『手牵手医学新知』第三百一十五期
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为了更好地了解结肠直肠癌(CRC)的发展,日内瓦大学的科学家们对来自丹麦疾控中心的103对肿瘤与正常结肠粘膜样本进行了RNA测序,其中有90对具有种系基因型。研究人员调查了等位基因特异性表达(ASE)发现,在肿瘤中种系基因型是等位基因表达的重要决定因素。根据配对的样本中ASE的变化,研究人员发现了在CRC中过表达体细胞顺势调控元件的71个基因,提示它们在癌症发展中起着驱动作用。他们在正常样本和肿瘤样本中分别发现了1693个和948个数量性状基因座(eQTLs)。其中,36%的肿瘤eQTLs是CRC特异性的。这种特异性部分是由特定的转录因子表达的增加和甲基化模式的改变造成的。该研究表明,在肿瘤发生过程中,大量体细胞和生殖细胞的顺势调控元件发生了改变。

参考文献:Nature 2014

在肢体的发育过程中,从构成肢芽的未分化间质组织中产生了手指。过去人们推测,这一过程受到自身组织的图灵机制调节,通过扩散分子之间的相互作用可以产生一个手指和指间命运的的周期方向图。然而,人们还不知道这些分子是什么。通过结合实验和建模,西班牙巴塞罗那基因组调控中心的研究人员发现,由Bmp、Sox9、Wnt实施的图灵网络驱动了手指的分化。研究人员构建了一个逼真的二维数字图像来模拟手指结构,并且显示了当这一网络受到形态梯度调节时,在野生型和干扰实验中转录因子Sox9的表达模式。研究人员用系统生物学方法揭示了生长、形态梯度和自身组织的图灵网络是如何相互结合来获取健康的发育模式并复制这种模式。

参考文献:Science 2014

上海交通大学医学院仁济医院血液科的Ting Wang等人的研究表明,缺氧诱导因子(HIF)和RAB22A 调节微泡的形成从而诱导乳腺癌侵入和转移。 瘤内缺氧在晚期乳腺癌中很常见,并且增加了肿瘤转移和病人死亡的风险,这种现象部分是由HIF的激活造成的。研究人员将乳腺癌细胞暴露于依赖HIF表达的小GTP酶RAB22A介导生成的缺氧微囊泡,RAB22A与刚生长出来的微泡一起定位于细胞表面。将微泡与静止的乳癌细胞一起培养可以促进局部的黏附分子生成,促进癌细胞侵袭与转移。在乳腺癌患者体内,RAB22A mRNA在早期肿瘤细胞中过表达与整体生存率下降和无转移生存率下降密切相关。研究人员还发现,在小鼠模型中,敲除RAB22A基因,可以使得乳腺癌细胞转移受损。

参考文献:PNAS 2014

美国Prasanna Satpute-Krishnan教授等人发现,内质网是通过分泌途径来清除错误折叠的糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚定蛋白的。 细胞表面的蛋白先由内质网进行正确的折叠组装,然后再释放到分泌途径中去。这通常能够阻止错误折叠的蛋白进入细胞外环境。 研究人员发现,当处于应激状态时,内质网的折叠能力会饱和,导致错误折叠的GPI锚定蛋白可以从内质网分子伴侣上脱离,与输出受体结合,通过小泡运输大量从内质网转移到高尔基体。这种蛋白的清除开始于严重的内质网应激发生的数分钟之内,甚至在未折叠蛋白响应的转录元件被激活之前就开始了。这些异常的蛋白在溶酶体内销毁前会短暂进入细胞表面。通过拮抗内质网输出受体来抑制应激诱导的通路会导致错误折叠的蛋白在内质网中累积。

参考文献:Cell 2014

日本东京的Nayumi Shigihara等进行了一系列研究,以评估人体胰岛淀粉样蛋白多肽(hIAPP)对胰岛细胞和2型糖尿病进展的影响。 结果发现,hIAPP能促进胰岛细胞株INS-1的凋亡,抑制其增殖,还会增加自噬体的形成。抑制自噬会提高hIAPP对胰岛β细胞的细胞毒效应,增加其易损性。对于hIAPP基因敲入小鼠,高脂饮食并不能诱导出代偿性的β细胞体积增加,原因是β细胞增殖受限而β细胞凋亡升高。更重要的是,对于β细胞特异性自噬缺陷的小鼠,hIAPP表达会导致糖耐量大幅度恶化,p62相关毒性寡聚体在胞浆内分散表达。 该研究认为,胰岛素抵抗联合自噬功能下降可能会增加hIAPP对胰岛β细胞的毒性,提高β细胞的功能障碍,导致2型糖尿病进展。

参考文献:JCI 2014

美国戴维医学院的Rivera JF等人研究发现,自噬/溶酶体降解介导的细胞自噬作用增强了β细胞对于人胰岛淀粉样多肽(h- IAPP)低聚物聚集的保护作用。 2型糖尿病(T2D)的特征是β细胞质量缺陷、功能异常、β细胞凋亡增加以及衍生自IAPP的胰岛淀粉样蛋白的胞外聚集。h-IAPP具有潜在毒性,特别是其具有膜穿透性的低聚物。 研究人员发现,β细胞IAPP毒性作用可通过p62依赖性溶酶体降解介导的细胞自噬作用进行调控。h-IAPP高水平表达的小鼠β细胞,出现淀粉样蛋白聚集,并形成胞质p62阳性溶酶体内的相对惰性的纤维,从而暂时性避免出现有毒的寡聚物积累。h-IAPP转基因半合子小鼠并不发生糖尿病;然而,当β细胞特异性自噬功能丧失后,该小鼠发生糖尿病,这是由于毒性h-IAPP低聚物累积和β细胞质量缺陷造成的。

参考文献:J Clin Invest 2014

钠的过量摄入是已知的引起血压升高和心血管疾病的主要危险因素。然而,过量的钠摄入对全球不同年龄、性别和国家的心血管疾病患者有何影响,还没有得到很好的解释。 全球疾病负担营养和慢性病专家组收集了66个国家的钠摄入数据,占全球成人的74.1%。根据年龄、性别和国家,以钠摄入2.0 g/d为参照标准,评估当前的钠摄入对心血管疾病的影响。 结果发现,在2010年,世界各个地区的人均钠摄入都高于推荐水平,估计的全球钠消耗平均水平为3.95 g/d。全球有165万人死于因钠摄入超过2.0 g/d所致的心血管疾病,其中男性的比例为61.9%,女性的比例为38.1%。因钠摄入量过多引起的死亡患者约占总心血管死亡的9.5%。减少钠摄入量,可降低所有人的血压,以老人、黑人和那些预先存在高血压的人群效果最明显。

参考文献:N Engl J Med 2014

美国斯坦福大学的Neil Schwartz等人发现,慢性疼痛会导致小鼠脑组织中某些区域发生变化,从而使小鼠逐渐失去动力和斗志。 一种名为甘丙肽的神经肽会因为慢性疼痛而改变伏隔核中的神经元连接状态,引起小鼠动力下降。经研究发现,如果阻断甘丙肽的作用,可以逆转这种结果。 人类疾病的临床经验显示,慢性疼痛和抑郁都会降低动力,为了进一步研究其中的机制,研究人员观察了小鼠神经元对慢性疼痛的反应,对小鼠后脚掌注射致炎物质或伤害其坐骨神经,通过这两种方式引起小鼠疼痛。随后,研究人员检测小鼠是否能在疼痛情况下,保持克服种种困难来获取食物的动力。结果显示,遭受慢性疼痛的小鼠克服困难的动力明显比没有疼痛的小鼠低,这种动力降低与甘丙肽有关。

参考文献:Science 2014

人类究竟是如何感知语言的,这一直是困扰着科学家的一个难题。最近,《美国国家科学院院刊》发表了一项美国华盛顿大学学习与大脑科学研究所的Patricia K. Kuhl等科研人员的研究。该项研究证实,新生儿在7~11个月时,其大脑对语言的感知模式发生了转变,会通过大脑运动和听觉区域的耦合模式,即合成分析模式来感知语言。 Kuhl等人发现,7个月大的新生儿无论是在识别母语还是非母语时,其大脑的肌动区域和听觉区域都被激活了。而11个月大和12个月大的新生儿则有不同的表现。他们在识别母语时,听觉区域的活动度更强;相反,在识别非母语时,肌动区域的活动度则更强。这种大脑的运作模式与成年人的是类似的。

参考文献:PNAS 2014

耶鲁大学管理学院的Amy Wrzesniewski等研究人员的一项研究表明,拥有太多的动机反而不利于持久而努力地做一件事,唯有内在动机才是成功的关键。 动机分很多种,有内在的,也有外在的。通常,人们会认为多动机相比单一动机,做事的意愿更强、效率更高。但也有人认为,多动机之间可能会相互对抗,反而不利于成功地完成任务。更有研究指出,外在动机反而会削弱内在动机。 为了探索同时拥有内在动机和外在动机是否反而会产生负面影响,这项研究用14年的时间,对10000名美国西点军校的学生进行了长期跟踪调查。结果显示,持有强烈内在动机的西点军校学生的毕业率、服役和升迁情况都更佳。而强烈的外在动机反而不利于学生获得升迁。

参考文献:PNAS 2014

美国杜克大学医学中心的Moding EJ等人的研究表明,肿瘤组织内皮细胞共济失调性毛细血管扩张突变蛋白酶(ATM)缺陷影响其对放射的敏感性,该影响受控于细胞周期进展,同时静息组织细胞对放射的敏感性并不增强。 研究人员采用FlpO和Cre的重组酶双重组手段,诱导内皮细胞特异性缺失ATM的小鼠发生原发性肉瘤,以明确内皮细胞特异性缺失ATM是否影响肿瘤细胞和正常细胞对放疗的敏感性。结果表明:增殖的肿瘤细胞内皮细胞ATM基因缺陷,增强了肉瘤对放疗的敏感性;心脏的静息内皮细胞ATM基因缺陷,小鼠放疗后发生心肌梗死的效应并不增强。阻断细胞周期进展可以逆转ATM缺陷对于肿瘤内皮细胞对放射敏感性的影响。 该研究为ATM抑制剂作为肿瘤放疗增敏剂提供了基础性的研究。

参考文献:J Clin Invest 2014

NC是个小女孩,在其17个月龄时接受了亲属的活体肾移植。移植后早期,NC出现了持续性血BK病毒载量上升,经活检证实为BK病毒相关性肾病(BKVAN)。虽经降低免疫抑制剂和联用环丙沙星及来氟米特进行治疗,但患儿的血BK病毒载量未见下降。移植后6个月时,患儿的血肌酐值水平开始升高。 为防止移植肾丢失,在FDA批准下,美国的Reisman L等尝试性给予患儿CMX-001(一种西多福韦的衍生物),治疗36周。在停药2年之后,患儿的血BK病毒载量仍保持低水平,但还是可以检出。尿液中病毒载量曾经下降,但现在有所上升。EB病毒DNA水平已呈阴性。患儿血肌酐值水平已恢复到0.5~0.7mg/dL的基线水平,并2年内保持稳定。 研究者认为,CMX001能有效治疗难治性BK病毒相关性肾病,保护移植肾脏功能。

参考文献:Pediatr Transplant 2014

德国慕尼黑大学的Kneidinger N博士等最近报道了一例来氟米特有效治疗肺移植后难治性巨细胞病毒(CMV)感染患者。 一例因囊性纤维化而双侧肺移植的42岁女性患者,移植后出现了CMV感染症状,周身不适、疲劳、发热和颤抖,经检测为CMV阳性(最高达到血清8050拷贝数/mL)。虽经先后加用缬更昔洛韦、静脉更昔洛韦和膦甲酸治疗,但疗效不佳,且出现了严重不良反应,低钾血症、低镁血症和肾功能损害。 因此,研究者在移植后4月时,将原抗排异药物改为来氟米特(前三天100mg/d,以后40mg/d)。经过近一个月的来氟米特治疗后,患者CMV拷贝数开始下降,且首次出现了针对CMV的免疫反应。移植后6月时,患者CMV检测转为阴性。随访1年余,患者未见CMV感染复发。

参考文献:Int J Infect Dis 2014

丹麦哥本哈根大学医院的一项网络荟萃分析证实,生物制剂(联合1种传统DMARD)在改善类风湿关节炎骨质破坏方面(放射性关节侵蚀进展)的疗效并不优于2~3种传统DMARDs联合。 以生物医学文献电子数据库为检索对象,该荟萃分析共纳入了1989~2012年间发表的39项随机对照临床研究。涉及的研究用药方案包括:①2种DMARDs或1种DMARD联合小剂量糖皮质激素;②3种DMARDs或2种DMARDs联合小剂量激素;③生物制剂联合1种DMARD。疗效评估指标为标化平均差(standardized mean differences,SMD)。分析结果显示,除了三联DRARDs显著优于阿巴昔普加甲氨蝶呤(-0.26 SMD) 和TNFi+甲氨蝶呤 (-0.16 SMD)外,不同联合治疗之间的非直接比较的疗效类似。因此,研究者认为,生物制剂在改善骨质破坏方面的疗效不优于2~3种传统DMARDs联合。

参考文献:PLOS ONE 2014

一项名为“TOPIC”的大样本、随机、双盲、安慰剂对照III期临床研究证实,特立氟胺可有效用于多发性硬化症(MS)的早期治疗或预防发作。为了评估MS第一次临床发作时应用特立氟胺的疗效和安全性,美国西奈山医院的Aaron E Miller等人进行了研究。研究纳入了618名临床孤立综合征患者,随机分至安慰剂组(197例)、特立氟胺7mg组(205例)和14mg组(216例)。研究周期为108周。 结果显示,与安慰剂相比,特立氟胺14mg和7mg均可显著降低临床确诊MS的风险,风险比分别为0.574和0.628 ;降低MS复发或新发MRI病灶的风险比分别为0.651和0.686。 该研究是迄今首个证实口服病程改善药对早期MS有临床获益的临床试验,相关研究结果为特立氟胺用于MS的早期治疗或预防发作提供了证据支持。

参考文献:Lancet Neurol 2014

类风湿关节炎(RA)易感基因A20/Tnfaip3的髓样细胞特异性耗竭的小鼠(A20myel-KO小鼠)会自发性产生多关节磨损,其病理过程基本与RA患者相同。因此,A20myel-KO小鼠是研究RA的理想模型之一。 比利时VIB研究所和根特大学的Lieselotte Vande Walle等利用A20myel-KO小鼠模型,评估了炎性体在RA病理过程中的作用。研究发现,Nlrp3炎性体与白介素1(IL-1)受体信号通路密切相关。A20缺乏的巨噬细胞的Nlrp3和前体IL-1β的基线表达水平及脂多糖诱导后的表达水平均显著升高。此外,Nlrp3炎性体调控的caspase-1活化及IL-1β水平也显著增加。体内研究证实,Nlrp3炎性体活化升高会诱导出RA的病理过程。阻断炎性体,能有效抑制IL-1的产生,从而治愈关节炎模型小鼠。 该研究表明,A20能负性调控Nlrp3炎性体的活化,可能是治疗RA的一个潜在新靶点。

参考文献:Nature 2014

人的情绪状态能够被传染,也就是说,人们可能在没有意识到的情况下,体验相同的情绪。 为了证明个体的心理状况可能受社交网络相关信息的影响,美国加利福利亚大学和康奈尔大学的研究人员与facebook公司的数据团队合作,对Facebook的近70万名用户进行了情绪传播试验。研究发现,朋友帖子中评论、视频、图片和网站链接的情绪化内容可以影响用户的心情。那些在信息流中被剔除了正面信息的用户会变得消沉,而且越来越消沉;而那些在信息流中被剔除了负面信息的用户会变得积极,而且越来越积极。该研究结果表明,与普遍的看法形成对比的是,情绪感染无需用户亲自参与互动,观察其他人的积极经历就可以构成自己的正向体验。

参考文献:PNAS 2014

一项最新的研究结果表明,实行酒类最低单价政策对重度饮酒者的影响是对中度饮酒者的影响的200倍。南安普顿大学的研究人员还表示,最低单价政策精确瞄准了患有肝硬化的“酒鬼”。 他们发现,饮酒相关的肝硬化患者每周平均饮入相当于4瓶伏特加,而且,不管收入如何,他们尽可能购买最便宜的酒——每瓶约33便士。低风险的中度饮酒者的开销则平均每瓶约1.1英镑。英国各地区实行的酒类最低单价政策都指向50便士。因此,作者认为,如果最终最低单价定为50便士,那么并不会影响到酒吧,对中度饮酒者影响较小——每年平均饮酒额外成本为4英镑,90%的这类饮酒者完全不会受到影响;而对于重度饮酒者而言,这个影响至少被放大200倍。

参考文献:BMJ 2014

低社会经济地位(SES)家庭儿童的健康风险更大。观察性研究表明,在抚养过程中进行关爱可以部分抵消这些健康风险。社会心理学干预、关注改善养育情况、加强家庭关系、青春期加强能力培养等是否能够减少来自美国南方农村的低SES青少年(非裔美国人)的炎症呢? 最新的研究纳入了乔治亚州农村的272位母亲和她们11岁的孩子们,其中半数家庭收入低于联邦贫困线。这些家庭随机分配至为期7周的社会心理学干预组和对照组。当儿童达到19岁时,采集其外周血并检测6种炎症相关的细胞因子。 结果显示,相对于对照组儿童,干预组儿童的炎症全面减轻。中介分析结果表明,抚养改善部分解释了干预带来的益处。炎症最轻的儿童所接受的抚养更加充满爱,其父母严厉、前后矛盾的情况较少。

参考文献:PNAS 2014

加拿大研究者在《新英格兰医学杂志》报告了1例口腔梅毒瘤。研究者在乡村巡诊中发现一名45岁的乌干达女子,该患者在1年中口腔硬腭出现肿块,逐渐增大并破溃。肿块最初无痛,但逐渐开始疼痛并导致说话和吞咽困难。她被诊断为癌症,并试图出售家当以便支付手术切除癌肿的费用。研究者进一步检查发现,尽管患者既往没有梅毒症状或治疗史,但是对梅毒螺旋体进行血凝试验结果呈阳性,人类免疫缺陷病毒血清学检查呈阴性。患者最终被确诊是三期口腔梅毒,每隔1周接受3次240万单位的青霉素G肌肉注射治疗。治疗结束后随访2个月发现,患者口腔肿块和症状均逐渐缓解。因此,研究者提示,梅毒瘤可能发生在口腔,并造成硬腭或舌头的溃疡,应引起临床医生的重视。

参考文献:N Engl J Med 2014

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