步显示,这种期望对社会团体具有特异性,因为婴幼儿并不期望与所在社会无关的个人或无生命的物体表现出类似行为。因此,人类对于社会团体具有相似行为的期望早在发育早期就已经开始形成,并且早于语言习得以及不同社会关系的形成。

参考文献:PNAS 2013

德国Jena大学医院分子生物医学中心的研究人员在健康双亲和他们已确诊的先天痛觉缺失的女儿中进行了全外显子测序,并确定了SCN11A基因的错意突变是这些患者先天无法体验疼痛感的原因,而这些患者也因此无法避免经常性的组织损伤和严重致残情况。研究发现,SCN11A编码电压门控钠离子通道Nav1.9在痛觉感受器中呈现高表达。研究人员发现,携带同源突变的杂合子敲除小鼠的疼痛感觉和对组织损伤的敏感性显著降低。Nav1.9通道突变在静息电位时表现出超活性,引起伤害感受器的持续去极化,损害动作电位的产生,异常的突触传递。该研究结果表明,Nav1.9位置的p.Leu811Pro改变是引起该疾病的原因。

参考文献:Nature Genetics 2013

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