代谢被认为是影响肿瘤形成的特定步骤。通过显示代谢异质性本身对肿瘤进展很重要，作者的工作强调了代谢变化在整个癌症发展过程中的作用。
当原发肿瘤中的细胞扩散并在远处器官生长时，癌症就会危及生命，这一过程被称为转移。转移效率低下——原发肿瘤中只有一部分细胞可以侵入血流，在循环系统和远处器官的恶劣外来环境中存活，并设法在外来组织中恢复生长。细胞是如何获得这种转移潜能的，以及为什么只有一小部分发生转移，在很大程度上尚不清楚。
代谢与转移的几个步骤有关：细胞代谢支持肿瘤在原发和继发部位的生长，促进肿瘤细胞在血流和远处器官中存活。这些特定阶段的代谢需求是否需要伴随的代谢灵活性，以及原发肿瘤中癌细胞的可变（异质）代谢特征是否是细胞转移倾向差异的基础，在很大程度上是一个谜。比利时VIB-Ku鲁汶癌症生物学中心的Rossi等提示了代谢酶的可变表达是早期转移的驱动因素。
代谢酶磷酸甘油酸脱氢酶（phosphoglycerate dehydrogenase, PHGDH）使用3-磷酸甘油酯启动丝氨酸的合成（图1）。编码这种酶的基因在几种类型的人类癌症中的拷贝数经常高于正常值，抑制PHGDH限制了原发肿瘤的生长。Rossi及其同事报告说，PHGDH表达水平较高的人类肿瘤更容易发生原发肿瘤生长，但与PHGDH表达水平不一或较低的肿瘤相比，转移的可能性较小。在乳腺癌小鼠模型中，原发肿瘤中PHGDH低表达的细胞比高表达的细胞更容易转移。有趣的是，继发部位的肿瘤生长需要PHGDH重新表达。因此，这种酶的高表达支持原发和转移肿瘤中癌细胞的增殖，但需要一段时间的低表达才能有效转移。
为了理解为什么PHGDH低表达支持早期转移，作者评估了细胞中有或无PHGDH的基因表达。结果表明，缺乏该酶的细胞中与迁移、侵袭和部分过渡到间充质细胞状态相关的基因表达水平更高，这是转移细胞的一个常见特征。在人类肿瘤中，PHGDH表达水平最低的细胞的这些基因表达水平最高，这与代谢异质性和与转移相关的基因表达程序直接相关。作者一致发现，与同一肿瘤中PHGDH高的细胞相比，PHGDH低的细胞迁移性更强，表明低水平的酶足以诱发癌细胞的侵袭性特征。
令人惊讶的是，丝氨酸合成途径的其他酶在肿瘤中以恒定水平表达，它们的缺失并没有增加肿瘤迁移，表明PHGDH调节侵袭性行为与其合成丝氨酸的能力无关。相反，Rossi及其同事发现，PHGDH通过直接结合一种名为磷酸果糖激酶（phosphofructokinase, PFK）的酶来改变细胞迁移，PFK是糖酵解途径的关键组成部分。PHGDH结合稳定PFK，通过该途径促进葡萄糖的使用。然而，PHGDH的丢失破坏了PFK的稳定性，并将PFK底物果糖-6-磷酸从糖酵解途径重新定向为合成唾液酸的途径（图1）。该分子修饰促进迁移的细胞表面蛋白质，阻断唾液酸合成可逆转低PHGDH对癌细胞迁移和转移的影响。
人们很容易推测，PHGDH的“兼职”功能——稳定PFK——也确保了在PFK下游持续供应丝氨酸合成所需的糖酵解中间体3-磷酸甘油酯。此外，PHGDH在支持增殖方面可能比提供丝氨酸做得更多——高水平PHGDH的乳腺癌细胞即使有丰富的丝氨酸也不能耐受PHGDH的损失，表明如果PHGDH的损失不能通过补充丝氨酸来弥补，PHGDH必须具有提供丝氨酸以外的功能。确定兼职功能或其他PHGDH合作伙伴是否在这一现象中起作用是未来研究的一个领域。
是什么诱导肿瘤细胞亚群抑制PHGDH？引人注目的是，作者发现，酶水平低的细胞倾向于聚集在血管组织附近。血管组织中内皮细胞分泌的因子足以抑制PHGDH的表达，从而将接近脉管系统与获得侵袭性结合起来。由于脉管系统的细胞也可以提供氨基酸，Rossi及其同事的研究提出了内皮细胞诱导代谢状态的可能性，在这种状态下肿瘤细胞可以耐受丝氨酸合成能力的降低。与脉管系统的距离，或细胞间营养物质的交换和竞争，与同一肿瘤细胞代谢异质性的建立有关。虽然抑制PHGDH的具体因素尚待阐明，但Rossi及其同事的工作确立了代谢异质性的新驱动因素，即内皮细胞的信号直接影响肿瘤细胞中代谢酶的表达。
代谢被认为是影响肿瘤形成的特定步骤。通过显示代谢异质性本身对肿瘤进展很重要，作者的工作强调了代谢变化在整个癌症发展过程中的作用。因此，靶向特定代谢途径可能具有阶段特异性（stage-specific）效应：例如，抑制唾液酸的合成可能抑制肿瘤的早期转移扩散。
更广泛地说，代谢异质性是否可以被用于治疗仍有待探索。如果PHGDH水平高的细胞依赖于其生成丝氨酸的能力，而PHGDH水平低的细胞依赖于从细胞外获得的丝氨酸，那么PHGDH抑制剂和丝氨酸饥饿的饮食方法可能会协同工作，以消除肿瘤中的增殖和侵袭细胞。事实上，这种方法在结直肠癌模型中非常有效，如果PHGDH缺陷的细胞是肿瘤中最具侵袭性的细胞，那么这种策略可能是必不可少的。
揭示跨时间和空间的代谢异质性将为代谢如何支持肿瘤形成提供关键见解。尽管存在研究肿瘤整体代谢和肿瘤间异质性的方法，但这些方法无法检测特定生态位罕见细胞群中可能存在的短暂或异常代谢状态。质谱成像等技术的进步应该可以对代谢进行空间评估。反过来，这将促进我们对代谢异质性在癌症中作用的理解，并可能为靶向不同肿瘤细胞群的新途径指明方向。
参考文献：：Baksh SC, Finley LWS. Metabolic diversity drives cancer cell invasion[J]. Nature,2022,605:627-628.