虽然间接证据支持Toll样受体7（Toll-like receptor 7, TLR7）信号增强作为人类系统性自身免疫病的机制，但缺乏引起狼疮的TLR7基因变异证据。澳大利亚国立大学的Grant J. Brown等描述了由TLR7功能获得性变体引起的人类系统性红斑狼疮。

TLR7是病毒RNA的感受器，与鸟苷结合。研究人员在一名患有严重狼疮的儿童中发现了一种新的、以前未曾描述过的TLR7Y264H错义变体，在其他狼疮患者中发现了其他变体。TLR7Y264H变体选择性地增加鸟苷和2', 3'-cGMP的感知，并且该变体可导致小鼠发生狼疮。

研究表明，TLR7信号增强驱动B细胞受体（B cell receptor, BCR）激活的异常B细胞存活，并以细胞固有的方式累积CD11c+年龄相关的B细胞和生发中心B细胞。滤泡和滤泡外辅助性T细胞也增加，但这些表型是细胞外源性的。MyD88（TLR7下游的衔接蛋白）的缺乏挽救了自身免疫、异常B细胞存活以及所有细胞和血清学表型。尽管Tlr7Y264H小鼠中有明显的自发生发中心形成，但生发中心缺陷并不能改善自身免疫，表明致病性B细胞起源于滤泡外。

研究确定了TLR7和含鸟苷的自身配体在人类狼疮发病机制中的重要性，为治疗性TLR7或MyD88抑制铺平了道路。

参考文献：Brown GJ, Cañete PF, WANG Hao, et al. TLR7 gain-of-function genetic variation causes human lupus[J]. Nature,2022,605:345-356.