一些初创公司希望通过使用单克隆抗体（monoclonal antibody, mAb）和双特异性抗体药物来激活或参与这种特殊的免疫细胞群，从而调节患者体内已经存在的内源性γδ T细胞。此外，大型制药公司已经开始在该领域投资。
γδ T细胞独特的抗肿瘤特性正在进行全新的临床研究，这可能为一种新的免疫疗法铺平道路。TC BioPharm公司开始向急性髓系白血病（acute myeloid leukemia, AML）患者施用其特有的供者来源γδ T细胞制剂，作为晚期治疗的一部分，这项关键性试验旨在评估这些“非常规”淋巴细胞是否能够特异性识别癌症并对其产生免疫反应，即使不添加嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor, CAR）或其他类型的基因操纵。
这种被称为OmnImmune的疗法利用了γδ T细胞特性，γδ T细胞是一种兼具先天性和适应性特征的免疫群体。与大多数T淋巴细胞不同，这些细胞携带由γ和δ链组成的T细胞受体（T cell receptor, TCR），它们识别抗原而不依赖于主要的组织相容性复合体（major histocompatibility complex, MHC）分子。该特性使得该方法不同于其他围绕更经典的αβ细胞构建的T细胞免疫治疗策略，后者仅限于识别通过通常抗原处理和呈递途径的MHC结合肽。它还可以创造“通用”γδ T细胞治疗方法——来源于健康个体的血液，然后进行扩增、活化和纯化，而不会出现移植物抗宿主病的复杂风险。
“这是一组具有强大抗白血病活性的细胞。” 美国斯坦福大学的儿科干细胞移植专家Alice Bertaina表示，“γδ T细胞，即使没有CAR基因工程，也有可能比αβ T细胞介导更多的移植物抗肿瘤效应。”
尽管如此，一些公司仍在为其设计的γδ T细胞疗法配备CAR，以增强肿瘤靶向性和杀伤效率（表1）。例如，Adicet Bio公司将CD20导向的CAR整合到其主要候选药物ADI-001中，ADI-001旨在对抗B细胞淋巴瘤。根据2021年12月公布的临床数据，该疗法在首批受试者中产生了完全和接近完全的应答。
TC BioPharm公司与其他几家公司一样，首先专注于应用“天然的”未经修饰的细胞，目的是利用γδ T细胞的天然特性来检测和摧毁恶性细胞，同时保留正常的健康组织。除了在移植前对一线化疗反应不佳的AML患者进行试验的OmnImmune外，还有另一种未经修饰的γδ T细胞候选物INB-100。当用于白血病移植后治疗时，INB-100似乎有助于防止复发。
同时，一些初创公司希望通过使用单克隆抗体（monoclonal antibody, mAb）和双特异性抗体药物来激活或参与这种特殊的免疫细胞群，从而调节患者体内已经存在的内源性γδ T细胞。此外，大型制药公司已经开始在该领域投资，武田制药计划收购两家γδ T细胞公司——GammaDelta Therapeutics和Adapte Biotherapeutics——以及2022年1月达成的一项交易表明，百时美施贵宝（BMS）与Century Therapeutics合作开发基于γδ T细胞的骨髓瘤治疗。
这并不是该领域第一次围绕γδ T细胞疗法展开讨论。2000年代中期，一些学术团体和至少一家制药公司（Innate Pharma）加入了γδ T细胞行列。在临床试验中，细胞疗法产生的抗肿瘤反应率令人失望，有些人将其归咎于γδ T细胞本身的质量差和可变性质，因为它们当时是从患者自身的免疫细胞中分离和扩增出来的。
争论的一点是：基因工程对于产生一种可行的疗法是必要的吗？根据TC BioPharm执行主席Michael Leek的说法，对于某些血癌（如AML），CAR可能不是必需的，因为注入的γδ T细胞会自然地进入骨髓中的白血病微环境，并在那里发挥其免疫监测功能。根据广州暨南大学免疫学家尹芝南团队的试验数据，即使在某些实体瘤中，CAR工程也可能是多余的。他的团队多次输注未经修饰的γδ T细胞治疗晚期肺癌和肝癌患者。其中有些对该疗法反应良好的患者在5年后仍然存活。
但这种戏剧性的反应是罕见的。更重要的是，这些细胞不会停留很长时间，最多只能停留几个月，不像某些工程（和自体）αβ T细胞疗法，它们可以在循环中停留十年或更长时间。这就是为什么曾在TC BioPharm工作的伦敦大学学院肿瘤免疫学家Marta Barisa认为“武装的”γδ T细胞最终会胜出的原因。Barisa说，“你需要某种工程来克服疲劳、肿瘤抑制和同种异体产品的排斥。”
除了Adicet的CD20靶向的ADI-001外，其他正在或接近临床开发的CAR工程γδ T细胞还包括来自新加坡的CytoMed Therapeutics靶向自然杀伤细胞2D配体（natural killer group 2D ligand, NKG2DL）的治疗；程序性死亡配体-1（PD-L1）——Kiromic BioPharma的靶向候选物；以及中国博生吉医药科技(苏州)有限公司生产的靶向CD7产品。Gadeta拥有GDT-002，这是一种自体疗法，在这种疗法中，患者自身的αβ T细胞被工程化，以表达特定的γδ TCR。这创造了一种具有αβ T细胞的强大效应和辅助功能的免疫细胞，以及一个具有广泛肿瘤反应性高亲和力TCR。
还有阿拉巴马大学伯明翰分校的IN8bio（前身为Incysus Therapeutics）。除了其非工程产品INB-100外，该公司还有一种名为INB-200的转基因改良疗法，该疗法于2020年进入临床试验。在这种疗法中，该公司用表达甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶（methylguanine DNA methyltransferase, MGMT）的慢病毒转化自体γδ T细胞，MGMT对替莫唑胺产生耐药性。这允许免疫细胞在大脑中发挥作用，尽管药物的治疗浓度会耗尽治疗细胞的数量。
除了关于工程要求和起始细胞来源的争论外，该领域的另一条分界线是公司希望管理或激活何种γδ T细胞以获得最大的治疗效益。许多公司已经围绕更丰富的Vγ9Vδ2（Vδ2+）亚群建立了自己的疗法，制定了选择性扩增和分化方案，以分离这些主要存在于外周血中的γδ T细胞。但是，包括武田制药和Adicet在内的公司则专注于更罕见的Vδ1+γδ T细胞，这是一种存在于血液和组织中的细胞群，可以更好地渗透肿瘤并帮助协调局部抗癌反应。
武田制药通过两种形式发展Vδ1+γδ T细胞疗法。一种是通过计划收购GammaDelta Therapeutics，该公司正在探索异基因细胞疗法，首先是针对AML患者的GDX012。另一种是通过Adapte，该公司正在开发Vδ1+-靶向抗体疗法，其形式可能为单克隆抗体激动剂或双特异性接合器。
Adapte的Vδ1+靶向抗体疗法仍处于临床前开发阶段，但一些针对Vγ9Vδ2 T细胞的抗体疗法已经在进行人体试验。ImCheck Therapeutics是由法国艾克斯-马赛大学癌症免疫学家Daniel Olive创立的一家公司，该公司拥有一种靶向嗜乳脂蛋白3A的人源化Fc沉默IgG1单克隆抗体，可激活Vγ9Vδ2 T细胞。目前正在进行2期试验，以评估名为ICT01的药物作为卵巢癌或头颈部鳞状细胞癌患者的单一疗法，并结合程序性死亡1抑制剂，对一系列检查点阻断治疗失败的实体瘤患者进行治疗。
在双特异性方面，Lava Therapeutics在早期临床试验中有两个Vγ9Vδ2 T细胞接合器：一个称为LAVA-1207，靶向前列腺特异性膜抗原，另一个称为LAVA-051的先导程序，将T细胞与CD1d交联，CD1d是一种在多种肿瘤上发现的分子，也为不变的自然杀伤T（iNKT）细胞提供抗原呈递功能。
PureTech Health提供了另一种创造性的抗体策略。该公司与纽约大学朗格尼健康中心的研究人员合作，正在开发一种名为LYT-210的全人源IgG1单抗，它可以靶向并摧毁携带Vδ1+受体的γδ T细胞。
这些细胞在正确的细胞因子刺激下被激活和极化时，会产生强大的抗肿瘤作用。这就解释了为什么武田制药和Adicet在他们的试验中使用这些类型的γδ T细胞。但PureTech Health肿瘤主管Aleksandra Filipovic指出，Vδ1+γδ T细胞“并不是一成不变的”。在肿瘤微环境中，相同的细胞群可能会产生免疫抑制，这意味着它们可能是癌症的朋友，也可能是敌人，这取决于具体环境。
因此，尽管有些公司正在围绕Vδ1+γδ T细胞建立过继疗法似乎有悖常理，而PureTech有一个旨在耗尽相同细胞亚型的临床前阶段疗法，但Filipovic认为这两种策略之间没有冲突。“这两种疗法并不相互矛盾。”她说，“它们实际上是互补的。”正如一些研究人员所建议的那样，我们甚至可以想象将这些方法结合起来，使用类似LYT-210的单克隆抗体来耗尽患者体内的γδ T细胞亚群，然后再使用具有强大抗肿瘤功能的γδ T细胞替代物。
参考文献：Elie Dolgin. Unconventional γδ T cells ‘the new black' in cancer therapy[J]. Nature Biotechn ology,2022, 40:805-812.