癌症是一种衰老相关疾病，但很少在老龄动物模型中进行研究，老年人在癌症临床试验中的代表性往往不足。为了进一步了解癌症和更好的治疗方法，需要对生物学衰老在癌症中的作用进行更多的研究，临床试验必须招募更多的老年患者。

癌症是一组疾病，其中正常细胞获得特定的“驱动”突变，导致其转化为高度有丝分裂的恶性细胞，形成肿瘤，并最终扩散到身体其他组织。虽然存在可以提高患者生存率的治疗方法，但癌症仍是全球第二大死亡原因，仅次于心血管疾病。虽然癌症患者中也有儿童、青少年和年轻人，但大多数癌症患者在50或60岁以后才被诊断出来（图1）。这种年龄依赖性也反映在死亡率统计中。在全球范围内，70岁及以上的人承担了一半的癌症死亡率负担（每年约有500万人死亡），另有40%的人由50至70岁的人承担。因此，癌症被认为是与年龄有关的疾病。有趣的是，许多构成癌症特征1的生物学过程与aging2的特征重叠，包括基因组不稳定性、异常蛋白稳定、端粒磨损、炎症加剧和细胞衰老增加，从而表明癌症与衰老之间存在生物学联系。

尽管有明确的流行病学统计数据，也有衰老和癌症生物学之间的相似性，但大多数癌症临床前研究忽视了疾病的衰老维度。通常，小鼠研究使用6-8周龄的幼鼠，相当于大约15-20岁的人类。临床研究中似乎也存在脱节，因为老年人，尤其是75岁以上的老年人，在临床试验中的代表性不足。这是一个重要的问题，因为老年患者往往比年轻患者有更多与衰老相关的生理衰退情况，如衰弱和肌肉减少症，以及更多的共病。所有这些因素都会影响治疗的安全性、毒性和有效性。令人鼓舞的是，FDA最近发布了将老年人纳入癌症临床试验的指南。

癌症的根本原因是原癌基因或抑癌基因获得体细胞驱动突变。体细胞突变驱动肿瘤发生的事实通常被认为是大多数癌症发生在中老年的原因：如果体细胞突变随着时间的推移而累积，变老会逐渐增加达到癌症发生所需的致癌突变阈值的风险，而这一阈值是癌症发生所必需的。虽然这有一些道理，但这段时间的解释太简单了。长寿的物种，如裸鼹鼠、某些蝙蝠、大象和蓝鲸，都具有抗癌能力，大型哺乳动物的癌症发病率并不比小型哺乳动物高，尽管它们的细胞数量要多得多（这就是所谓的佩托悖论）。这表明动物已经进化出各种肿瘤抑制机制，其中许多机制尚待确定。有趣的是，最近的一项研究还表明，体细胞突变往往在长寿哺乳动物物种中积累得更慢，这表明体细胞突变率本身受到进化限制。总而言之，这些观察结果表明，癌症发病率的年龄依赖性不仅仅是时间流逝的结果，还部分取决于物种（生物作用本身可能受年龄的影响）。

癌症中与年龄相关的另一个难题并非来自癌细胞的生物学特性，而是来自其衰老的环境。越来越多的证据表明，“肿瘤微环境”在获得癌症特征中具有决定性作用。肿瘤基质及其周围的几种类型的非恶性细胞（包括成纤维细胞、内皮细胞、免疫细胞和干细胞）不仅仅是旁观者，而是与癌前细胞和癌细胞相互作用，促进肿瘤的发生和发展。越来越多的证据表明，与衰老相关的生物学变化影响了肿瘤相关基质细胞对疾病进程的影响。例如，最近发现，诱导基质中的细胞衰老以模拟生物老化会产生慢性炎症的肿瘤环境。最近在黑色素瘤小鼠模型中也发现，老化的成纤维细胞可以促进癌症肺转移和治疗抵抗，以及唤醒休眠的转移细胞。除了肿瘤微环境外，全身环境也会随着年龄的增长而变化，从而促进肿瘤的进展。因此，越来越清楚的是，许多与衰老生物学和宿主年龄相关的因素都有助于形成一种环境，这种环境不仅可以促进肿瘤的发生，还可以影响肿瘤的进展和转移，甚至影响对癌症治疗的耐药性。

如果我们要了解癌症的复杂性，开发新的更好的癌症治疗方法，就必须更好地了解老年环境在癌症发展和治疗反应中的作用。收集更多老年患者治疗结果的临床数据也很重要，以便更好指导老年患者的临床实践。

参考文献：The importance of aging in cancer research. Nature Aging,2022,2:365-366.