『手牵手医学新知』第二百七十九期
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加利福尼亚大学纳米科学与生物工程学院的Jonathan M. Monk等人,用基因组规模模式(GEM)分析了大肠杆菌在650多个不同的生长环境的生长能力。结果表明,独特的菌株特异性代谢功能与致病型和环境相吻合。12个GEM可用于预测在6个不同营养物质上的增长情况,其预测结果可与80%的实验室结果吻合。此外,GEM还可用于预测菌株特异性的营养缺陷现象。研究成功预测12种建模菌株为维生素烟酸(维生素B3),硫胺素(维生素B1),或叶酸(维生素B9)的营养缺陷型菌株。其中6个菌株已经失去了对必需氨基酸——蛋氨酸,色氨酸,或亮氨酸的生物合成途径。对一个物种不同菌株的基因组规模分析可用于定义一个微生物物种的代谢本质,并可以用于描绘生长差异,从而揭示其在特定微环境中生长的适应性过程。

参考文献:PNAS 2013

蛇毒犹如“毒性蛋白鸡尾酒”,可使猎物麻痹或瘫痪。为了探究这种“生物武器”系统的进化,荷兰Naturalis生物多样性中心Freek J. Vonk等人对眼镜王蛇的基因组进行了测序,并评估了毒腺中DNA、小RNA以及蛇毒蛋白的组成。结果发现,蛇毒分泌系统的一些常规组成部分可能是从胰腺进化而来,蛇毒毒素是通过截然不同的遗传机制进行共选择的。在共选择后,蛇毒毒素通过大量的基因复制而扩增,并且在正向选择下进化,从而导致蛋白的“新功能化”。因此,这项研究结果为蛇毒的起源和演化提供了一个独特的视角,揭示在这个复杂的“生物武器”系统中多个基因组水平的适应性反应。

参考文献:PNAS 2013

加拿大英属哥伦比亚大学的Jonathan M. Han等开展研究,发现高胰岛素引起脂肪炎症的作用机制:调节性T细胞(Treg细胞)会表达胰岛素受体,而高胰岛素水平会影响AKT / mTOR信号通路从而损伤Treg细胞抑制炎症反应的能力。 胰岛素可以通过激活Treg细胞的AKT信号,从而抑制IL-10和TNF-α的合成。不过,胰岛素对Treg细胞的抑制功能仅限于对IL-10分泌的影响,并没有改变与Treg细胞功能相关的其它蛋白(包括CTLA-4,CD39和TGF-β)的表达。 在饮食诱导的肥胖小鼠模型中,来自高胰岛素血症状态下内脏脂肪组织中的Treg细胞所分泌的IL-10确实有所减少。这些数据表明,高胰岛素血症可能通过胰岛素对降低Treg细胞分泌IL-10的能力,从而导致与肥胖相关的炎症。

参考文献:J Immunol 2014

抵抗素是一种富含半胱氨酸的脂肪细胞因子,是人体内的一种促炎因子。印度海德拉巴大学的一项研究表明,该分子还具有分子伴侣样的活性。 该机构的早期研究就已经发现,人抵抗素(human resistin,hRes)在体内以低聚多分散状态存在,能够抵抗热和尿素变性,并且呈现浓度依赖性构象变化。 在前期研究的基础上,研究人员证实,重组hRes能够保护不耐热柠檬酸合成酶活性以及热变性导致的Nde1聚合和失活,并能在热/盐酸胍变性后协助其复性及恢复酶活性。更有意思的是,重组hRes仅仅与错误折叠的蛋白质结合。人宫颈癌细胞转染hRes后能够抵抗毒胡萝卜素诱导的细胞凋亡。

参考文献:PNAS 2013

p53基因变异与肿瘤发生有关,但是p53基因变异在环境适应中的作用却鲜有研究。近期,浙江大学的一项研究报道了青藏高原哺乳动物p53基因对缺氧、高碳酸血症和低温环境等极端环境所发生的遗传变异情况的研究。 该研究表明,野生高原鼢鼠p53基因104位天冬酰胺密码子(104N)和根田鼠p53基因104位谷氨酸密(104E)码子具有适应性变异能力,这与青藏高原的环境压力相吻合。其他啮齿类同位点的密码子一般为丝氨酸(104S),而且与人类106位点的丝氨酸密码(106S)也不同。分析结果显示,104N的变异与在极端环境下凋亡基因反式激活的适应性平衡有关。根田鼠104E的变异可以抑制凋亡基因的反式激活和细胞凋亡。104N和104E都可以影响细胞周期。因此,研究人员推测,这两个变异很可能是环境适应和进化选择的结果,以提高机体在青藏高原极端环境下的生存能力。

参考文献:PNAS 2013

小分子RNA-155(miR-155)可以调节对于外源抗原的抗体反应以及随后的B细胞效应。近日,哈佛大学医学院的研究人员发现,敲除miR-155,还可抑制自身抗体产生,进而缓解死亡受体缺失(Faslpr)小鼠狼疮样疾病。 研究人员发现,敲除miR-155后,Faslpr小鼠的自身抗体应答降低,从而降低血清IgG抗ds-DNA自身抗体水平,也降低肾脏的炎症反应。敲除miR-155后,FaslprB细胞中降低的SH2结构域包含 肌糖5’磷酸酶1水平也恢复至正常水平。此外,敲除miR-155还会降低ERK激活、增殖和转换抗体的产生。因此,该研究为自身免疫性疾病的小RNA靶向治疗提供了理论基础。

参考文献:PNAS 2013

为了解肿瘤化疗药物短缺的现状及其后果,宾夕法尼亚大学附属医院的Keerthi Gogineni博士等开展了一项调查。 214位肿瘤科医生在被访前6个月里有82.7%曾遇到化疗药物短缺问题,包括亚叶酸钙(66.4%的被调查医生提及)、脂质体阿霉素(61.7%)、氟尿嘧啶(18.7%)、博莱霉素(17.3%)和阿糖胞苷(16.4%)等,主要用于治疗结肠癌、乳腺癌、白血病以及转移性癌症的姑息治疗。 75%以上的医生表示,因为缺乏一线化疗药物,他们不得不给患者使用二线方案,而疗效往往不如一线的好。超过1/3的医生表示曾因此不得不延迟化疗。59.2%的医生在无法配到常用的廉价非专利化疗药5-氟尿嘧啶(5-Fu)时,只能开具更昂贵的替代药物如希罗达(卡培他滨),一个疗程的药费也相应增加140倍。

参考文献:

为探究妊娠期应用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)与后代自闭症发生风险增高的关系,丹麦国立血清研究所流行病学教授Anders Hviid等进行队列研究发现,妊娠期服用SSRI的孕妇与后代得自闭症的风险增高无关。 纳入1996年至2005年间丹麦出生的6万多例新生儿,随访至2009年。结果显示,研究共计5057282人年的随访,共发现3892例后代自闭症。其中共有52例后代自闭症儿童的母亲在妊娠期暴露于SSRI。与未在妊娠前和妊娠期暴露于SSRI的母亲相比,妊娠期应用SSRI与后代自闭症风险升高无关(完全调整后的率比为1.20)。对于妊娠前使用SSRI的母亲而言,相应的完全调整后的率比为1.46。

参考文献:NEJM 2013

美国Chen HH等进行了一项多中心、双盲随机、安慰剂对照的临床研究,以分别评估低剂量多巴胺(2ug/kg/min,122例)或奈西立肽(0.005 μg/kg/min,119例)联合利尿剂治疗合并肾功能不全的急性心衰患者是否能进一步减轻充血以及保护肾脏功能。 结果显示,与安慰剂相比,低剂量的多巴胺组在72小时累积尿量和血清胱抑素C的变化水平方面均没有显著差异(8524mL vs. 8296mL;0.12mg/L vs.0.11mg/L);奈西立肽组也得到了类似的结果(8574mL vs. 8296mL;0.07mg/L vs.0.11mg/L)。 因此,该研究认为,低剂量多巴胺或奈西立肽联合利尿剂并不能显著减轻合并肾功能不全急性心衰患者的充血和改善肾功能。

参考文献:JAMA 2013

冠脉介入治疗后,指南常推荐至少12个月的双药抗凝(阿司匹林+氯吡格雷),主要是基于裸金属支架以及第一代药物洗脱支架(西罗莫司或紫杉醇)的研究,而二代佐他莫司洗脱支架(ZES)运用于临床后,少有此类研究。 《美国医学会杂志》上的一项研究结果表明,稳定性冠状动脉疾病或低风险急性冠心病综合征的患者使用ZES治疗时,为期3个月的双抗凝治疗在临床和大脑不良事件(NACCE,全因死亡、心肌梗死、中风或大出血)方面,并不劣于为期12个月的双抗凝治疗,且支架血栓风险并未显著提高。 研究共纳入3119名接受ZES介入治疗的患者,以1:1比例随机分成两组,一组接受为期3个月双抗凝治疗,一组接受为期12个月的双抗凝治疗,研究主要终点为NACCE。结果显示,两组NACCE发生率分别为3个月组的6.0%和12个月组的5.8%,无显著差异。作者认为,这一研究结果对于未来的指南推荐具有重要影响。

参考文献:JAMA 2013

最新研究表明,利用两个细胞因子对糖尿病小鼠进行短暂的治疗,能够诱导腺泡细胞向细胞转化,并在一定程度上足以持久地恢复正常血糖水平。加州大学糖尿病中心Baeyens等通过对实验过程进行标记,证实对糖尿病小鼠短暂使用表皮生长因子(EGF)和睫状神经营养因子(CNTF)能使胰腺腺泡细胞稳定地转化成能表达胰岛素的样细胞。 Baeyens等人使用四氧嘧啶(对胰岛细胞有特定破坏作用的毒素)来损伤小鼠细胞。在这些小鼠发生高血糖的第5个星期,研究者在小鼠腹腔内移植能够释放细胞因子EFG和CNTF的迷你渗透泵。这个微型泵能够连续7天释放出这两种细胞因子。令人惊讶的是,这种细胞基因治疗能使新的样细胞对葡萄糖产生反应,并且胰岛素分泌能力几乎与真正的细胞相当。由此,小鼠恢复到了正常血糖水平,且至少维持248天。

参考文献:Nat. Biotechnol.2014

美国纽约大学牙科学院的Engebretson SP等进行了一项为期6月的多中心、单盲、随机对照试验发现,虽然牙周非手术治疗能改善合并中重度慢性牙周炎的2型糖尿病患者的慢性牙周炎状况,但不能有效改善患者的血糖控制。 受试者为正在接受稳定剂量药物治疗的2型糖尿病患者,HbA1c水平在7%至9%之间,且合并未经治疗的慢性牙周炎。514例患者被随机分为治疗组(257例,患者在基线时接受洁刮治和根面平整联合洗必泰口腔冲洗治疗,而且在3个月和6个月接受支持性牙周治疗)或对照组(257例,患者在6月内未接受任何牙周治疗)。 结果显示,在第6个月,治疗组患者的平均HbA1c水平升高了0.17%,而对照组平均增加0.11%。根据校正就诊地点后的线性回归模型,两组间HbA1c水平变化没有显著性差异。但是在第6个月,与对照组相比,治疗组患者的牙周临床指标有所改善,其中探针深度、临床附着丧失、探针出血和牙龈指数的校正后组间差异分别为0.28mm、0.25mm、13.1%和 0.27。

参考文献:JAMA 2013

移植后新发糖尿病(NODAT)是肾移植术后一个严重的并发症,但一直缺乏有效的治疗手段。1月发表在美国移植杂志上的一项研究发现,维格列汀在肾移植接受者并伴有明显的NODAT是有效的。在维格列汀组中,同安慰剂相比,2小时血浆血糖和HbA1c显著降低,而且主要终点事件也达到统计学意义。两组不良事件均较为温和且发生率相似。研究认为,伴有明显NODAT的肾移植接受者中,DPP-4抑制剂是安全和有效的,可作为这种特殊的糖尿病类型的一个治疗选择。

参考文献:American Journal of Transplantation 2014

《新英格兰医学杂志》上的一项研究表明,在送往接受急诊经皮冠状动脉介入治疗(PCI)途中使用比伐卢定虽然可以改善30天内大出血的临床结局,但是支架血栓风险升高。 研究将2218名ST段抬高型心肌梗死的(STEMI)患者随机分配至两组,一组患者转运途中接受比伐卢定治疗,对照组则接受普通肝素或联合糖蛋白IIb / IIIa抑制剂的低分子肝素治疗。主要终点事件为与冠状动脉旁路移植无关的死亡或大出血。 结果显示,与对照组相比,比伐卢定降低了主要终点事件的风险(5.1% vs 8.5%),也降低了大出血的风险(2.6% vs 6.0%),但是增加了急性支架内血栓的风险(1.1% vs 0.2%);而死亡率和再梗塞方面,两组对比没有统计学差异。整体而言,转运途中接受比伐卢定治疗可改善患者30天临床预后。

参考文献:NEJM 2013

为探究IVF对于多胞胎出生贡献的大小,美国疾病预防与控制中心Aniket D. Kulkarni等进行研究发现,过去的40年间,美国因IVF的广泛应用而导致多胞胎出生的概率显著增加。 研究人员对IVF应用前后美国多胞胎的出生数据进行分析。结果显示,2011年36%的双胞胎和77%的三胞胎是因IVF而产生。同时,1971年至2009年间,双胞胎的出生率增加了1.9倍;1971年至1998年间,三胞胎或多胞胎的出生率增加了6.7倍;而1998年至2011年间则减少了29%,这与IVF中移植3个以上胚胎减少70%以及因IVF而出现多胞胎的现象下降33%有关。

参考文献:NEJM 2013

美国食品药品管理局(FDA)在2013年12月6日和11月22日分别批准Sovaldi(Sofosbuvir)和Olysio(simeprevir)用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染,这意味着丙型肝炎的治疗迎来了一个新的时代。 随着药品的获批,患者可以很快得益于新药物的治疗。这些药物安全性好,服用方便,而且比目前的治疗方法更有效。Sovaldi是第一个批准用于治疗HCV感染的核苷酸聚合酶抑制剂。临床和商业机构都表示非常看好该药的前景,因为Sovaldi对HCV基因型1,2,3和4都具有良好的安全性和疗效。 二十多年来,干扰素一直是HCV治疗的基础疗法,但干扰素也有很多的副作用。新获批的两种治疗HCV的药物更安全,更有效,因此我们可能进入了HCV治疗的一个新时代。

参考文献:Nat.Biotechnol.2014

美国国家卫生统计中心((NCHS)数据显示:从2012年至2013年前3个月,美国没有参加医疗保险的居民总人数保持平稳,约达4600万,占全国人口15%。 报告还显示,2012年美国约有5740万成年人和儿童未参加保险,其中3430万至少有1年以上未参加保险。与1997年相关数据相比发现,2013年年初18~64岁成年人参保人数略有增加;17岁或以下的没有参加保险儿童从1997年的13.9%降至7.1%。在美国,2012年和2013年年初,公民的公共和私人保险的结构无显著变化,60%为私人保险,24%为公共保险。但是,自1997年以来,公共保险覆盖范围大幅增加。分析还显示,参加保险人数存在性别、种族、地区、职业和婚姻状况有关。

参考文献:JAMA 2013

最近,《美国医学会杂志》的一篇报道称:“2000年~2010年美国试管婴儿捐赠卵子比率及围产期母婴良好结局呈上升趋势”。 研究者对来自疾病预防控制中心辅助生殖技术监测系统的2000年至2010年期间相关数据进行分析。结果显示,每年捐赠卵母细胞周期数目显著增加,从10801增至18306,采用冷冻胚胎比率和选择单胚胎移植成上升趋势。良好围产儿结局从18.5%增加至24.4%。胚胎在第5天进行移植(OR,1.17 )和选择单胚胎移植(OR,2.32) 与良好围产儿结局呈正相关;输卵管或子宫因素引起的不孕症和非西班牙裔黑人受体种族/族裔(OR,0.48)均与良好结局下降相关。接受者的年龄,与良好围产儿结局的可能性无关。研究人员提示,尽管如此,体外受精未成功潜在的相关因素和机制还需进一步研究。

参考文献:JAMA.2013

近期,FDA批准了实验性单抗药物GA101(obinutuzumab)用于既往未经治疗的慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者。在之前的III期临床中,与美罗华(Rituxan)+化疗药物苯丁酸氮芥相比,GA101+苯丁酸氮芥显着延长了疾病无进展生存期。 GA101是首个糖基化的II型抗CD20单克隆抗体,这意味着GA101可以通过增强抗体依赖性细胞毒性作用及直接的细胞死亡诱导作用来治疗肿瘤。 GA101由罗氏旗下全资子公司GlyArt AG利用其专有的抗体修饰技术开发,该药与利妥昔单抗均选择性靶向B细胞上的CD20蛋白,而GA101治疗效果优于Rituxan。

参考文献:Nat. Biotechnol. 2014

KRAS致癌基因突变容易引起胰腺导管腺癌(PDA),但目前还没有找到该致癌基因的药物治疗靶点。Silenseed公司的Elina Zorde Khvalevsky等发现,使用RNA干扰(siRNA)可以有效靶向作用于患者体内KRAS基因。 研究人员开发了一个局部的siRNA给药系统,可以针对变异的KRAS基因持续释放siRNA,该系统称为siG12D LODER。研究人员利用小鼠模型对siG12D LODE的抑制肿瘤生长作用进行评估。结果发现,siG12D LODER中的siRNA活性可保持155天。使用siG12D LODER处理过的胰腺导管腺癌细胞的KRAS水平显著下降,细胞增殖以及上皮细胞-间叶细胞的转变也受到抑制。活体实验表明,siG12D LODER阻止了人胰腺肿瘤细胞的生长,也延长了小鼠寿命。该技术还具有防止siRNA降解、缓释等优势。此外,该技术还表明,KRAS的确是一个药物治疗靶点。

参考文献:PNAS 2013

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