『手牵手医学新知』第一百七十九期
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世界范围的肥胖和糖尿病高发严重威胁人类寿命。外周组织中的胰岛素功能受损是主要致病因子。胰岛素通过GLUT4葡萄糖转运子刺激脂肪组织的葡萄糖摄取,改变脂肪组织GLUT4表达或功能可调节全身胰岛素敏感性,人和小鼠脂肪组织GLUT4在糖尿病早期出现下调。哈佛医学院的Mark A. Herman等发现,脂肪组织GLUT4可调节碳水化合物应答元素绑定蛋白(ChREBP,一种脂肪合成和糖酵解基因的转录调节器)表达。此外,脂肪ChREBP是脂肪组织脂肪酸合成和全身胰岛素敏感性的主要决定子。他们发现ChREBP调节葡萄糖的新机制:葡萄糖介导的标准ChREBP亚型(ChREBP-α)激活导致另一种更强效的亚型ChREBP-β表达。人脂肪组织表达ChREBP-β可预测胰岛素敏感性,表明这可能是治疗糖尿病的有效靶点。

参考文献:Nature 2012

约翰霍普金斯大学Seth Blackshaw的团队发现,高脂饮食会使小鼠大脑内控制进食和代谢的部位产生新的神经元,后者能促进脂肪累积和体重增加。 下丘脑是成年小鼠调节进食和能量代谢的重要部位,正中隆起是小鼠下丘脑内产生新神经元的区域,高脂饮食的小鼠该区域的神经元新生速度是正常小鼠的4倍。当神经元生长被阻断时,高脂饮食的小鼠体重增加明显减少,其代谢速率较同样饮食状态下的对照小鼠加快。如果人体中也存在类似机制,那么这些神经细胞有望成为治疗肥胖的新靶点。

参考文献:Nature 2012

吗啡、可待因、海洛因等都属于鸦片类物质,具有止痛和镇静作用,但是由于它们能够引起上瘾,因此限制了其在医学上的应用。它们在体内发挥作用主要是通过与体内的鸦片类受体相结合,从而引起级联反应。如何能够发挥鸦片类物质止痛镇静作用的同时,而避免产生上瘾是研究人员一直以来期待解决的问题。美国斯坦福大学和斯克里普斯研究所的研究人员通过X射线探测等方式来揭示了鸦片类受体的分子结构: “μ-OR”和“κ-OR”。这两种受体是鸦片类物质在人体内发挥作用的重要渠道。比如鸦片类物质带来的止痛和镇静等效果,都是由μ-OR受体所介导的。而针对这些受体开发新药或许可以只发挥止痛镇静的效果,而不会让患者产生上瘾。

参考文献:Nature 2012

美国波士顿儿童医院的Tamer T. Onder等利用shRNAs靶定基因和组蛋白甲基化通路,鉴定iPSC产生过程中的正负调控机制。结果显示,抑制PRC1和PRC2,包括组蛋白3赖氨酸27甲基转移酶EZH2,能降低细胞重新编程的有效性,而抑制SUV39H1、YY1和DOT1L则能增强重编程。H3K79组蛋白甲基转化酶DOT1L被抑制能显著强加iPSC的产量。在编程早期抑制DOT1L能增加MANOG和LIN28的表达,而它们对促进细胞编程具有重要作用。此外,纤维细胞特异性基因与上皮细胞间质样转化的细胞重编码初期的H3K79me2丧失有关。而抑制DOT1L则促进了这个标记的丧失。 此项研究表明染色质修饰酶能够阻碍或促进细胞的重新编程,通过调控这些酶能够提高iPSCs的产量质量。

参考文献:Nature 2012

肠道巨噬细胞能转运从口腔进入的抗原并促进免疫耐受的形成,但其在固有免疫应答中的作用却不明确。密西根大学医学院的 Luigi Franchi等发现肠道巨噬细胞对Toll-like受体(TLRs)的配体无应答但能表达白介素1β的前体(pro-IL-1β)。肠道巨噬细胞依赖NLRC4产生IL-1Β的过程代表着一种特殊的免疫应答,能区别对待病原菌和共生菌,且对宿主起到保护作用。在感染病原(salmonella 或pseudomonas)后,肠道巨噬细胞会通过NLRC4炎性体产生成熟的IL-1β但不产生TNF或IL-6。缺失NLR4或IL-1受体的小鼠模型对口胃而非腹膜感染的salmonella非常易感。其高致命性主要由于表皮粘附因子的表达被破坏、白细胞的补充被抑制且肠道病原的清除率低。

参考文献:Nature immunol 2012

游离脂肪酸是体内重要的能量来源,并且是许多细胞进程中的信号分子。GPR120作为不饱和长链游离脂肪酸的受体在许多内稳态机制(如脂肪合成、食欲调节、食物偏好)中起到关键作用。日本京都大学的Atsuhiko Ichimura等用高脂食物喂食GPR120缺陷小鼠,出现肥胖、葡萄糖不耐受、脂肪肝、脂肪细胞分化和脂肪合成降低、肝细胞脂肪合成升高。此小鼠出现胰岛素抵抗与胰岛素信号降低和脂肪组织炎症升高有关。肥胖小鼠脂肪组织表达GPR120比对照组显著升高,其GPR120外显子测序显示含有一个有害的非同义突变p.R270H,这对GPR120信号活性起抑制作用。此外,p.R270H突变增加了欧洲人群的肥胖风险。此研究表明,GPR120在感知饮食脂肪含量中起到重要作用,因此可以控制体内能量平衡。

参考文献:Nature 2012

总所周知,肥胖人群更易出现代谢相关疾病,如糖尿病、脂肪肝等。但是,导致这一现象的根本原因,目前尚未完全明了。 美国范德堡大学的Lan Wu和Luc Van Kaer发表研究称,体内自然存在的一种固有免疫细胞—iNKT细胞是导致肥胖个体产生代谢性疾病的元凶。这些特殊免疫细胞被激活后,可释放大量炎性蛋白,进而使实验小鼠产生胰岛素抵抗;若通过基因工程手段预先将小鼠体内的iNKT细胞清除后,再给予高脂饮食进行饲喂,实验小鼠尽管也会出现肥胖,但却不会出现胰岛素抵抗等代谢异常改变。

参考文献:PNAS 2012

来自东京医科牙科大学的Mamoru Watanabe和荷兰Hubrecht学院的Hans Clevers的团队最近研究发现,组织来源的肠道干细胞移植到小鼠体内后可有效修复肠道损伤。研究者将培养的小鼠肠道组织的结肠干细胞移植到患有急性结肠炎的小鼠体内。1周后,这些接受移植的小鼠体重增加幅度高于未治疗小鼠;4周后,小鼠肠壁修复程度接近病变周围正常组织。研究者将单个结肠干细胞培养获得的结肠组织移植到小鼠肠道后,依然可以促进肠壁再生。因此,来自干细胞的结肠组织有望成为结肠炎等肠道疾病的新型治疗手段。

参考文献:Nature 2012

美国波士顿大学的Darrell Kotton及其团队近来对外宣称,利用小鼠的胚胎干细胞,他们成功诱导出了具有功能的肺组织前体细胞,将这些干细胞来源的前体细胞移植至离体小鼠肺组织后,这些前体细胞能够在局部形成肺泡样结构,后者可实现气体交换。麻省总医院的Jayaraj Rajagopal等则利用人体皮肤细胞进行了类似的研究,也得出了类似的结论:皮肤细胞逆向分化的干细胞也能够诱导分化为肺组织前体细胞。将这些前体细胞移植至实验小鼠皮下后,这些细胞最终也能定向分化为肺泡组织细胞。

参考文献:Nature 2012

局部肾切除术是许多早期肾癌患者的首选,但是近期的一些临床实验数据却表明根治性肾切除术的生存率更高,这对患者选择治疗方案造成了困扰。美国密歇根大学泌尿外科的Hung-Jui Tan等开展回顾性队列研究,对两种方案的长期生存率进行比较,发现局部肾切除的患者长期生存率更高。 研究纳入1992-2007年7138名早期肾癌的医保患者,其中1925名(27%)行局部肾切除术,5213名(73%)行根治性肾切除术。中位随访62个月时,两组死亡人数分别为487 (25.3%)和2164(41.5%),死于肾癌的分别为37(1.9%)和222(4.3%)。局部肾切除组死亡风险显著低于根治组(HR,0.54;95% CI, 0.34-0.85)。术后2、5、8年的生存率局部肾切除组分别高出5.6、11.8、15.5个百分点(P<0.001)。

参考文献:JAMA 2012

丹麦哥本哈根大学研究人员对心肌梗死患者进行研究,研究发现心梗缓解后激素替代治疗并不增加心血管事件发生风险。3322位40岁以上女性心梗患者参与研究,受试者心梗缓解后接受激素治疗,其中282人(8.5%)再次发生心梗,218人(6.6%)因心血管疾病死亡,357人(10.7%)因其他原因死亡。与持续激素治疗者相比,心梗后一年内停止激素治疗者再次发生心梗、心血管死亡率和全因死亡率均无显著区别,其中再发心梗风险比HR=0.90(95%CI:0.68~1.19),心血管死亡率风险比HR=1.21(95%CI:0.90~1.62),全因死亡率风险比HR=1.22(95%CI:0.97~1.53)。研究还发现与持续激素治疗者相比,停止激素阴道给药会降低心梗再次发生风险(HR=0.54,95%CI:0.34~0.86)。

参考文献:BMJ 2012

脊椎动物通过磁场感应实现自身导航的分子和细胞机制是一大科学难题。有一种假说认为这种磁场感应主要是通过神经细胞上的磁感应受体所介导的。以前的研究认为,在鸽子喙的周围有6个富含铁的磁力受体,而鸽子的神经细胞富含铁,能够感应磁场。这些研究得到了这一领域的行为生物学家和物理学家的广泛认可。奥地利分子病理学研究所的Christoph Daniel Treiber等人发现这些富铁细胞并不是之前认为的神经细胞,而是巨噬细胞,并且用免疫组化的方法确证了这一点。这为以后开展鸟类磁性感应研究提供了新的方向。

参考文献:Nature 2012

英国曼彻斯特大学的Anthony P Morrison博士在发表文章指出,随机对照研究显示早期监测精神状态和认知疗法无助降低精神病高危人群发病,但可以改善精神疾病症状的严重程度。 研究者在5个英国网站开展单盲随机对照试验,288位14-35岁、有较高精神疾病发病风险的年轻人入组。144人给予认知疗法并监测精神状态,144人只监测精神状态,受试者随访12~24个月。受试者精神病最终患病率低于预期(8%),两组之间无显著性差异;精神症状的痛苦改善度组间没有显著差异;但认知治疗组受试精神疾病症状严重程度显著降低(研究12个月时改善-3.67,p = 0.018)。

参考文献:BMJ 2012

美国政府近日同意《自然》和《科学》杂志公开刊登有关禽流感的研究。2011年12月,美国国家生物安全科学咨询委员会遵循美国政府关于发表禽流感研究的建议,让这两本期刊屏蔽掉病毒的部分细节信息,担心病毒被不法分子所利用,制造出有大规模杀伤力的生物武器。如今,安全委员会执行主席Paul Keim在记者招待会上说,他们改变了之前的态度,主要原因包括重新起草的研究内容更加深入,以及研究对公众健康的潜在益处。鹿特丹Erasmus医学中心的Ron Fouchier说,先前政府对禽流感研究存在一些误解,他们的最早的研究仅仅关注于病毒的空气传播,并且不是致死性的。他们研究的病毒通过空气传染雪貂时,并没有造成雪貂死亡。

参考文献:BMJ 2012

为了寻找更具针对性的抗癌药物开发途径,英国和美国的两个研究小组分别利用不同平台和方法定性分析了数百个细胞系的癌症相关基因突变和基因活化的方式等信息,绘制基因特征谱。并通过测试细胞系与已上市或抗癌潜力药物的反应性,与基因学特征进行匹配,从而得到基因谱与药物效应间的关系。来自波士顿达纳-法伯癌症研究所的研究小组收集整理了947种细胞系的基因信息,和24种抗癌药物对其中479种细胞株的敏感性测试结果,编撰完成癌细胞系百科全书(CCLE)。利用来自CCLE的详细资源,研究人员在进行临床实验之前也许就能更加清楚的了解哪种肿瘤最有可能对某种特殊药物作出应答。因此病患可以分析其癌症遗传和分子特征,选取最有可能奏效的治疗方案。

参考文献:Nature 2012

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