ctDNA检测在预后价值方面优于目前临床病理风险因素的标准评估。在根治性手术后检测到ctDNA的II期结肠癌患者复发的可能性是未检测到ctDNA的患者的18倍。

液体活检，检测外周血中与肿瘤相关的DNA，是目前改善精准肿瘤学临床决策的最佳技术工具。液体活检目前具有足够的分析和临床有效性，可在常规实践中用于晚期疾病基因分型，以预测靶向药物的益处。循环肿瘤DNA（ctDNA）测量的另一个巨大前景是用于检测微小残留病，特别是在手术治疗去除原发肿瘤后，作为残留病和复发的预测因子，以及不良预后的指标。对局限性结肠癌的研究表明，ctDNA检测能可靠地检测出治疗性手术后的微小残留病，并以良好的敏感性和极高的特异性预测复发。事实上，ctDNA检测在预后价值方面优于目前临床病理风险因素的标准评估。在根治性手术后检测到ctDNA的II期结肠癌患者复发的可能性是未检测到ctDNA的患者的18倍。

所有这些数据推动了大规模、前瞻性、随机临床试验设计，以研究微小残留病（检测为ctDNA）在提高实体癌辅助治疗精度中的作用。来自沃尔特和伊丽莎·霍尔医学研究所的Tie等目前报告的循环肿瘤DNA分析用于II期结肠癌辅助化疗的前瞻性临床试验（Circulating Tumour DNA Analysis Informing Adjuvant Chemotherapy in Stage II Colon Cancer, DYNAMIC）。研究结果为结肠癌患者辅助化疗的新方法奠定了坚实的基础。

DYNAMIC试验纳入结肠癌患者，结肠癌是全球第三大常见癌症，也是癌症相关死亡的第二大原因。本试验选择的人群是II期疾病患者，因为确定该组患者中可能受益于辅助化疗的患者仍有争议。80%的II期结肠癌患者可通过手术治愈，但辅助化疗的益处尚不清楚。

指南建议对具有高危病理特征[包括浆膜渗透（T4疾病）]的II期癌症患者进行辅助化疗，包括浆膜渗透（T4疾病），这是主要的不良预后因素。然而，即使在这一亚组患者中，化疗的绝对益处也不到5%，因此，使用这一标准会使大多数患者暴露于不必要的辅助全身化疗及其毒副作用。既然无法根据临床特征预测哪些II期结肠癌患者可能受益于辅助治疗，因此准确地选择更有可能受益的患者非常重要。

在该试验中，455名II期结肠癌患者在手术后按1:2的比例随机分配到标准风险因素指导管理组或ctDNA指导管理组。在ctDNA指导管理组中，ctDNA阳性患者接受辅助化疗，而ctDNA阴性患者未接受辅助化疗。该试验有双重目标：确定在2年无复发生存率（主要疗效终点）方面，ctDNA指导的治疗是否不劣于标准治疗，并确定用于ctDNA指导的方法是否能减少化疗（次要终点）。

结果证实了这两个假设。ctDNA指导管理组的2年无复发生存率为93.5%，标准管理组的2年无复发生存率为92.4%。ctDNA指导管理组中15%的患者和标准管理组中28%的患者表示需要化疗。这些数据表明，应用ctDNA指导的决策可能会使大约一半接受辅助化疗的患者不再需要辅助化疗。换句话说，在临床结果方面，对疾病生物学（即微小残留病）的评估似乎优于对标准临床和病理因素的评估。由于该方法的新颖性和结果具有潜在临床意义，这是向改善结肠癌患者精准治疗迈出的非常重要的一步。

试验中提出的一些建议可能有助于临床实施。该试验使用了一种专为微小残留病相关应用而设计的具有极高灵敏度（变异等位基因检测频率限制低至0.01%）的ctDNA分析，以及用于ctDNA分析的连续血液样本，以降低假阴性结果的风险。从逻辑角度来看，快速处理ctDNA结果和缩短周转时间对于避免延迟启动辅助化疗至关重要。本试验采用了一种基于组织的策略，根据肿瘤组织中确定的特定突变对ctDNA探针进行个性化设计。

DYNAMIC试验也提出了几个重要问题。首先，某些具有高危病理因素和ctDNA阴性疾病的患者是否可以从化疗中获益仍不得而知。其次，由于ctDNA阳性似乎定义了疾病的分子持久性（分子转移性疾病），因此需要更多的随访来确定化疗是否可以预防或只是延迟复发。第三，哪些ctDNA阳性患者亚群可能真正受益于化疗以及应该使用哪种化疗方案的问题仍然没有答案。进一步的研究将微小残留病的评估与标准因子或新的生物标记物相结合，可能有助于进一步提高这方面的精准度。

参考文献：Montagut C, Vidal J. Liquid biopsy for precision adjuvant chemotherapy in colon cancer[J]. New England Journal of Medicine,2022,386:2330-2331.