『手牵手医学新知』第二百八十三期
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中枢神经系统能够迅速得知特定的刺激可以预测即将发生的危险。尽管这与感官结构中神经可塑性的相关性已经比较清晰,但是这种学习还涉及了在大脑皮质和边缘区域的中枢系统与有害刺激之间的联系。研究人员发现,在小鼠知道特定气味意味着即将发生足部电击之前和之后,会发生嗅感觉神经元(嗅觉神经元)的突触输出。嗅觉神经元是嗅觉系统的第一批细胞,物理地通过鼻子接触气味分子和并通过轴突投射到大脑的嗅球。嗅觉神经元被预示恐惧的气味所激发,并在恐惧条件反射后再次被选择性加强。这些结果表明,对刺激的情感信息可在神经系统的最早期开始编码。

参考文献:Science 2013

肿瘤复发的治疗仍是临床上的重要挑战。临床及动物模型发现肿瘤初始细胞(CIC)可通过在治疗中存活而获得选择性富集。相关研究发现,CIC基因的特征可影响患者生存率。加拿大的科学家推测,针对这种肿瘤细胞“干细胞性质”的靶向治疗或许是肿瘤治疗的新范式。研究人员发现,在人类结直肠癌中,肿瘤形成和CIC功能依赖于经典细胞自我更新调节蛋白BMI-1。下调BMI-1可以抑制CIC的自我更新能力,给予实验动物小分子BMI抑制剂可以造成肿瘤细胞长期不可逆的生长抑制。鉴于大约65%的结肠癌患者都有BMI-1生物标志,因此,其临床应用前景令人兴奋。

参考文献:Nat. Med. 2014

酗酒是一种不健康的生活方式,长期酗酒会对机体的多种脏器产生不良影响。但是,如何戒除酒瘾是临床非常棘手的问题。澳大利亚墨尔本大学的一项研究发现,机体内的松弛素(Relaxin-3/RXFP3)系统可能是影响人们酒精依赖的关键。 利用大鼠模型,研究人员观察了Relaxin-3/RXFP3对大鼠酒精摄入和寻求酒精的行为影响。结果发现,Relaxin-3能够抑制大鼠寻求酒精刺激的“冲动”,减少大鼠的酒精摄入。相比之下,Relaxin-3拮抗剂则能够刺激大鼠的酒瘾,增加大鼠的酒精摄入量。 基于上述研究发现,研究者认为,以Relaxin-3/RXFP3为靶点或有助于开发新的戒酒药,并最终帮助人们戒除酒瘾。

参考文献:PNAS 2013

STAT1是异源三聚体(ISGF3)和STAT1同源二聚体(GAF)所必须的组分。ISGF和GAF分别是I型和II型干扰素信号的重要转录调节子。为了研究STAT1-DNA协同结合的重要性,英国诺丁汉大学Andreas Begitt等构建了表达协同能力缺失的STAT1的工程小鼠模型。结果显示,在这个小鼠模型中,ISGF和GAF都不能协同结合,但是,I型和II型干扰素的响应却受到了不同的影响。由于GAF的启动子募集缺陷,II型干扰素介导的转录和抗菌免疫力消失;然而,STAT1向ISGF结合位点的募集以及I型干扰素依赖的反应都未受到影响。因此,研究人员认为,STAT1的协同性对于其生物活性至关重要,而且可以影响到细胞对II型干扰素的反应,但不影响对I型干扰素的反应。

参考文献:Nat Immunol 2014

Toll样受体3(TLR3)诱导的树突状细胞(DC)完全成熟,以及和色素瘤分化相关基因(MDA5)激动剂聚肌胞酸(Polyl:C),都需要I型干扰素(IFN)信号。Pantel等对I型干扰素对DC成熟的分子机制进行研究。研究发现,使用Polyl:C处理后,DC的大多数基因表达变化依靠于I型干扰素信号,而非TLR3或MDA5信号。在存在I型干扰素的炎症环境中,TLR3或MDA5的直接信号并非DC成熟所必需的。此外I型干扰素可以通过提高HIF1α的表达来调节DC的代谢重编码。

参考文献:PLoS Biol. 2014

伦敦大学国王学院Fiona Watt等人发现了两种皮肤成纤维细胞类型。一种细胞类型为毛发生长所必需,另一种则负责修复受损的皮肤创面。 成纤维细胞是结缔组织中主要的间充质细胞,其在细胞外基质(ECM)中沉积胶原蛋白和弹性纤维。Fiona Watt使用移植试验谱系追踪小鼠,皮肤结缔组织的成纤维细胞来自两个不同谱系出现。一种类型形成真皮上部,包括真皮乳头调节毛发生长和立毛肌控制立毛,是毛囊形成的必要条件。另一种类型形成真皮下层,包括网状成纤维细胞合成大量的纤维状ECM和皮下组织的前脂肪细胞和脂肪细胞,负责生成大多数的皮肤胶原纤维,以及促成第一波的受损皮肤修复。

参考文献:Nature. 2013

加拿大多伦多大学精神病专家Sophie Grigoriadis领导的工作组研究发现,妊娠晚期服用抗抑郁药可增加婴儿持续性肺动脉高压(PPH)的发生风险。研究人员在3077篇论文中筛选出7篇符合入选标准的论文,论文均为研究妊娠期33周以上的婴儿。研究发现,妊娠早期暴露于抗抑郁药选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)与新生儿PPH发生风险无显著相关性(OR=1.23),但妊娠晚期暴露于SSRIs的新生儿PPH发生风险约增加2倍(OR=2.50)。虽然妊娠晚期暴露于SSRIs与PPH发生风险的相关性在统计学上显著,但是其绝对风险仍然较低。研究者表示,妊娠期是否服用抗抑郁药对孕妇来说是个两难的选择,医生应根据患者病情在服药前对药物治疗的风险和益处进行评估。

参考文献:BMJ 2013

最新研究发现,HIV转阴患者在接受肾移植后更容易再次感染HIV病毒。研究人员还开发了一种无创的新方法,即通过尿检来检测肾脏HIV感染状况。 在美国,每年约有900例HIV感染者开始进行透析治疗。肾移植是这类患者的治疗选择,能有效改善其临床预后。研究发现,转阴的HIV感染者的肾移植后存活率与未感染HIV的肾移植患者相当,但前者的移植器官3年存活率是降低的。法国巴黎笛卡尔大学的Canaud G博士等评估了19例在肾移植时HIV已检测不到的原感染者。分析结果表明,这些患者的移植肾HIV感染率高达68%。组织切片显示,足细胞和肾小管细胞是两大主要HIV病毒攻击目标,前者与一些肾功能紊乱的症状密切相关,而后者的临床表现症状较少。

参考文献:J Am Soc Nephrol 2014

在无保护性中和抗体的情况下,预先存在的特异性针对甲型流感病毒感染的记忆性细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocytes,CTL)可能增加对机体的保护,防止H7N9禽流感病毒。目前,Kedzierska、Doherty及其同事已经发现了保守的免疫原性H7N9病毒肽,而且能引起人类对H7N9强烈的CTL反应。然而,递呈这些肽的MHC I类分子在不同的人群中不同,因此,引起的CTL应答也不相同。研究人员确定了5个不同HLA等位基因与CTL反应强烈相关,但它们在不同种族中差别很大。总之,该研究表明,那些可以表达能够递呈保守甲流病毒肽的种族具有预先存在的CTL记忆能力,而且对于新型甲流病毒株也具有较高的抗病能力。而相比之下,澳大利亚土著人和阿拉斯加本地人对于H7N9的CTL免疫力较低。

参考文献:PNAS 2014

荷兰科学家Sara S. Roscioni等对肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)抑制剂治疗糖尿病肾病的综述并称:与单药相比,联用两种RAAS抑制剂治疗糖尿病肾病,并不能降低心血管意外风险和死亡率 。 RAAS系统在调节血压、平衡心血管及肾脏稳态方面起关键作用,而糖尿病肾病患者RAAS过度激活。因此,RAAS抑制剂是治疗的基石,主要包括血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、肾上腺素能受体结合剂(ARB)、肾素抑制剂(DRI)等。该综述指出,有短期研究显示ACEI联合ARB对血压及蛋白尿的控制效果更好,但多数长期试验提示联用并未减少心血管意外的风险,还增加了急性肾功能损伤的风险,同时死亡率也不能降低。 Roscioni等提出,未来的治疗趋势是根据个人RAAS系统的多样性实行个性化治疗。已有多项研究瞄准这一目标。

参考文献:Nat. Rev. Nephrol. 2014

美国哈佛医学院Eden Evins等人的研究发现,伐尼克兰不仅可预防精神分裂症或双相情感障碍患者烟瘾复发,还可提高戒烟成功率且安全性高。研究人员在10个社区心理健康中心开展了一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验。247位一年前至少每天吸烟十支以上的精神分裂症或双相情感障碍患者参与研究,其中44人退出研究。剩余203人接受12周开放标签伐尼克兰(每天2次,每次1.0 mg伐尼克兰)和认知行为治疗,随后116人退出研究。剩余87人被随机分为两组,治疗组40人继续药物治疗,对照组47人接受安慰剂和认知行为治疗。结果显示,52周、64周和76周时,与对照组相比,治疗组戒烟成功率均高(OR=6.2, 4.6, 3.4),这三个时间点两组戒烟成功率分别为60%和19%、45%和15%、以及30%和11% 。

参考文献:JAMA. 2014

STAT3是肿瘤发生过程中起关键作用的转录因子之一。既往研究表明,STAT3抑制剂不仅能够抑制肿瘤生长,还能减少免疫抑制因子的生成,同时能增加炎症因子及趋化因子的浓度,增强树突状细胞的功能,诱导细胞毒性T细胞的活化。STAT3也被发现在促进急性粒细胞白血病(AML)细胞增殖及存活过程中起重要作用。STAT3通过以下3种机制促进AML发生发展:①促进恶性白细胞增殖及存活;②防止AML分化为功能性的树突状细胞;③阻断T细胞的功能。 多项在研项目都在探究STAT3信号通路激活到底导致了哪些蛋白的异常表达。后续的工作包括,探索STAT3在获得并维持AML持续缓解中的作用,AML患者中NK细胞、T细胞、抗原提呈细胞功能的异常多样性是否与STAT3在AML细胞中过表达有关,明确STAT3的活性与AML患者预后的关系,STAT3在白血病的不同亚型中是否存在差异性表达,以及以STAT3为靶点开发的靶向药物能否在治疗AML中获得令人惊喜的疗效。

参考文献:Blood. 2014

为探究复方新诺明对撒哈拉沙漠以南、感染了HIV的青少年及儿童的长期疗效,津巴布韦大学的研究人员开展了一项随机对照研究,试验名为Watoto抗逆转录病毒研究(ARROW)。结果发现,ART后长时间持续给予复方新诺明能降低HIV感染者的住院率及感染率。 758名感染HIV的儿童及青少年患者的中位年龄是7.9岁,中位CD4 T细胞的比例是33%。所有患者在接受ART前都预防性给予复方新诺明,在接受中位2.1年的ART后随机分成两组,一组长期持续给予复方新诺明(376例患者),另一组则中断给药(382例患者)。 结果显示,相对于长期持续组患者,中断给予复方新诺明的患者住院率及死亡率更高(19% vs 13%;危险比:1.64)。没有证据支持年龄差异影响该结果的差异。两组患者的死亡率均为1%,但停药组的住院率(主要因疟疾而住院)及感染率(包括疟疾、肺炎、败血症、脑膜炎)均显著高于继续用药组。两组患者3或4级不良事件的发生率类似。

参考文献:N Engl J Med. 2014

《新英格兰医学杂志》发表的一项研究结果表明,新药Pritelivir治疗2型疱疹病毒(HSV-2)感染有效。 Pritelivir是病毒解链酶-引物酶抑制剂,体外实验和动物试验都证明该药有抗病毒活性。华盛顿大学和Fred Hutchinson癌症研究中心的研究人员在156例HSV-2感染且每年复发达9次的男性和女性病例进行Pritelivir安全性和疗效的评估。 结果显示,安慰剂组生殖器HSV剥落的百分比为16.6%;5mg/d、25mg/d、75mg/d和400m/wk剂量组的HSV剥落比例分别为18.2%、9.3%、2.1%和5.3%。HSV剥落的相对风险分别为1.11、0.57、0.13和0.32。各组间不良事件的发生率无差异。 因此,研究认为,Pritelivir以剂量依赖的方式减少生殖器HSV剥落率。

参考文献:NEJM 2014

辉瑞公司宣布其前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin(PCSK9)抑制剂bococizumab进入Ⅲ期临床试验。这是一类新型的心脑血管疾病药物,能显著降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)的水平。 几个星期前,赛诺菲公司和Regeneron公司联合开发的竞争药物——单抗alirocumab,也公布了III期临床实验的一手数据。此外,安进公司的PCSK9抑制剂药物evolocumab的临床试验也正在进行。这些研究都在评估PCSK9抑制剂的不同治疗方案以及对不同患者的降LDL-c效果。这些药物的心血管疾病临床预后数据将在2018年才会公布,而这些数据对于决定这个药物的效用和前景将起到决定性的作用。目前,他汀类药物在降低死亡率、心肌梗死、中风以及心绞痛的发生率方面具有比较显著的效果。但是,目前还不确定PCSK9抑制剂是否也能够达到同样的临床收益,虽然目前遗传学数据非常具有信服力。

参考文献:Nat. Biotechnol 2013

“磷脂酰肌醇-4-羟基激酶‘PI(4)K’是药物治疗疟疾的新靶点”,日前,美国的一项研究发现了疟原虫PI(4)K在治疗疟疾中的重要作用。 为了治愈疟疾,必须在疟原虫生命周期的各个阶段进行干预:无性繁殖的血液感染阶段和复发相关的肝脏感染阶段,同时还要阻断向蚊子的传播。 研究中,科学家们在对咪唑并吡嗪(一类新型抗疟疾化合物)敏感的疟原虫中发现了一个全新的蛋白靶点——PI(4)K,它是第一个被确定为参与疟原虫所有阶段脂肪酸代谢所必需的脂质激酶。研究发现,咪唑并吡嗪与PI(4)K的ATP-结合位点相互作用,改变了PI(4)K的细胞分布,从而能抑制细胞分裂。 总之,这项研究将促进下一代抗疟疾药物的开发,有效的预防、治疗以及阻断疟疾的传播。

参考文献:Nature 2013

《英国医学杂志》一篇报道称:英国议会议员要求制药企业公布所有药物临床试验方法和结果,以确保临床医生处方药物的安全性。以往在英国,制药企业没有公开所研药物临床试验方法和结果,而且,医生和研究人员对此并不知情,政府、企业或相关机构对此也没有采取有效措施。这对整个医药界会产生影响,因为医生、研究人员和患者对于治疗的决策能力被削弱,很难做出最佳治疗方案明智的决策。所以,议会议员建议,卫生署应采取行动,督促英国国家卫生与保健优化研究所(NICE)和药品健康产品管理局(MHRA)制定协议,以确保医生和研究人员需要时随时获得相关信息。议会议员认为,药物临床试验信息共享将为改善公众健康和患者护理做出巨大贡献。

参考文献:BMJ 2014

美国最高法院最终裁定:基因属自然产物,不可通过申请专利而进行测试垄断。这对Myriad Genetic公司BRCA1 和 BRCA2的基因专利来说是一个噩梦,因为专利目的就是防止竞争对手生产利润丰厚的筛查测试业务。法院认为,虽然该公司已发现BRCA1和BRCA2基因的位置和基因序列,但并没有创造出获得专利保护所必备的新东西。医疗保险和医疗补助服务中心表示,由于法院的裁决,有几家公司已经开始提供900~2900美元的BRCA1和BRCA2基因测试。同年,该中心宣布:医疗保险将BRCA1和BRCA2乳腺癌基因测试的最高报销额度削减一半,降至1440美元,而2013年最高报销额度为2795美元。

参考文献:BMJ 2013

美国格拉德斯通病毒免疫学研究所的研究人员在《Science》杂志上发表HIV感染CD4 T细胞死亡的分子机制的论文。 CD4 T细胞经历以不完全HIV逆转录物在胞质内积聚为特征的HIV顿挫性感染。这些病毒DNA被一种未知的宿主感应器识别并引发先天免疫应答,导致caspase-1的活化和细胞焦亡(pyroptosis)。此外,研究发现γ干扰素诱导蛋白IFI16是CD4 T细胞因顿挫性感染死亡的宿主感应器。而敲除IFI16能够抑制细胞焦亡。该研究证明,淋巴组织中的CD4 T细胞通过细胞焦亡对HIV病毒DNA做出响应,从而导致T细胞死亡。

参考文献:Science 2014

最新研究发现,致病性结核分枝杆菌可以通过表达细胞膜脂phthiocerol dimycoceroserate(PDIM)使来逃避Toll样受体(TLR)的监测。这也解释了为什么TLR介导的免疫对结核分枝杆菌感染没有保护作用。 微生物病原体相关分子模式(PAMP)可以由TLR识别,并导致巨噬细胞的募集,以去除外来微生物。虽然结核分枝杆菌也有丰富的PAMP,但是TLR的信号在早期感染阶段却是可有可无的。研究人员利用缺失Myd88分子的斑马鱼幼体(Myd88是TLR信号通路的一个接头分子)来研究结核分枝杆菌感染早期的巨噬细胞募集情况。由于PDIM仅仅在致病性分枝杆菌上表达,因此研究人员推测PDIM可能封闭了PAMP,从而避免激活TLR信号。实际上,斑马鱼幼体感染缺失PDIM的分枝杆菌后,由于感染处Myd88依赖的巨噬细胞募集,其病症有所减轻。然而,野生型分支杆菌感染后的巨噬细胞募集却独立于Myd88。

参考文献:Nature 2014

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