『手牵手医学新知』第二百八十一期
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小胶质细胞是中枢神经系统中的固有巨噬细胞,它们的功能在各种大脑病理学中已经被广泛研究。然而,对于脑的可塑性以及脑功能,小胶质细胞的生理学作用却并不十分明确。 纽约大学医学院的Wen-Biao Gan等人发现,小胶质细胞在学习与记忆中具有重要生理功能,该细胞可以通过脑源神经营养因子(BDNF)信号来促进学习相关突触的形成。 研究人员利用能够表达他莫西芬诱导的Cre重组酶的CX3CR1CreER小鼠(该小鼠可以对小胶质细胞的基因功能进行特异性操作)来驱动白喉毒素(DT)受体在小胶质细胞中的表达。结果发现,DT可以特异性地清除脑中的小胶质细胞。耗尽小胶质细胞的小鼠不但导致了明显的多任务学习能力下降,而且运动学习依赖突触的形成显著下降。此外,对小胶质细胞进行Cre依赖的BDNF去除,也可以重现上述效果。

参考文献:Cell 2013

衰老迹象往往首先表现在皮肤与毛发上。随着人类年龄的增长,相对于生长,毛囊往往更长时间地处于静息状态。来自美国洛克菲勒大学的Elaine Fuchs研究发现,这种衰退迹象的出现是由于体内在整体、局部以及固有层面上的一些因子发生了年龄相关的变化,这些协同导致了毛囊干细胞(HFSC)活力的下降。 研究发现,一个此前从未报道过的骨发生蛋白信号及其下游的一个效应子(即活化T细胞核因子c1,NFATc1)具有年龄相关作用。在年轻的干细胞中,当处于静息状态时,NFATc1是“开”着的,而当处于生发状态时,NFATc1的作用则会减弱。在年老的毛囊细胞中,NAFTc1及其靶基因的作用长时间持续高活性。而且,NFATc1抑制剂可以使得年老HFSC重新焕发青春活力。因此,该研究为我们理解皮肤生理学中年龄相关变化提供了新的见解。

参考文献:PNAS 2013

与白人相比,黑人慢性肾病(CKD)更易转化成终末期肾病(ESRD)。近期,美国马里兰大学Afshin Parsa等人对两项大型临床研究进行分析。AASK研究评估了693位CKD合并高血压的美国黑人,结果显示58.1%APOL1高风险和36.6%低风险患者达到主要终点(终末期肾病或血清肌酐水平上升2倍,HR=1.88)。CRIC研究评估了2955位CKD的白人与黑人(46%患糖尿病)。在APOL1高风险人群中,与白人相比,黑人的肾小球滤过率(eGFR)下降更快,达到复合终点(ESRD或eGFR与基线比下降50%)人数更多,无论是否患糖尿病,都得到类似结果。两项研究显示,APOL1基因变异可增加CKD向ESRD转化,与CKD进展密切相关,而且黑人CKD向ESRD转化发生风险比白人高,无论是否伴有糖尿病。

参考文献:N Engl J Med 2013

肠道共生微生物通过调节几种T细胞的分化和增殖从而调节粘膜免疫系统。梭状芽胞杆菌可诱导结肠调节性T细胞(Treg),Treg在抑制炎症和过敏反应中发挥重要作用。然而,共生微生物诱导结肠Treg细胞的分子机制目前还不清楚。 日本理研中心综合医学科学的Yukihiro Furusawa等人发现,大肠微生物发酵的产物丁酸能够诱导结肠Treg细胞在小鼠体内的分化。管腔短链脂肪酸的浓度水平与结肠中Treg细胞的数量相关。在短链脂肪酸中,丁酸在体内和体外均能诱导Treg细胞的分化,并可改善Rag-/-小鼠因过继输入CD4+CD45hiT细胞诱导的结肠炎进展。初始T细胞疗法联合丁酸能够增强Foxp3启动子和保守非编码区域的乙酰化,这可能是丁酸调节Treg细胞分化的分子机制。这项发现为宿主-微生物相互作用建立肠道免疫平衡的机制提供了新的观点。

参考文献:

多个国家的研究人员对取自患者体内的中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)进行测序并进行了系统地理学的分析,以期为该病毒的传播、进展和起源提供更多的信息。 测序的结果显示,利雅得至少存在3个不同的MERS-CoV病毒表型。系统地理学分析结果表明,MERS-CoV的动物宿主在地理分布上比较分散。MERS-CoV基因组的选择分析结果也揭示了包括S蛋白变化的遗传学多样性。 因此,研究人员表示,预计至少有三个该病毒的变种存在于沙特阿拉伯。目前迫切需要对散发病例的传播进行研究。

参考文献:Lancet 2013

对于反复暴露于丙肝病毒(HCV)的受试者,虽然他们HCV RNA和抗体检测为阴性而且也没有HCV感染史,但是其体内存在HCV特异的T细胞。这样的现象被认为是一种T细胞介导的保护作用。而美国国立卫生院的Su-Hyung Park等发现,非人灵长类动物如果反复暴露于含有微量HCV的人类血浆,虽然可以诱导HCV特异性T细胞且不会出现血清转化和全身病毒血症现象,但是并不能对后续的HCV攻击感染产生保护作用。相反,HCV特异的T细胞记忆和T细胞反应再启动、以及肝内T细胞募集和IFN-γ合成都在HCV攻击感染后遭到抑制,同时,Treg细胞在质和量上也都出现改变:在亚感染性HCV暴露后开始出现,在HCV攻击感染后开始增加。研究还发现,体外敲除Treg细胞可以恢复HCV特异的T细胞反应。因此,微量HCV启动的T细胞并不能产生有效的记忆反应。亚感染性HCV暴露可以预先设置Treg细胞的扩增。研究者建议,应该研究逆转这种暴露诱导免疫抑制的策略,以指导未来各种病原体基于T细胞的疫苗的研发和应用。

参考文献:Nature Medicine 2013

最近,美国食品和药品监督管理局(FDA)做出了改善消毒相关产品的标签和包装决定。原因是有研究报道称:用于术前或注射前用于清洁皮肤的消毒剂与感染有关。 FDA指出,他们已经确定与消毒物品污染相关的病例:4例死亡、5例伤口感染、7例腹膜炎、10例化脓性关节炎、15例留置导管感染、16例注射部位感染、32例菌血症。感染涉及所有常用的消毒试剂和各种病原体。某些情况下,感染由消毒剂操作者引入,另外,也可能在生产过程中被污染。 为了减免因操作不当造成感染的发生(例如,用未经消毒的水进行稀释、存放不当、不采用无菌技术等),FDA要求改变这些非处方消毒产品的标签,并且实行一次性的单独包装。FDA表示,他们还将继续跟踪评估这一安全事件,如有必要,还将采取进一步行动。

参考文献:JAMA 2013

2013年11月,美国食品和药品监督管理局(FDA)以书面警告形式责令USP labs’公司,召回其产品OxyElite Pro。FDA称,号称具有塑形和减肥功能的膳食补充剂Oxy Elite Pro可能会引起急性肝炎和肝功能衰竭。 2013年9月下旬,夏威夷州卫生官员向公众通报一组因使用Oxy Elite Pro而引发急性肝炎和肝衰竭病例。美国FDA对夏威夷州卫生官员上报的46例患者病例进行审查,并确认27人曾食用OxyElite Pro。其他一些国家也报告了与该产品相关的肝脏疾病。根据FDA相关数据,截至到11月,1例死亡,1例急需要肝脏移植,余下等待移植。 FDA警告说,OxyElite Pro和USP Labs’公司生产的另一种产品VERSA-1都含有一种aegeline化合物,而目前并没有证据证明该化合物的安全性和疗效。因此,两款产品都被FDA要求召回。

参考文献:JAMA 2013

美国托莱多大学、麻省总医院、密歇根大学等处的研究人员在《新英格兰医学杂志》上报道了他们开展的CORAL研究的结果:对于动脉粥样硬化性肾动脉狭窄合并高血压或慢性肾病的患者而言,在针对多因素的综合药物治疗的基础上使用肾动脉支架并不能显著降低临床不良事件的发生。 该研究纳入了947名肾动脉狭窄患者,其中有些患者合并高血压(用两种以上的降压药治疗),有些患者合并慢性肾病。患者被随即分为药物治疗组、药物治疗的基础上加上支架治疗组。 中位随访43个月后,支架组和药物组在主要复合终点(因心血管或肾脏原因死亡、心肌梗死、肾功能进一步减退等)的发生率上并无明显差异,分别为35.1%和35.8%。两个治疗组在全因死亡率上也没有显著区别。

参考文献:N Engl J Med 2014

丹麦一项研究提示,近期发生心肌梗塞的患者,术前给予β受体阻滞剂,能降低主要心血管不良事件和30天内全因死亡率。然而,对心功能稳定的患者并非如此。存在心脏病风险的患者,非心脏手术前是否使用β受体阻滞剂本身就存在争议,缺乏依据,但临床指南仍推荐使用。日前,约翰霍普金斯医学院Whelton进行了一项荟萃分析。研究共纳入28263名存在缺血性心脏病并进行手术的患者,其中4262名心衰患者使用β受体阻滞剂,占心衰患者的53.3%,7419名未发生心衰的患者使用β受体阻滞剂,占36.6%。分析结果发现,β受体阻滞剂降低了心衰患者和两年内发生心肌梗塞患者的心血管不良事件及死亡率,但没有降低其他患者心血管意外的风险。这项研究的结果对以往围手术期所有病人都应使用β受体阻滞剂的“教条”提出了质疑。

参考文献:JAMA 2013

关节镜下半月板部分切除是最常见的整形外科手术之一,但其疗效的证据并不足。Raine Sihvonen等收集146例进行对照试验。这些患者均有膝关节的症状与退行性内侧半月板撕裂,无膝关节骨性关节炎。患者被随机地分配到关节镜下半月板部分切除组或假手术组。主要终点是Lysholm分数的改变和西安大略半月板评估工具(WOMET)分数的改变,以及膝盖运动后额疼痛变化,观察期为12个月。 在意向治疗分析中,主要终点事件从基线水平到12个月两实验组中无显著差异。两实验组中要求行膝关节手术的患者数量以及发生的严重的不良事件均无显著差异。因此,对于退行性半月板撕裂的患者,关节镜下半月板部分切除效果并不优于假手术组。

参考文献:NEJM 2013

荷兰de Zeeuw D博士等组织了一项多中心、随机对照试验,以评估甲基巴多索隆是否能降低4期糖尿病肾病患者进展和心血管事件风险。2185例4期糖尿病肾病患者被随机分配至治疗组(1088例,甲基巴多索隆每日20mg)或安慰剂组(1097例)。主要终点为包括进展至终末期肾病或心源性死亡的复合终点。 该研究提前终止,平均随访时间9个月。结果显示,两组达到主要终点的比例相当,均为6%(HR=0.98)。治疗组因心衰住院或导致死亡的患者比例显著高于安慰剂组(HR=1.83)。此外,与安慰剂相比,甲基巴多索隆会显著升高患者的eGFR、血压和尿白蛋白/肌酐比值,并明显减轻体重。 该研究认为,甲基巴多索隆治疗4期糖尿病肾病患者不能降低终末期肾病和心源性死亡的风险。

参考文献:NEJM 2013

纽约大学医学院的研究人员发现,在所有支架中,新一代不可降解涂层支架,尤其是钴铬合金依维莫司洗脱支架,有着最佳的有效性和安全性。 不可降解涂层DES被认为有效性高,而金属裸支架被认为安全性高。生物可降解涂层DES应运而生,其目的是在保持DES早期有效性的同时,提供与金属裸支架相似的长期安全性。 然而,随着新一代不可降解涂层DES的出现,其已显示出了与金属裸支架相似甚至更好的安全性,那么生物可降解涂层DES与之相比的疗效和安全性如何呢? 这项荟萃分析表明,生物可降解DES在减少靶血管再次血运重建上优于第一代不可降解涂层DES,但不优于新一代不可降解涂层支架。在新一代不可降解涂层DES如此杰出的临床表现下,生物可降解涂层DES何去何从还需进一步论证。

参考文献:BMJ 2013

突变是骨髓增殖性肿瘤(MPN)最常见的基因改变,50%~60%原发性血小板增多症(ET)或原发性骨髓纤维化(PMF)会出现JAK2突变,5%~10%ET或PMF患者会出现JAK2突变及血小板生成素受体(MPL)基因突变。对剩余30%~45%无JAK2和MPL突变的ET或PMF患者来说,目前缺乏特异性的分子标志物。近期,奥地利科学院分子医学中心Thorsten Klampfl等人用全外显子基因测序的方法对无JAK2和MPL的PMF患者进行检测。结果发现,所有受试者的CALR基因都出现插入和缺失。随后,对1107位无JAK2或MPL突变的ET或PMF患者研究后发现分别有67%和88%出现CALR突变。研究显示,CALR基因突变主要见于JAK2和MPL突变阴性的MPN,研究人员表示CALR突变有望成为MPN新的分子标志物,并为今后的治疗研究提供重要依据。

参考文献:N Engl J Med 2013

亚特兰大埃默里大学 Joseph Poole等对159位间歇性破行患者随机接受粒细胞巨噬细胞刺激因子(GM-CSF)或安慰剂皮下注射4周,500μg/天,3次/周进行研究,以观察GM-CSF是否能够改善外周动脉疾病(PAD)患者的病情。主要终点是观察3个月的跑步机上行走时间峰值(PWT)。次要终点是6个月内PWT的变化、踝肱指数、行走障碍问卷和 36项短期健康调查表得分。 结果显示,试验组PWT从296秒提高到405秒,对照组从308秒提高至376秒,两组间并没有统计学差异。因此,主要终点事件PWT并未得到改善。但在次要终点中GM-CSF表现出一定的改善作用。研究者认为,GM-CSF并不能改善患者PWT,但是对于次要终点事件的改善还需要进一步的研究确认。

参考文献:JAMA 2013

2013年10月22日,美国医师学会公布了针对1期至3期的慢性肾病(CKD)患者的临床实践(筛查、监督和治疗)指南,共包括4条推荐: 1:不对无CKD风险因素的无症状成人进行CKD筛查。 2:不对正在应用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂治疗的成人(无论是否患有糖尿病)检查蛋白尿。 3:临床医生选择包括血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂的药物来治疗合并高血压的1期至3期CKD患者。 4:临床医生选择他汀类药物来治疗低密度脂蛋白水平升高的1期至3期CKD患者。

参考文献:Ann Intern Med 2013

物以类聚,人以群分。因此社交网络在社会人口学、内心世界以及其他特征上都表现出同质性。虽然已经有大量证据证实了人际关系中相似性和同质性的重要性,但是他们的行为学联系和认知基础却鲜有研究。德国科隆大学的研究人员发现,感知相似性可以显著加强利他性惩罚(一种人类合作背后的重要机制)。研究人员在一个经济合作的游戏(设置了惩罚阶段)中通过操纵基本认知机制来诱导相似感知或差异感知。结果显示,关注相似性的参与者更愿意惩罚他人的不合作行为。这种相似性所产生的影响不能使用群体认同来解释,因为群体认同对利他性惩罚具有相反作用。该研究证明,纯粹的相似性以一种鼓励合作的方式促进互利互惠。同时,关注相似性的参与者群体中,对于违规者进行处罚的强烈意愿,也为“相似的人们更容易建立稳定的社交关系”提供了合理的解释。

参考文献:PNAS 2013

2012年10月,美国的3个州出现佛空肠弯曲菌感染病例,从而成为美国第一次跨州弯曲菌病暴发事件。 调查结果显示,美国3个州的空肠弯曲菌感染的最早6例感染都与食用鸡肝有关。最早3例出现在佛蒙特州:1位家禽厂工人以及在同一家餐厅进食鸡肝和兔肉的2位顾客;第4例为在另一家餐厅进食煎鸡肝的人;第5例感染发生在新罕布什尔商店里买了鸡肝并在家里烹饪食用;而第6例则是与第5例患者一同进食的纽约远房亲戚。 公共卫生研究显示,被污染的鸡肝源自佛蒙特的那家出现病例的家禽厂。公共卫生研究者指出,该病的爆发其实并不奇怪,因为77%的零售鸡肉都有这种细菌。但是,导致该病爆发的一个关键因素在于鸡肝在烹饪中并未完全煮熟。专家表示,只有将鸡肝在158℉以上烹饪2~3分钟才能杀死其中的空肠弯曲菌。

参考文献:JAMA2013

越来越多的证据表明,线粒体功能紊乱与神经退行性疾病的发病相关。最新的研究表明,帕金森疾病相关基因PINK1和parkin可能在防止线粒体功能紊乱中发挥质量控制作用。美国国立卫生院神经外科的Samuel A. Hasson等人发现,一些小干扰RNA(siRNA)能够帮助parkin移位至损伤线粒体,这些基因涉及了不同的细胞过程。研究发现,在线粒体损伤后,TOMM7对于线粒体外膜稳定PINK1至关重要。他们还发现,HSPA1L(HSP70家族成员)和BAG4在parkin的转位中起着相反的作用,而SIAH3在线粒体损伤后能够抑制PINK1的积聚,从而降低parkin移位。总之,该研究为我们理解线粒体的质量控制提供了丰富的资源。

参考文献:

自体吞噬(autophagy)指细胞将自己细胞质的一部分(如线粒体和内质网)包围起来形成液泡(自体吞噬泡),再依靠初级溶酶体供应的水解酶将其消化。近日,英国Beatson癌症研究所研究人员利用基因工程小鼠调查了自噬在KrasG12D突变驱动的胰腺导管腺癌的进展及治疗中所起的作用。该研究证实,沉默KrasG12D突变胰腺上皮细胞中的自噬调控蛋白ATG5或ATG7,会导致p53表达增高,随后细胞增殖减慢,凋亡增多和细胞衰老增高,而所有这些都是肿瘤形成的重要障碍。研究人员用自体吞噬抑制剂羟氯喹治疗了带有KrasG12D驱动、p53缺陷病损的小鼠,再次观察到胰腺导管腺癌形成速度显著加快的现象。该研究证实,在胰腺癌发展中P53状态决定自体吞噬作用。

参考文献:Nature 2013

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