抑郁症的免疫靶向疗法的开发和应用可能会打破重度抑郁症的传统症状分类，转而关注跨诊断的症状（例如快感缺失）。
随着生物学跨越诊断边界，基于免疫生物标记物的精准医学方法的发展，可能会将药物与跨越多个DSM-5类别的生物缺陷或心理维度联系起来。
机制评估
尽管大多数与免疫失调和临床抑郁症相关的研究都集中在外周免疫系统上，但了解中枢神经系统中功能改变介导抑郁症状的机制对于确定潜在靶点和确定最有可能受益于新疗法的患者亚群的特征非常重要。使用正电子发射断层扫描（positron emission tomography, PET）、MRI（包括功能MRI）和磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy, MRS）评估的神经成像生物标记物为阐明免疫功能改变对CNS功能的影响提供了方法。每种神经成像方式在成像信号的免疫特异性、空间分辨率、成本和可及性之间都有一套不同的权衡。
正电子发射断层扫描
PET可用于显示人脑炎症最具靶向性（target-specific）的生物标记物，但其成本相对较高且可及性较低，限制了其在研究中的应用。迄今为止，重度抑郁症神经炎症的研究依赖于与线粒体膜上表达的转运体蛋白（translocator protein, TSPO）结合的放射性配体（如[11C]PK11195和[11C]PBR28）。在涉及神经炎症的多种情况下，TSPO结合电位增加。然而，TSPO不仅在小胶质细胞上表达，也在其他胶质细胞和神经元上表达，这限制了TSPO结合作为小胶质细胞激活标志物的特异性。此外，TSPO中的一个常见SNP（rs6971）会导致TSPO中的氨基酸替换，从而改变该蛋白质与[11C]PK11195以外的TSPO配体的亲和力。一些针对重度抑郁症患者的病例对照PET研究报告称，ACC和其他区域的TSPO结合增加，这些区域的尸检研究更具体地显示，死于自杀的重度抑郁症或双相情感障碍患者的小胶质细胞激活增强（图1）。未来需要开发对小胶质细胞或其他中枢免疫靶点具有更高特异性的配体，以优化抑郁症神经炎症PET生物标记物的潜力。
功能磁共振成像
患者在执行简单认知任务或处于“静息状态”时收集的功能磁共振成像数据可用于测量不同大脑区域的功能活动，以及在成对区域同时测量的静息和活动状态功能磁共振信号之间动态一致性的功能连通性矩阵（连接组）。这是一种相对安全、价格合理且易于获取的成像生物标记物，适合重复评估。然而，通过功能磁共振成像测量的血流动力学信号是非特异性的，并且在病例和对照样本之间观察到的差异背后的神经生物学机制的程度上是有限的。
一项关于炎症对大脑功能影响的人类功能磁共振成像研究综述定义了这篇文献中的两大策略：观察和实验。观察性研究测量了功能磁共振成像指标与免疫标记物血液浓度之间的相关性。实验研究测量了受控促炎刺激（例如伤寒疫苗接种）前后的功能磁共振成像指标。对这些数据的荟萃分析确定了在观察和实验研究中功能活动发生显著变化的区域，包括杏仁核、海马、下丘脑、纹状体、脑岛、中脑和脑干，以及前额叶和颞叶皮质。这一观察结果与新出现的证据一致，即系统性炎症可能与或可能导致边缘、前额叶和颞叶皮质区域之间的功能连接改变，以及形成“内侧前额叶网络”的解剖相关皮质下核，它介导和调节情绪行为，包括情绪障碍的神经回路。因此，这些数据提供了证据，证明免疫激活与大脑间感受机制的相互作用可以在感染和炎症的背景下介导大脑和行为的离散变化。
显微磁共振成像
与功能磁共振成像相比，其他磁共振成像方式可能获得更大的神经生物学特异性。显微磁共振成像能够测量物理参数，例如T1或T2弛豫时间和磁化转移，从而能够深入了解图像体积元素（体素）内的细胞外液水平、神经轴突密度、髓鞘形成或脑组织的其他微观特性。与皮质体积等宏观结构磁共振成像指标相比，对体素中游离水比例敏感的显微磁共振成像指标似乎更容易直观地指示中枢炎症。最近的研究表明，质子密度（组织含水量的一种测量方法）的显微磁共振成像参数的变化与全身炎症相关，如CRP水平所示，与CRP水平较低的重度抑郁症患者以及与CRP >3 mgl-1的健康对照组相比，CRP >3 mgl-1的重度抑郁症患者之间存在显著差异。
磁共振波谱(MRS)
MRS评估神经递质γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid, GABA）和谷氨酸等分子的脑组织浓度。MRS研究表明，外周注射IFN-α与基底节和扣带回皮质谷氨酸水平升高有关，这与疲劳和快感减退评分相关。CRP水平高（>3 mg l-1）的重度抑郁症患者的基底节谷氨酸浓度也高于CRP水平低（<1 mg l-1）的重度抑郁症患者。尽管谷氨酸信号主要是细胞内的，但这些数据与临床前模型的证据相一致，在这些模型中，促炎细胞因子和小胶质细胞激活可改变谷氨酸的释放和转运，导致细胞外谷氨酸浓度增加。因此，据推测，神经炎症通过其对谷氨酸代谢的下游影响在神经毒性中发挥作用。然而，除炎症之外的许多因素都可以改变谷氨酸水平，而在体内，MRS只能在相对较大（1 cm3）体积的组织中解决谷氨酸共振的小峰。
综上所述，目前尚无法获得中枢免疫状态的非侵入性生物标志物测量方法，该方法可以提供有关人脑中特定分子或细胞靶点的解剖学精细信息。功能磁共振成像、显微磁共振成像和磁共振波谱的使用和技术改进，可能会产生“桥接”生物标记物，可用于研究免疫机制和抑郁症之间的关系。PET放射化学、循环免疫细胞的单细胞分析以及脑脊液和血液研究的更高分析灵敏度的进一步发展，可以为少数患者和优先免疫目标的免疫机制提供更精确的见解。尽管如此，外周血生物标记物仍然是评估大量患者免疫状态的最容易获得和最全面的平台。
患者分层
靶向免疫失调的新型抗抑郁药的研发将需要在精神病学、实验医学、生物标志物和诊断开发以及神经免疫学方面具有专业知识的研究人员之间建立多学科合作关系，成功与否可能取决于患者选择或分层标准。在上述研究中，对纳入标准和试验内分层采取了不同的方法，因此分层显然仍然是一个不确定领域。在原发性免疫疾病引起的原发性情绪障碍或抑郁症患者中，使用了不同程度的治疗抵抗和CRP水平阈值，以及与快感缺乏有关的症状。其他许多小型研究集中于重度抑郁症或双相情感障碍的“所有参与者”（all-comers），这可能会导致假阴性，因为在所有参与者试验中，与安慰剂没有统计学差异的实验治疗可能对患者亚组有效（表1）。
确定患者分层的潜在选择的一种方法是描述不同的免疫轴，抑郁症患者与非抑郁症患者在统计学上是不同的。作为潜在的诊断方法，血液生物标记物比基于成像的标记物更容易获得，并提供有关外周免疫系统循环室的详细机械信息。然而，免疫失调的大脑回路的输出可能表现为可观察到的症状和行为。定量描述“免疫介导的抑郁症”的表型方面可以确定治疗队列。通常，尤其是在分子分析中，重点是基于一般临床评分或重度抑郁症诊断分析结果，而不是特定的维度结构，如快感缺失。最终，实现精确医学的诊断改进需要从表型丰富且生物标记物密集的患者队列中收集数据。
了解病例-对照差异可能有助于为候选诊断提出假设，并在早期试验阶段对患者进行分层。但是，需要通过临床试验对这些诊断进行完善，以确定一种诊断策略，确定最广泛的可能受益患者，同时也丰富目标人群，使其受益于新的治疗方法而非当前的护理标准。
具有诊断潜力的生物标志物
许多免疫标记物具有一定的能力来区分抑郁症患者和非抑郁症患者，并量化免疫失调水平。这些标记物包括CRP、细胞因子水平、全基因组基因表达和特异性mRNA的定量PCR（qPCR）水平、体外LPS刺激的细胞因子或基因表达水平和定量免疫细胞计数（图2）。
迄今为止，在临床试验的背景下得出能够预测治疗反应的CRP阈值的研究仅确定了事后归因（post hoc）的假定理想截止值。然而，这些截止值确定了包含一小部分抑郁症患者的亚组。基线IL-6水平预测对米诺环素和塞来昔布的反应。越来越多的细胞因子是通过对几十种蛋白质进行多重分析来测量的，聚合汇总得分和算法得出的得分都被认为是提高测量稳健性和精确度的一种方法。
作为诊断性生物标记物，一些细胞因子很难测量，因为在重度抑郁症背景下被认为升高的水平通常接近于现有检测方法的定量极限。此外，由于细胞因子在一天中广泛波动，细胞因子的内在不稳定性对其作为诊断生物标记物的使用带来了担忧。正如糖化血红蛋白A1c（haemoglobin A1c, HbA1c）提供了长达数周的平均血糖控制，一个更稳定的细胞因子失调测量可能在临床上更有用。
在多个重度抑郁症病例对照研究中，已在全血和外周血单个核细胞中测量了全基因组mRNA表达。该分析允许更全面地评估与抑郁症相关的外周免疫途径。荟萃分析发现，抑郁症患者的先天免疫基因过度表达，而与适应性免疫有关的基因表达不足。这些与抑郁症相关的适应性免疫损伤与之前的发现一致。值得注意的是，先天性和适应性免疫基因表达之间的反向关系在个体受试者水平上是明显的：先天免疫基因表达增加的重度抑郁症患者也降低了适应性免疫基因的表达，这使得能够制定一个分数来指示可用于患者选择的免疫失调。
针对一些预先选择的候选基因转录的研究报告了促炎症、GR和神经可塑性相关基因的差异表达。全基因组研究可以指导有意识地选择少量稳定的mRNA——代表关键的免疫过程、途径和细胞类型——可以通过基于qPCR的分析进行评估；这可能会使免疫区隔变得更精细，在患者选择单个药物和/或其作用机制时，应优先考虑这些免疫区隔。例如，一项使用这种方法的研究表明，目前患有抑郁症且对治疗有抵抗力的重度抑郁症患者或目前患有抑郁症且无药物的重度抑郁症患者，可以通过来自健康对照组和治疗期间缓解的药物治疗患者的mRNA转录本特征来区分。这些信号可能反映了炎症体激活和糖皮质激素抵抗。此外，六种mRNA（P2RX7、IL1B、IL6、TNF、CXCL12和GR）的表达特征将抗抑郁治疗耐药患者与应答患者区分开来。这些数据与纵向研究中的数据相似，在纵向研究中，无药物的抑郁症患者的IL1B、IL6、TNF和FKBP5的mRNA水平升高，GR水平降低。
除了蛋白质和基因，通过免疫细胞计数也可快速获知免疫系统状态。与对照组相比，抑郁症患者的白细胞增多、中性粒细胞增多、T淋巴细胞或B淋巴细胞减少、中性粒细胞与淋巴细胞的比率增加、CD4+与CD8+T细胞的比率增加。抑郁症可能会改变CD4+细胞分化，也可能是由CD4+细胞分化改变引起的，因为重度抑郁症患者相比没有重度抑郁症的患者，Treg细胞少、TH1细胞和TH17细胞多（图2）。在最近的一项研究中，基于重度抑郁症患者14种血细胞类型的绝对计数，有可能确定“炎症性抑郁症”患者亚组，其特征是髓系（中性粒细胞、单核细胞）或淋巴系（CD4+ T细胞）计数增加，并与CRP和IL-6水平升高以及抑郁症严重程度增加相关。
单细胞测序可以有助于在细胞水平上更好地理解免疫系统，可能进一步阐明抑郁症状的关键驱动因素，并确定潜在的治疗靶点。一项将这种方法应用于双相情感障碍患者的研究发现，在单核细胞中特异性测量的mRNA转录本中存在显著的生物标记物异常。由这些转录本组成的炎症基因表达特征，将大部分患者以及父母患有双向情感障碍的后代与年龄匹配的对照组区分开来。
先天系统和适应性系统之间的相互作用不仅调节对微生物感染和其他非自身抗原的保护性免疫反应，还调节自身抗体的致病性产生。例如，一项研究发现，尽管双相情感障碍患者的单核细胞表现出促炎性激活，而抗炎性T细胞（特别是Treg细胞）的百分比升高，但这两组异常是独立发生的，与无此症状的患者相比，表现为共病性自身免疫性甲状腺疾病（这在双相情感障碍中很常见）的患者显示出较少的抗炎性T细胞。
此外，在自身免疫性脑炎患者中发现，自身抗体可能在精神综合征中发挥致病作用，这种脑炎是由抗N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate, NMDA）受体或钾通道复合物蛋白的自身抗体引起的。尽管与其他精神病患者相比，这些抗体水平可能会成为一种新的治疗方法，但与其他少数患者相比，这些抗体水平不太可能进一步提高。也可能出现靶点特异性而非疾病特异性的患者选择策略，这些策略可能涉及基因突变、表观遗传修饰，甚至自身抗体。生物标志物作为患者选择策略的效用最终将取决于其预测能力及其在人群中的流行程度。
具有诊断潜力的表型
虽然没有明确的标准来优化抑郁症患者的免疫导向治疗选择，但在重度抑郁症更为异质的症状中，炎症标志物升高患者的一些常见表型特征模式是明显的。令人信服的证据表明，炎症可能对快感减退和奖赏刺激的认知过程产生特别的影响，而不是对所有DSM-5症状产生同等的影响。与抑郁情绪和焦虑相似，在患有各种精神、神经或原发性炎症疾病的个体中观察到快感缺失。如果足够准确，基于临床表型的患者选择方法将比生物学测量更容易获得和更经济。
在信息学、临床和影像学研究中，有证据表明快感减退、抑郁与中脑边缘多巴胺能回路的功能之间存在联系，中脑边缘多巴胺能回路是奖赏处理和动机行为的基础。炎性细胞因子已被证明对中脑边缘多巴胺的传递产生直接影响，这与付出努力换取奖励的意愿降低以及奖励学习能力降低有关。这种效应至少部分涉及多巴胺前体的可用性降低，因为人类或非人灵长类动物的神经成像和体内微透析研究表明，炎症细胞因子如IFNα减少腹侧纹状体的多巴胺释放，与包括快感缺乏和精神运动迟缓在内的抑郁症状相关。在非人灵长类动物模型中，这种效应可以通过注射多巴胺前体左旋多巴来逆转。
通过影响动机行为和精神运动活动，炎症对中枢多巴胺能传递的影响可能有助于减少抑郁症患者的体力活动，从而增加患肥胖症和相关代谢紊乱的风险。肥胖进一步导致全身炎症，因为脂肪组织积极分泌细胞因子，肥胖与脂肪细胞分泌体的变化有关，从而增加促炎症细胞因子的产生。值得注意的是，与体重呈正相关的基因和孟德尔随机分析，支持体重指数（BMI）是抑郁症的原因或与抑郁症的病因风险因素相关。此外，对3 809名无抑郁症的成年人（年龄≥50年）研究发现，炎症标记物基线水平较高的参与者更有可能在4年后报告低水平的体力活动。通过药理学和非药理学（例如运动）方法阻断炎症对中枢多巴胺能通路和身体活动的影响，可以减少或预防抑郁症状和相关共病。
在这方面，一项值得注意的研究分析了在4 201个副作用中药物的相似性，并发现细胞因子抑制剂在高维副作用空间中与具有多巴胺能作用的药物最接近，但与其他抗抑郁药物相距甚远。这一发现表明，影响奖赏引导行为的多巴胺能化合物可能对抑郁症患者的炎症成分更有效。临床上，这一假设在联合用药提高抑郁症预后（CO-MED）研究中得到了证实，该研究表明，随着CRP水平的升高，SSRI单药治疗的疗效降低，而多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂安非他酮的增加效果更高。
未满足的临床需求
为了将重度抑郁症的免疫亚型作为药物开发的可行策略，目前的治疗方案显然不能满足这一患者亚群的需求，而新疗法的引入应该会减少抑郁症患者人数。
高炎症负担患者的需求尚未得到满足，这在多个方面得到了证明。例如，在NESDA纵向研究中，最近开始服用抗抑郁药的重度抑郁症患者，基线检查时有4项以上慢性炎症或代谢失调指标的患者，在第2年仍有重度抑郁症的几率增加了6.85倍。此外，在抗抑郁药治疗期间，通过CRP、IL-6和TNF水平测量的预处理炎症水平较高，与一线抗抑郁药的不良反应相关，治疗后无应答的患者不能释放抗炎细胞因子，抑制促炎细胞因子的进一步增加。此外，在纵向研究中，抑郁症患者和表现出自杀倾向的患者的CSF和犬尿氨酸途径代谢产物（如喹啉酸）水平持续升高，自杀未遂者的CSF中IL-6水平升高，这些水平与抑郁症的严重程度和自杀意念相关。最后，体外证据表明，炎性细胞因子改变色氨酸代谢途径酶和5-羟色胺转运体的表达，这可能有助于对SSRI抗抑郁药产生耐药性。
除了精神症状对与重度抑郁症相关的发病率和死亡率的影响外，抑郁症患者患心血管疾病的风险也高出2~4倍，并且在合并心力衰竭、中风和外周动脉疾病期间预后较差。此外，重度抑郁症与生物衰老有关：重度抑郁症患者的白细胞端粒长度过早减少，生理应激和炎症系统中衰老相关基因转录和分子分泌模式增加。生理应激系统之间相互作用的失调，包括炎症、下丘脑-垂体-肾上腺轴过度活跃和代谢失调，可能是这些关联的部分原因。此外，早年生活压力是重度抑郁症的一个风险因素，与高水平炎症和心血管相关及全因死亡风险增加有关。打破这些联系可能会给患者带来心理健康以外的积极结果。例如，二甲双胍（一种用于治疗2型糖尿病的药物）被认为通过调节细胞内途径（如涉及NF-κB和p53的途径）具有抗衰老作用，从而减少衰老相关分泌蛋白的产生，包括促炎细胞因子，减轻超重抑郁症患者的负面健康后果。
此外，促炎细胞因子和活性氧（ROS）水平升高，可能导致线粒体功能障碍和氧化代谢改变，这在许多心境障碍患者中很明显，并导致生物衰老。慢性氧化应激以活性氧和活性氮升高或谷胱甘肽水平降低为特征，在双相情感障碍和其他与促炎细胞因子水平升高相关的神经精神或神经免疫障碍患者中尤为一致。促炎细胞因子激活小胶质细胞进而导致活性氧中间体、促炎细胞因子、补体蛋白和蛋白酶的进一步释放，从而导致慢性炎症状态，从而触发或维持神经退行性变过程。这些过程可能是某些双相情感障碍患者认知障碍和发病率增加的基础。阐明炎症、氧化应激、线粒体功能障碍和神经可塑性受损之间的相互作用，可能对确定预防疾病进展和改善预后的治疗目标至关重要。非药物治疗也可以对抗情绪障碍中炎症和氧化应激的影响；例如，运动（跑步疗法）可以减少氧化应激、炎症、皮质醇释放和抑郁症状，并对生物衰老（通过端粒长度衡量）产生有益影响。
在与炎症生物标志物相关的未满足的精神需求中，快感缺失本身可以预测抗抑郁药无反应。除了快感缺失，其他临床表型也与炎症的不同方面有关。例如，在重度抑郁症患者中，更严重焦虑症状的患者对LPS激发的促炎性细胞因子释放量明显更大。
疲劳、食欲变化、睡眠变化与重度抑郁症相关。这些症状困扰着患者，它们可能对分层方法和基于免疫的治疗试验的结果测量都很有用。SARS-CoV-2感染者出现抑郁症相关症状，比如疲劳、焦虑、轻度认知障碍等。
最终，抑郁症的免疫靶向疗法的开发和应用可能会打破重度抑郁症的传统症状分类，转而关注跨诊断的症状（例如快感缺失），这在一些临床定义的患者亚群中可能特别突出，更具体地说与可控的免疫机制有关。
展望
总的来说，这些数据表明，免疫机制在至少一种重度抑郁症亚型患者抑郁症状的病理生理学中发挥作用，并为神经精神病学中新疗法和个性化药物方法的开发提供线索。最终，目标是通过使抑郁发作患者获得并维持缓解来改善治疗结果。免疫机制可能是有希望的，因为慢性炎症不是重度抑郁症独有的，而是在患有多种其他疾病的患者中发现的。此外，免疫系统在其他一些精神疾病（如精神分裂症）以及神经退行性疾病和其他神经系统疾病中也有病理生理作用。
随着生物学跨越诊断边界，基于免疫生物标记物的精准医学方法的发展，可能会将药物与跨越多个DSM-5类别的生物缺陷或心理维度联系起来。这种方法也有可能重新定义精神病学的诊断边界，导致基于病理生理学而非基于症状的综合征的病因学。
参考文献：Drevets WC, Wittenberg GM, Bullmore ET, et al. Immune targets for therapeutic development in depression: towards precision medicine[J]. Nature, 2022,21:224-244.