未来实现免疫耐受的努力将包括通过使用基于免疫的准备方案诱导嵌合，以避免放化疗的潜在长期并发症，以及扩大联合或序贯移植方法，以涉及其他器官，包括已故捐赠者的器官。

供体和受体之间组织不相容性的免疫学后果，即实体器官移植后的同种异体排斥反应和造血干细胞（骨髓）移植（hematopoietic stem-cell transplantation, HSCT）后的移植物抗宿主病（graft-versus-host disease, GVHD），减缓了人类移植进展。

GVHD与移植物抗肿瘤效应的分离和功能性免疫耐受的诱导（定义为在缺乏系统免疫抑制的情况下不发生破坏性免疫反应）分别被视为HSCT和实体器官移植的“圣杯”。器官移植后没有免疫抑制具有巨大的潜在优势，因为终身免疫抑制治疗有时会因衰弱或危及生命的并发症而变得复杂，包括但不限于严重感染和继发癌症。

免疫耐受最初是在对Freemartin牛的实验中观察到，Freemartin牛是一对共用胎盘的异卵双胞胎小牛。1945年，Ray Owen博士描述了子宫内开始的造血成分共存（本例中为混合红系细胞嵌合体），他试图确定为什么这些动物的血型不能用简单的孟德尔遗传学来解释。Peter Medawar教授及其同事随后的实验表明，与从第三方供体获得的皮肤移植相比，成年Freemartin牛从其双胞胎获得的皮肤移植存活时间显著延长。然后，他和他的同事通过在出生后的前24小时内将不同小鼠品系的细胞注射到新生动物体内，并证明来自供体品系的后续皮肤移植没有被排斥，从而再现了这种现象。这一有意诱导的移植耐受的证明使得Medawar于1960年获得诺贝尔生理学或医学奖。

通过造血嵌合体产生的免疫耐受随后在小型和大型动物模型以及临床实践中得到了证实。临床前模型表明，混合或完全供体造血嵌合体，无论是暂时的还是持续的，都能够诱导器官移植的耐受性。在这些观察的基础上，一些临床试验评估了非清创性预处理方案诱导的造血嵌合体作为诱导免疫耐受平台的潜在用途。在多发性骨髓瘤和终末期肾病患者中进行了HLA匹配和单倍体相合的骨髓和肾脏联合移植，一些患者实现了免疫耐受和持续的抗肿瘤反应。其他试验使用HSCT和肾移植联合方法对无潜在癌症的患者进行耐受诱导。

Bertaina及其同事描述了3名儿童因Schimke免疫性骨发育不良（一种罕见的常染色体隐性多系统疾病，以身材矮小、T细胞免疫缺陷和进行性肾功能衰竭为特征）而接受顺序父母单倍体相合供体HSCT和肾移植的结果。在接受同一供体的肾移植之前，每个儿童都接受了来自单倍体相合父母的低强度预处理和αβ T细胞缺失和CD19 B细胞缺失的HSCT。所有3名儿童均存在完整的供体淋巴和骨髓嵌合体，无GVHD，肾功能正常，体外证据表明存在供者特异性耐受。

这一研究强调了联合或序贯HSCT和肾移植纠正造血和免疫缺陷障碍，以及诱导同种异体肾移植耐受的潜力。Schimke免疫性骨发育不良是一种罕见的涉及免疫缺陷的疾病，尽管供体接种物中的T细胞缺失，但这无疑有助于供体HSCT在没有GVHD的情况下成功植入HLA屏障。因此，该策略可能不适用于所有耐受诱导方法。然而，序贯移植和耐受诱导平台是精心构建的，以满足这种疾病患者的需求，鉴于取得了良好的结果，这也是一种策略，也可以考虑用于其他需要持续完全供体嵌合体的患者。

考虑到诱导免疫耐受的患者范围，包括有或没有潜在癌症或免疫障碍的患者，显然一种方法并不能适合于所有人。如果目标是暂时性混合嵌合体，那么重点应该是了解哪些淋巴造血成分对耐受至关重要，以及实现足够耐受时间的嵌合体。如果以完全供体嵌合为目标，那么重点应该是在没有潜在癌症的情况下完全避免移植物抗宿主病，或者在努力获得针对潜在癌症的移植物抗肿瘤效应时尽量减少移植物抗宿主病的严重性。

未来实现免疫耐受的努力将包括通过使用基于免疫的准备方案诱导嵌合，以避免放化疗的潜在长期并发症，以及扩大联合或序贯移植方法，以涉及其他器官，包括已故捐赠者的器官。与目前的标准治疗相比，正在进行的前瞻性随机试验评估了HSCT和肾联合移植诱导耐受的长期益处。

参考文献：Spitzer TR, Sachs DH. Transplantation tolerance through hematopoietic chimerism[J]. New England Journal of Medicine,2022,386:2332-2333.