65岁及以上的人口占总人口的比例被称为老龄化率。按照世界卫生组织的定义：当老龄化率在7%以下时，国家的人群结构为年轻型；当老龄化率超过7%，国家进入老龄化社会；如果老龄化率超过14%，就变成了老龄社会；如果超过21%，就开启了极度或超级老龄化社会。在2021年，我们的65岁及以上人口占比已经达到了14.2%，中国正式地进入到了老龄社会。

研究显示，65岁以上的老年人平均罹患三种慢性疾病，或处于慢性病的风险期，包括心血管疾病或高血压、糖尿病或高血糖、痛风或高尿酸、肿瘤等，更有庞大数量的自身免疫性疾病或炎症相关疾病患者步入老龄，他们期待着有效的干预手段。

但是，几乎所有新药注册研究临床试验均把入组条件设置为18-65岁的成年人。即使在新药完成了注册研究被批准上市，其说明书上多注明“目前还没有证据支持应用于65岁以上的老年人”。

然而，当我国已经步入老龄社会，预计在2033年进入超级老龄社会，这个最需要新的治疗手段的群体，被排除在临床研究之外，以没有“研究证据”为理由婉拒他们的合法使用，致使他们不能在第一时间享受科学进步的成果，实属不公。

更加令人遗憾的现状是，不单单局限于临床研究，即使是基础研究，也忽略老年群体。以癌症为例，发生癌症的最大风险因素是年龄，进入到中年后，癌症的发生风险呈指数上升，而其背后，是体细胞基因突变的累积、修复能力下降、免疫监测及抵抗能力衰竭、代谢微环境变化等衰老因素。因此，癌症是一种衰老疾病，但很少在老龄动物模型中进行研究，因缺少基础研究数据的支持，更加剧了老年人在癌症临床试验中的代表性不足。为了进一步了解癌症和找到更好的治疗方法，需要对生物老化在癌症中的作用进行更多的研究，临床试验必须招募更多的老年患者。

我们要开发新的更好的癌症治疗方法，就必须更好地了解衰老过程及老年环境在癌症发展和治疗反应中的作用，收集更多老年患者治疗结果的临床数据，以便更好地解析肿瘤的本质及发展规律，为人类战胜肿瘤提供有价值的科学信息和依据。当然，越来越庞大的老龄群体是极具科研价值的新药研发参与者，更是科研成果的受益者。

请关注：老年在癌症研究中的重要性

由于缺乏可获得的自体神经干细胞（neural stem cell, NSC）来源，神经系统疾病的干细胞疗法受到阻碍。

哈佛医学院的Allan M. Goldstein等研究发现神经嵴来源的雪旺细胞（Schwann cell）分布在小鼠和人类皮下脂肪组织（subcutaneous adipose tissue, SAT）中的神经纤维束（nerve fiber bundle, NFB）。从小鼠和人类SAT中获取含有雪旺细胞的NFB，并在体外培养。

在体外培养过程中，SAT来源的雪旺细胞重塑NFB形成神经球，并显示出神经源性分化潜能。转录谱确定这些神经干细胞特性的获得可归因于雪旺细胞的去分化过程。与体内存在的内源性雪旺细胞相比，新出现的细胞群体被称为SAT-NSC，因为它们具有显著不同的基因表达谱、细胞标记物和分化潜能。SAT-NSC成功植入小鼠胃肠道，在肌层内纵向和周向迁移，分化为神经元和胶质细胞，并表现出与肠道神经元表型一致的神经编码和钙信号特性。这些细胞挽救了与结肠无神经节细胞病和胃轻瘫相关的功能缺陷，表明其作为胃肠运动障碍的细胞疗法的潜力。SAT易于获取，为成人组织来源自体神经干细胞提供了前所未有的便利。

本研究的证据表明，SAT神经干细胞并非来源于间充质干细胞，而是来源于NFB内的雪旺细胞。数据描述了小鼠和人类SAT神经干细胞的有效分离程序，并表明这些细胞在胃肠运动障碍的治疗中具有潜在应用价值。

参考文献：Stavely R, Hotta R, Picard N, et al. Schwann cells in the subcutaneous adipose tissue have neurogenic potential and can be used for regenerative therapies[J]. Science Translational Medicine,2022, 14:eabl8753.

对小鼠脑脊液的质谱分析表明，在衰老过程中，几种蛋白质的丰度或结构发生变化。这6种表现出最强大结构变化的蛋白质与人类脑脊液中的认知或阿尔茨海默病相关，因此揭示了候选诊断生物标记物和潜在治疗靶点。

研究任务

大脑老化是导致阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）等神经退行性疾病的主要因素，但其分子特征还没有完全确定。对脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）进行经典实验，发现了作为AD诊断生物标志物的单一蛋白质，从而提高了我们对其机理的理解，并揭示了治疗靶点。然而，缺乏大规模的蛋白质组学研究，部分原因是难以获得大量的高纯度的小鼠脑脊液。

此外，蛋白质结构变化对于蛋白质作为生物标记物和分子靶点的应用至关重要，但在脑老化和AD的蛋白质组学研究中往往被忽视。研究人员旨在研究数百种老化过程中的小鼠脑脊液蛋白质，包括观察蛋白质结构变化。为了实现这一点，他们使用有限的蛋白水解质谱（limited proteolysis–mass spectrometry, LiP-MS），它使用酶驱动的蛋白水解裂解速率作为蛋白质结构的报告。LiP-MS有可能揭示蛋白质结构的各种变化，包括初级结构改变、翻译后修饰、自聚集和分子结合。

研究发现

研究人员开发了从小鼠收集高纯度脑脊液的程序，并缩小规模进行LiP-MS，以适应小鼠脑脊液的收集量低。在年轻（3个月大）和老年（18个月大）小鼠上执行这些程序，首先使用鸟枪质谱分析产生的脑脊液，确定379个蛋白质组和900多个新的LiP裂解位点。研究发现，在衰老过程中，至少有38个蛋白质组发生丰度变化（图1a），其主要特征是抗体增加（尤其是IgM，可能对自身抗原产生反应），其次是细胞外基质蛋白减少和炎症酶增加。

研究确定了6种具有年龄相关结构变化的高置信度CSF蛋白（图1b）。其中，KNG1、IRIH2、LP-PLA2和14-3-3蛋白具有已知在AD患者脑脊液中改变的结构形式或结合伙伴，表明在小鼠中操纵这些蛋白可以作为治疗或预防人类AD的模型。最后，通过分析人类脑脊液中蛋白质丰度测量结果，研究人员确定所有6种hit蛋白都与衰老、认知和/或AD相关的特征相关。特别是，小鼠脑脊液中存在自身免疫复合物CD5L-IgM，并且随着年龄的增长而增加，它也存在于人类脑脊液中。此外，人类14-3-3蛋白YWHAB和YWHAZ与AD生物标记物和一些认知指标密切相关，并且与没有认知障碍的对照个体相比，AD患者的脑脊液中这些蛋白更丰富（图1c）。这些发现表明LiP-MS可以阐明脑脊液成分中与年龄相关的结构变化，这些变化与大脑老化和AD相关。

研究意义

研究鉴定的38种CSF蛋白代表了脑再生的候选生物标记物或治疗靶点，尤其是随着年龄增长而增加的炎症酶（如组织蛋白酶D和溶菌酶C-2）。此外，研究数据支持老化相关IgM和CD5L-IgM在大脑自身免疫功能障碍中起作用的假设。在6个结构变化hit蛋白中，有两个指向化学反应——激肽原1的蛋白水解裂解和LP-PLA2介导的脂质水解——这些反应在临床上已作为AD治疗靶点，但显然已经被放弃；本研究结果可能会激发这些领域的研究工作。然而，人类脑脊液数据显示，脑脊液中的14-3-3蛋白可能与人类AD有关，这一点比任何其他蛋白质都重要。

研究强调了“structure-ome结构”在衰老生物学中的重要性。希望有助于促进对ome结构的进一步研究，以扩展我们在预测、诊断、预防和/或治疗衰老相关疾病方面的发现。

参考文献：Shuken SR, Wyss-Coray T. Structural changes in cerebrospinal fluid proteins are associated with brain aging[J]. Nature Aging,2022,2:375-376.

虽然间接证据支持Toll样受体7（Toll-like receptor 7, TLR7）信号增强作为人类系统性自身免疫病的机制，但缺乏引起狼疮的TLR7基因变异证据。澳大利亚国立大学的Grant J. Brown等描述了由TLR7功能获得性变体引起的人类系统性红斑狼疮。

TLR7是病毒RNA的感受器，与鸟苷结合。研究人员在一名患有严重狼疮的儿童中发现了一种新的、以前未曾描述过的TLR7Y264H错义变体，在其他狼疮患者中发现了其他变体。TLR7Y264H变体选择性地增加鸟苷和2', 3'-cGMP的感知，并且该变体可导致小鼠发生狼疮。

研究表明，TLR7信号增强驱动B细胞受体（B cell receptor, BCR）激活的异常B细胞存活，并以细胞固有的方式累积CD11c+年龄相关的B细胞和生发中心B细胞。滤泡和滤泡外辅助性T细胞也增加，但这些表型是细胞外源性的。MyD88（TLR7下游的衔接蛋白）的缺乏挽救了自身免疫、异常B细胞存活以及所有细胞和血清学表型。尽管Tlr7Y264H小鼠中有明显的自发生发中心形成，但生发中心缺陷并不能改善自身免疫，表明致病性B细胞起源于滤泡外。

研究确定了TLR7和含鸟苷的自身配体在人类狼疮发病机制中的重要性，为治疗性TLR7或MyD88抑制铺平了道路。

参考文献：Brown GJ, Cañete PF, WANG Hao, et al. TLR7 gain-of-function genetic variation causes human lupus[J]. Nature,2022,605:345-356.

体育锻炼可以改善帕金森病患者的运动表现，并提高抑郁症患者的情绪。虽然潜在因素尚未确定，但先前的研究显示，运动的认知益处与脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）增加之间存在联系。

来自纽约大学朗格尼医学中心的Margaret Rice等研究了自愿跑轮（wheel-running）运动对年轻雄性野生型（wild-type, WT）小鼠纹状体中BDNF水平的影响，以及对关键运动系统递质多巴胺（dopamine, DA）的纹状体释放的影响。允许小鼠无限制地接触自由旋转的轮子（跑步组）或锁定的轮子（对照组）30天。使用快速扫描循环伏安法在这些动物的离体皮层切片中定量电诱发DA释放。

研究发现运动增加了背侧纹状体（dorsal striatum, dStr）中的BDNF水平，增加了dStr中和伏隔核核心和外壳中的DA释放。DA释放增加与纹状体乙酰胆碱（acetylcholine, ACh）无关，并在休息一周后持续增加。

研究人员使用BDNF缺失杂合子小鼠（BDNF+/−）测试了BDNF在运动对DA释放影响中的作用。与野生型小鼠相比，BDNF+/−跑步组和对照组诱导的DA释放没有差异。在野生型小鼠切片中使用原肌球蛋白受体激酶B（tropomyosin receptor kinase B, TrkB）激动剂的补充药理学研究表明，TrkB受体激活也以不依赖于乙酰胆碱的方式增加了整个纹状体诱发DA释放。

总之，这些数据支持BDNF在运动增强纹状体DA释放中的因果作用，并有助于理解运动对神经精神障碍（包括帕金森氏症、抑郁症和焦虑症）的有益影响。

参考文献：Bastioli G, Arnold JC, Mancini M, et al. Voluntary exercise boosts striatal dopamine release: evidence for the necessary and sufficient role of BDNF[J]. Journal of Neuroscience,2022,42(23):4725-4736.