『手牵手医学新知』第二百九十二期
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尽管一些肿瘤细胞中特定基因的突变可能较为常见,但大多数基因的突变频率其实并不高。为了探索建立一整套癌基因的索引的可能性,MIT及哈佛的研究人员对21个肿瘤类型的4742份肿瘤细胞以及匹配的正常细胞样本的外显子测序结果进行了体细胞点突变分析。研究发现,大规模基因组分析可以确定几乎所有已知癌基因。研究同时还发现了33个与增殖、凋亡、基因组稳定性、染色体调节、免疫侵袭、蛋白自稳等过程有关的新肿瘤突变。下采样分析表明,加大样本量可将会揭示更多临床上有意义的突变。研究认为,基于肿瘤的背景突变频率,每种癌症仅需要检测600个到5000个样本即可达到饱和。这些结论可能对癌症基因组的下一阶段研究提供指导。

参考文献:Nature 2014

美国威尔康乃尔医学院的一项研究证实,在肝脏的损伤修复过程中存在一种细胞因子平衡调节机制(CXCR7-Id1 vs. FGFR1-CXCR4),分别介导组织再生和纤维化。在肝脏慢性炎症时,CXCR7蛋白的表达会受到抑制,致使肝脏纤维化增加;而抑制FGFR1–CXCR4信号激活可阻止肝脏修复导致的纤维化。 研究人员在急、慢性肝损伤的小鼠模型中证实:在急性损伤情况下,肝窦内皮细胞上调表达趋化因子受体CXCR7,与CXCR4共同作用诱导内皮特定转录因子Id1,从而通过旁分泌的方式促再生血管生长因子,触发肝细胞再生。相反,在注射四氯化碳和胆总管结扎诱导的慢性肝损伤模型,肝窦内皮细胞组成性FGFR1信号在拮抗CXCR7依赖的促再生反应的同时,上调细胞CXCR4的表达,导致肝脏纤维化修复。

参考文献:Nature 2014

哈佛医学院的研究发现,敲除PRDM16将抑制米色脂肪功能从而导致代谢功能障碍,并促进皮下脂肪向内脏型脂肪的转化。 内脏型脂肪与2型糖尿病有较为明显的关联,而皮下脂肪则较为良性。Paul Cohen等发现,在冷暴露或者β3拮抗剂处理后,脂肪细胞中PRDM16的特异性缺失对棕色脂肪影响较小,但明显抑制皮下脂肪层米色脂肪的功能。PRDM16缺失小鼠高脂饮食后可发生肥胖,并伴有严重的胰岛素抵抗和脂肪肝,同时皮下脂肪过多显著加重。突变小鼠皮下脂肪组织获得了许多内脏型脂肪的属性,如产热减少、炎症基因表达增高、巨噬细胞聚集增加。将PRDM16突变小鼠的皮下脂肪移植到饮食引起肥胖的小鼠上则表现出脂肪组织代谢障碍。这些结果表明,白色脂肪“棕色化”需要PRDM16和米色脂肪细胞的参与。

参考文献:Cell2014

乳腺癌是以基因组改变为特征的一类肿瘤疾病。近日,法国Gustave Roussy肿瘤中心的研究人员进行的一项临床研究发现,采用比较基因组杂交技术和DNA测序可以对转移性乳腺癌患者进行个体化治疗。 该研究共纳入了423名患者,其中407名患者进行了活检。在283人和297人中分别进行了比较基因组杂交技术和Sanger序列检测。研究发现,在423名患者中,可为55名(13%)患者制定个体化的治疗方案。在43名能够接受评估并且可接受靶向治疗的患者中,4人(9%)对治疗表现出客观反应,9人(21%)病情稳定期超过16周。有4名患者(1%)出现了3级或以上的与活检有关的严重不良反应事件,包括气胸、疼痛、血肿和出血性休克。 研究结果证明,在转移性乳腺癌患者中进行个体化的治疗是可行的,对罕见的基因组改变也可以采用个性化治疗。

参考文献:Lancet Oncology 2014

近期,《柳叶刀》杂志报道了一例气动钉枪击中脑部的病例。患者、男性、46岁,因在家使用气动钉枪过程中意外击中脑部而来到急诊。患者唯一的症状是额部轻微的头痛。颅骨X线片和头部CT扫锚显示:一6.35cm 的钉子通过右额骨穿透颅骨进入脑实质,深度约达4.1 cm,伴小面积脑实质出血和颅腔积气。钉子被成功拔除,术后成像显示原钉子所在的部分有轻微出血。经过一阶段的治疗,患者痊愈出院。体外异物意外通过颅盖插入颅内,预后与异物的进入的速度、化学组成、形状及所到达的位置有关。无框架的立体定位系统,为异物脑实质内深层定位提供很大的方便。鉴于气动钉枪使用越来越广泛,在操作说明书中因增加触发顺序内容,尤其要增加高风险建筑工人防护措施。

参考文献:Lancet 2014

近期,《新英格兰医学杂志》报道一例眼电击伤的病例。患者 42岁、男性、电工,在左肩电灼伤后第4周,因双眼视力下降就诊于眼科门诊。检查显示:双眼视力仅限于感知手部动作,每只眼内压为14mmHg,双侧晶状体星状混浊,散在絮状斑、双侧视神经苍白、左眼较明显。4个月后,接受白内障摘除术及人工晶状体移植术,右眼视力恢复20/70,左眼恢复到20/400。2年后,左眼视网膜脱落并进行修复。10年后随访,患者右眼视力为20/100,左眼只能辨清手指。检查显示:双侧视神经萎缩伴广泛黄斑区色素断裂。但患者可借助辅助器进行阅读、上下车。晶状体混浊是眼电击伤唯一表现,白内障摘除可将恢复部分视力。然而,随着并发出现视神经和视网膜损伤,视力完全康复可能会受到限制。

参考文献:NEJM2014

抗生素的使用可导致小鼠肠道菌群失调,从而更易感染可致腹泻的艰难梭菌。但是,对于其中的机制仍未明确。美国安阿伯市密西根大学Vincent Young带领的团队为此进行了研究。 他们分析了肠道微生物产生的各种分子,结果发现抗生素导致糖类及其他代谢产物的水平发生变化。当给予抗生素治疗之后,甘露醇和山梨醇等糖类混合产物增多,这些物质可以利于艰难梭菌的培养;增多的一种胆汁酸也促进细菌芽孢的产生;此外,抗生素处理的小鼠小肠内的物质促进了艰难梭菌的生长,而未处理小鼠则不会。 该研究结果解释了为什么使用抗生素的人发生艰难梭菌感染的风险更高。

参考文献:Nature Commun. 2014

《美国医学会杂志》报道:90%以上的美国人每日摄取的食盐量超过推荐标准,正面临着高血压风险。 针对美国全国健康与营养调查(NHANES)中近3万5千位居民的摄盐量分析结果显示:2007年至2010年间,80%的1~3岁幼儿和90%的4岁以上人群每日摄盐量超标。 研究人员经过计算发现,青少年和成人每摄入1千卡的热量就会摄入1700毫克的食盐。基于这一数字,如果想把每日摄盐量控制在2300毫克以内,需要每天减少600大卡的热量摄入,大约相当于少吃一个汉堡包。每人每天少摄入400毫克的食盐,就可以节约10亿美金的公共卫生基金。 研究者建议:要把限盐和减肥两件事一起做,在减少热量摄入的同时,盐的摄入也下降了。

参考文献:JAMA 2014

最新研究发现,视网膜多巴胺水平下降可能是糖尿病患者视力下降和失明的原因。 由于糖尿病患者这一大脑信号分子水平的下降,因此,美国亚特兰大埃默里大学的Machelle Pardue等便给予1型糖尿病大、小鼠模型多巴胺前体——左旋DOPA。结果发现,如此处理可以延缓视力障碍出现和进展,并且改善了视网膜感光细胞的反应。因此,研究人员认为,给予多巴胺或许是防治1型糖尿病视力减退的有效方法。

参考文献:J. Neurosci. 2014

美国加州格莱斯顿病毒病毒学与免疫学中心的Doitsh G等发表于《自然》杂志的一项研究表明:HIV感染引起的CD4+T细胞死亡中,caspase-3介导的细胞凋亡只占很小比例,95%的细胞死亡是caspase-1介导的细胞焦亡。细胞焦亡是一种炎症强烈的程序性细胞死亡,细胞质成分和包括IL-1β等促炎细胞因子释放。这种形式的细胞死亡连接了HIV感染后的两个典型特征,即CD4+T细胞死亡和慢性炎症:形成了一个恶性循环,死亡的CD4+T细胞释放验证信号,从而引起更多的细胞死亡。这个过程可以被caspase-1抑制剂阻断,因此可能是HIV靶向宿主而非病毒治疗的新方向。

参考文献:Nature 2014

免疫反应可以帮助我们对抗感染,但是过度的免疫反应则会引起自身免疫病,比如类风湿关节炎。因此,寻找一种能够特异降低自身免疫反应和组织损伤而同时又不升高感染风险的治疗方法就显得尤为重要。最近英国帝国学院的一项研究表明,TNF超家族成员OX40配体(OX40L,即CD252)是解决免疫选择性问题的有效手段。OX40L主要由抗原递呈细胞表达,其受体OX40主要由活化T细胞表达。实验研究发现,这一对刺激分子选择性地表达在胶原诱导的大鼠及类风湿关节炎患者的炎症关节上。阻断这一信号通路可以降低炎症反应并能够通过抑制过度激活的巨噬细胞表达炎症细胞因子而维持组织的完整性。此外,研究还发现了OX40L在骨自稳中的作用。该项研究表明,更多的靶向治疗可以加强“治疗窗”从而改善类风湿关节炎的收益-风险比,因此对于患者来说值得尝试。

参考文献:PNAS 2014

为探究创伤性脑损伤(TBI)的发病机制,美国国立卫生院的一组科学家建立一个新的闭合性颅骨脑损伤的小鼠模型。该模型可以在一定程度上反映人类TBI的一些病例特征。研究人员利用长期活体镜检来研究该模型从TBI发生后损伤反应的动力学。结果发现,急性的脑损伤可以诱导血管损伤、脑膜细胞死亡以及氧自由基的产生,从而最终破坏神经胶质界膜并促进损伤扩散至实质。而大脑则会启动神经保护性、嘌呤受体依赖的炎症反应,脑膜中性粒细胞会大量增加,小胶质细胞也会在神经胶质界膜的损伤部位进行重建。研究还表明,颅骨允许小分子量化合物通过,利用这一给药途径,我们可以使用谷胱甘肽等来调节炎症并且缓解脑损伤。总之,该研究揭示了TBI后的急性细胞反应,同时也指明了一个治疗TBI的给药途径。

参考文献:Nature 2014

美国麻省理工学院的研究人员发现:组蛋白去乙酰酶抑制剂(HDACI)可干预表观遗传修饰,结合消退疗法能逆转长程的创伤性记忆。 研究者利用声音和电击刺激小鼠,当小鼠建立两者关联后,每当声音响起便会像遭到电击一样身体僵硬。再在安全环境里重复声音刺激,利用消退疗法能让小鼠遗忘痛苦联想;然而过了一个月后进行消退疗法时,就会失效,因为痛苦记忆已经成为了表观遗传的产物。但是,如果在对小鼠实施消退疗法之前服用HDACI,便可以创造一个记忆更新的短暂时间,与消退疗法相结合,就能让小鼠在听到声响时不再僵硬。 尽管支配恐惧记忆的具体基因还不得而知,但HDACI的动物实验无疑为创伤后应激障碍(PTSD)患者的治疗带来了新的希望。

参考文献:Cell 2014

美国麻省理工学院的一项研究称,使用环磷酰胺可增加复发性肿瘤对抗体治疗的敏感性。 Christian P. Pallasch等通过对治疗难治性B细胞白血病的人源化模型研究,发现白血病细胞浸润骨髓后可以重新构建肿瘤微环境,从而抑制对抗体靶向的肿瘤细胞的吞噬。而治疗性抗体和化疗的联合方案可以克服肿瘤细胞对巨噬细胞介导的杀伤作用的抵抗。使用环磷酰胺处理肿瘤细胞后,可以诱导出急性分泌活化表型,并且释放CCL4、IL8、VEGF和TNFα。这些因子能够诱导骨髓内的巨噬细胞浸润和吞噬活性。因此,急性诱导这些应激相关的细胞因子可以通过先天免疫系统有效地清除癌细胞。这种协同的化学免疫治疗方案在改变肿瘤微环境方面具有一定潜力,并且可以促进靶向治疗的疗效。

参考文献:Cell2014

人类胚胎干细胞(hESC)可分化成人体内的各种细胞及组织,对治疗人类重大疾病有巨大潜力。但是这项技术存在瓶颈,即同种异体人类胚胎干细胞移植会产生免疫排斥反应。近期,美国和中国的科学家发现了一种方法,无须免疫抑制就可以保护hESC免受免疫排斥反应的攻击。 通过与能够引起针对hECS排斥反应的人类免疫系统重构,研究人员首先优化了人源化小鼠。然后他们构建了在分化前后都能表达CTLA4-Ig和PD-L1的基因敲入hECS,并命名为CP hECS。结果证实,CP hECS来源的畸胎瘤、成纤维细胞、心肌细胞在人源化小鼠体内都能受到免疫保护,而原来的父系hECS却会被免疫排斥。因此,CTLA4-Ig和PD-L1的表达对于免疫保护至关重要。

参考文献:Cell Stem Cell2014

美国哈佛医学院Alexi Wright等的一项研究显示,癌症晚期患者在生命的最后几个月里接受化疗,会增加心肺复苏、机械通气的风险,这使得患者在生命即将结束前的一段时间里生活质量下降、花费增高。并且患者极有可能死于重症监护病房,而不能在家中或其他患者所希望之地去世。 研究纳入386例癌症晚期患者,其中216例入组时正在接受姑息化疗,在中位时间4个月后去世。 分析显示,入组时化疗的患者在生命最后一周时,心肺复苏、机械通气的实施率更高(14% vs 2%),在死前一周或更短的时间内才入住临终安养院的几率更高(54% vs 37%),但他们的存活时间并没有延长。此外,接受姑息化疗的患者跟不化疗的患者相比,更可能死于重症监护病房(11% vs 2%)。

参考文献:BMJ 2014

北京协和医院风湿免疫科张烜教授团队的一项荟萃分析表明:类风湿关节炎(RA)患者应用TNF-α抑制剂的疗效,与类风湿因子(RF)和抗环瓜氨酸多肽(抗CCP)抗体水平无关。 经过Medline等数据库检索相关文献,研究者最终纳入14项研究(5561例RA患者)。分析结果表明:患者的RF水平及抗CCP抗体水平,与应用TNFα抑制剂疗效合并的RR分别为0.98(95%CI :0.91-1.05,p= 0.54)和0.88(95%CI:0.76-1.03,p= 0.11 ),I2分别为43%(p= 0.05)和67%(P <0.01)。亚组分析表明:TNFα抑制剂(英利昔单抗、依那西普、阿达木单抗或戈利木单抗)、反应标准(DAS28、ACR20或EULAR反应)、随访时间(≥6个月或< 6个月)以及种族,与RF及抗CCP抗体水平相关性均不显著。

参考文献:PLoS One 2014

北京协和医院的张煊教授进行了一项前瞻性队列研究,以评估运用68Ga-PRGD2作为示踪剂的PET/CT成像是否能更好地反映出RA患者的滑膜内血管形成。20例未经治疗的活动性RA患者在治疗前分别进行68Ga-PRGD2 PET/CT和18F-FDG PET/CT成像检查,2例骨关节炎患者作为对照。12例RA患者在治疗3个月后进行重复成像检查。结果发现,68Ga-PRGD2特异性聚集于富含活动性炎症的滑膜新生血管内,且在后者内整合素ɑvβ3高表达。然而,该现象并不出现于18F-FDG热炎性淋巴结内。此外,68Ga-PRGD2 PET/CT成像与RA患者的疾病活动度关联性更好。 该研究是第一个报道整合素成像的临床研究。研究者认为,68Ga-PRGD2 PET/CT能更好评估活动性RA患者的滑膜血管生成。

参考文献:Ann Rheum Dis 2014

美国加州理工学院霍华德休斯医学中心的Kenta Asahina等研究人员发现:雄性之所以比雌性更具有攻击性是有神经学基础的。在黑腹果蝇中,雄性果蝇(而非雌性果蝇)神经细胞释放出的“好斗”神经肽——速激肽(Tachykinin)是这一现象的本质原因之一。 研究者以雄性果蝇间的攻击行为作为标准,建立了40个果蝇种系,分别带有一组标记的神经元,这些神经元负责分泌不同的神经肽。对这些果蝇种系进行测试。结果显示:对攻击性影响最大的便是速激肽。激活神经元同时提高速激肽水平,果蝇的攻击性会更强,甚至会攻击一块磁铁。而正常情况下,果蝇只会追逐这样的磁铁。 这项研究对雄性果蝇好斗的决定性基因进行了直接检测,而在人类当中,相关研究表明P物质是人格障碍患者攻击倾向的相关因素。相信这些研究对消除暴力事件具有潜在的意义。

参考文献:Cell 2014

近日,美国国家科学基金会发布了《科学与工程指标》2014版。该报告每两年发布一次全球研究趋势。该报告指出,在2001年至2011年期间,中国科研人员署名或者联合署名的文章数量以每年超过15%的速度在增长,占全世界文章输出量的11%,导致美国输出量降低为26%。全世界研究文章输出量的增长率为每年2.8%。因此,中国已经成为世界上第三大论文生产国,仅位于欧盟和美国之后。但是,报告认为,中国如果想与美国竞争,还需要加大基础研究投入,而且不应鼓励冒险研究。

参考文献:

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