在《柳叶刀》杂志上，Bruce Sands和同事报道了一项多中心、随机、对照试验（SEAVUE）的结果，该试验比较了乌司奴单抗和阿达木单抗对386名从未接受过生物治疗（biologic-naïve）的患者的疗效和安全性。

慢性炎症性肠病克罗恩病和溃疡性结肠炎的治疗手段正在迅速增加，但治疗失败仍然很常见，对患者的生活质量和医疗费用（包括住院和手术）产生了重大影响。人们越来越重视通过粘膜愈合来实现深度缓解，以期改善疗效，导致治疗范式转向自上而下的治疗，早期更倾向于使用生物疗法而非传统疗法（皮质类固醇和免疫调节剂）。克罗恩病目前广泛使用三类生物疗法，均靶向不同的炎症途径：肿瘤坏死因子（tumour necrosis factor, TNF）拮抗剂英夫利昔单抗和阿达木单抗、白细胞介素-12/23抑制剂乌司奴单抗（ustekinumab）、整合素抑制剂维多利珠单抗（vedolizumab）的疗效和安全性各不相同。虽然这些疗法的最佳定位非常重要，但头对头试验很少，并且依赖于回顾性研究和通过网络荟萃分析进行的间接比较。

在《柳叶刀》杂志上，西奈尔伊坎医学院的Bruce Sands和同事报道了一项多中心、随机、对照试验（SEAVUE）的结果，该试验比较了乌司奴单抗和阿达木单抗对386名从未接受过生物治疗（biologic-naïve）的患者的疗效和安全性[平均年龄37.2岁；201名（52%）女性和185名（48%）男性；345名（89%）为白人，41名（11%）为亚裔、非裔（Black）或其他种族]，他们患有中度至重度活动性克罗恩病。患者对常规治疗无反应或不耐受，或依赖于皮质类固醇，临床克罗恩病活动指数（Crohn’s Disease Activity Index, CDAI）评分为220~450分，基线时内窥镜检查的溃疡严重程度不等。值得注意的是，这两种研究治疗均作为单一疗法进行，没有同时使用免疫调节剂，也没有剂量调整。主要终点是52周时临床病情缓解（CDAI评分<150）的患者比例。在主要终点方面，乌司奴单抗没有显示出优于阿达木单抗的优势（乌司奴单抗组191例患者中有124例，而阿达木单抗组195例患者中有119例；组间差异4%，p=0.42）。第52周（次要终点）的内窥镜缓解在治疗组之间也没有显著差异（乌司奴单抗组179例患者中有51例出现内窥镜缓解，而阿达木单抗组179例患者中有55例出现内窥镜缓解）。治疗组之间严重不良事件的总发生率相似。

SEAVUE试验是继VARSITY研究比较阿达木单抗和维多利珠单抗治疗溃疡性结肠炎后，第一个针对克罗恩病生物疗法的随机头对头研究，因此这些比较疗效和安全性数据非常重要。在本研究中，两种生物制剂的临床缓解率均显著高于原始安慰剂对照维持研究，即使仅考虑biologic-naive亚组。SEAVUE研究人群在一定程度上解释了这种差异，他们大多有短暂且简单的病程史，可能对早期生物治疗更为敏感。没有安慰剂组也可能很重要，因为患者意识到肯定接受了积极治疗可能会导致更大的症状反应。相反，随着人们越来越重视粘膜愈合作为终点的重要性，内窥镜缓解率相对较低（29%~31%），仅通过1年的随访无法评估其对长期结果的潜在影响。目前还不清楚这些数据是如何外推到有生物治疗经历的患者身上的，这些患者在进一步的生物治疗中通常表现出较低的应答率。

SEAVUE与目前广泛使用的阿达木单抗不同，在研究中既不包括使用免疫调节剂的联合治疗，也不包括通过治疗性药物监测进行的剂量调整。联合疗法降低了免疫原性，这与抗TNF治疗失败有关。英夫利昔单抗联合免疫抑制的临床益处似乎强于阿达木单抗，最大的随机试验比较了阿达木单抗单药治疗与硫唑嘌呤联合治疗，结果显示联合治疗组在第26周时内窥镜下愈合增强，但无临床缓解。在SEAVUE，在第52周接受阿达木单抗治疗的患者的免疫原性率达到74%，低浓度抗体滴度与低血清药物浓度呈负相关，而接受乌司奴单抗治疗的患者仅为2%。

虽然抗体阳性并不影响52周时的临床缓解率，但在较长的随访期内可能会出现差异。在接受阿达木单抗治疗的亚组患者中，可能需要联合疗法来保持长期药物反应，但联合疗法也会增加感染和恶性肿瘤的风险。治疗性药物监测通常与阿达木单抗联合使用，但尚未与乌司奴单抗联合使用，可能是改善阿达木单抗长期疗效的进一步手段。乌司奴单抗越来越多地根据疾病反应进行剂量递增，尽管仍然需要进行前瞻性研究以确认其益处。最后，阿达木单抗现在作为一种通用生物仿制药被广泛使用，并节约了相关成本。

展望未来，虽然主动比较研究取得了可喜的进展，但克罗恩病发病机制和治疗反应的显著异质性现已得到充分证实，且具有高度相关性。广泛的治疗选择可能仍然是必要的，迫切需要将预测治疗反应的生物标志物纳入研究设计中。

参考文献：Chapman TP, Satsangi J. Head-to-head biologic therapy in Crohn' s disease[J]. Lancet,2022,399: 2169-2171.