二甲双胍通过PIK3和RAS途径降低胰岛素信号，并激活AMPK（抑制下游AKT/mTOR信号），损害癌细胞生长。MA.32试验的这些发现为研究二甲双胍辅助治疗无T2D的早期乳腺癌患者奠定了基础。
许多观察性研究报告称，在接受癌症治疗的同时接受二甲双胍治疗的2型糖尿病（type-2 diabetes, T2D）患者的预后有所改善。二甲双胍治疗有T2D的乳腺癌患者的大多数数据支持改善所有亚型的癌症特异性结果。二甲双胍通过PIK3和RAS途径降低胰岛素信号，并激活AMPK（抑制下游AKT/mTOR信号），损害癌细胞生长。MA.32试验的这些发现为研究二甲双胍辅助治疗无T2D的早期乳腺癌患者奠定了基础。MA.32试验是一项随机3期、安慰剂对照、多国试验，招募了患有高危早期乳腺癌的非糖尿病患者，他们接受二甲双胍治疗，每天850 mg，持续4周，然后每天两次，持续5年。根据已知的预后因素对患者进行分层。在第二次中期分析中，激素受体（hormone receptor, HR）阴性患者的研究因无效而停止。多伦多大学医学系Goodwin等报道了MA.32的试验结果，评估二甲双胍与安慰剂对2 533名HR阳性乳腺癌患者的侵袭性无病生存率的影响。中位随访96.2个月，主要终点、侵袭性无病生存率（invasive disease-free survival, IDFS）或任何次要终点均无差异。令人感兴趣的是，对620例ERBB2阳性患者的探索性分析发现，二甲双胍治疗患者的IDFS和总生存率有显著改善。
代谢综合征（Metabolic syndrome, MetS）是一组与心血管疾病、T2D和癌症风险增加相关的疾病。当出现以下5种情况中的任何3种时，即作出临床诊断：腹部肥胖、高血压、高密度脂蛋白胆固醇水平低、甘油三酯和空腹血糖水平高。尽管MetS的每一个独立因素都有长期的健康影响，但最令人担忧的是这些因素的组合，因为MetS是胰岛素抵抗的前兆，是T2D的驱动因素。二甲双胍主要用于治疗T2D。在乳腺癌患者中，胰岛素抵抗的发展与更差的乳腺癌预后相关。
MA.32试验的样本量是根据IDFS中4%的差异确定的，并以女性健康倡议饮食改良（Dietary Modification, DM）研究中的危险比为模型，该研究将健康的绝经后女性随机分为低脂或常规饮食组。在中位数8.5年的随访中，糖尿病干预的结果导致新发乳腺癌总体患者数量相当，但预后差、ER阳性和/或孕酮（progesterone, PR）阴性的癌症显著减少。经过19.6年的随访，糖尿病组691名女性乳腺癌患者的生存率明显高于对照组的1 093名。这项试验的二次分析考察了代谢综合征的4个组成部分：腰围高、血压升高、胆固醇升高和糖尿病。所有患者乳腺癌复发的风险与MetS的因素数量有关。
先前的一项针对86名接受（neo）辅助化疗治疗Ⅰ期至Ⅲ期乳腺癌的代谢健康女性的单臂观察性研究报告称，这些女性在化疗开始后的中位15周出现MetS，化疗后平均空腹血糖水平增加20%。在随后的4~5年中，情况继续恶化。MA.32试验排除了空腹血糖升高的患者，随机分组发生在诊断后平均276天。
有强有力的证据表明，二甲双胍治疗对代谢健康的个体缺乏益处。此前，体重指数（body mass index, BMI）被认为是代谢健康的准确替代物。然而，我们现在知道，BMI不能准确预测代谢健康；个人BMI正常（<25），代谢不健康；相反，50%以上的肥胖患者代谢健康。与非洲和欧洲血统的女性相比，亚裔女性T2D的BMI阈值通常较低。
需要更多地了解MA.32试验中女性参与者的代谢结果。在观察性研究中，我们观察到第15周时血红蛋白A1c（hemoglobin A1c, HgbA1c）水平的平均（SD）增加为5.4%（0.4%）至5.9%（0.6%）。经进一步随访，HgbA1c水平上升至6.7%（0.8%）；反映出治疗完成后增加了11.9%。HgbA1c水平的增加伴随着BMI增加9%。虽然长期随访受到患者数量较少（n=28）的限制，并且研究参与者（86名女性中的28名）的随访也有重大损失，但在本研究中观察到化疗前代谢健康的女性长期代谢健康状况不佳，这令人担忧。
MA.32试验设计对BMI与代谢健康之间潜在脱节的了解明显较少；可以理解的是，该试验没有包括所有患者的HgbA1c水平或其他代谢健康的临床检测。MA.32试验结束时没有报道BMI中位数。因此不能知道二甲双胍是否能改善代谢。接受二甲双胍治疗的女性可能在5年后改善了代谢健康。二甲双胍与饮食和运动相结合可预防T2D。MA.32试验比较了研究开始时和6个月时的代谢因子和BMI。在6个月时，接受二甲双胍治疗的女性体重减轻(−1.4 kg 二甲双胍vs +0.5 kg安慰剂）和所有代谢参数的改善，包括胰岛素、瘦素、C反应蛋白等。考虑到在幸存者研究中观察到的HgbA1c水平升高（5.4%至6.7%），MA.32试验可能已经证明二甲双胍治疗降低了乳腺癌幸存者T2D的发病率。未来的研究设计应包括在干预前、干预中和干预后测量代谢参数。
MA.32试验中ERBB2阳性患者的探索性分析基于METTEN研究，该研究考察了二甲双胍治疗与接受曲妥珠单抗新辅助化疗的糖尿病女性乳腺癌预后的关系。尽管力度不足，但该研究表明，与其他糖尿病药物相比，二甲双胍治疗的T2D患者病理完全缓解率更高，保乳手术使用频率更高。ALTO研究测试了在辅助曲妥珠单抗治疗中添加拉帕替尼是否能提高早期ERBB2阳性疾病患者的无病生存率。在纳入ALTTO研究的446名糖尿病患者中，与未接受二甲双胍治疗的患者相比，那些ERBB2和HR阳性且同时接受二甲双胍治疗的患者的无病生存率更高。
这项试验的结果不应被认为是阴性的，因为代谢健康的个体并不受益于二甲双胍。重要的是，4年后辅助二甲双胍治疗不依从性的发生率与内分泌治疗报告的不依从性相当。现在有强有力的假设生成数据，说明二甲双胍对ERBB2阳性疾病的潜在益处。我们期待着更多血清生物标志物研究的未来结果。
参考文献：Mortimer JE, Seewaldt V. Who Will Benefit From Metformin? JAMA Oncol. Published online May 24, 2022. doi:10.1001/jamaoncol.2022.1911.