『手牵手医学新知』第二百八十四期
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人类与非人灵长类动物一样,随着年龄的增加,其工作记忆会明显下降。工作记忆是一种认知功能,且依赖于前额叶皮质(PFC)神经元的兴奋激活。突触前膨体的数量和质量可以调节这些PFC神经元的兴奋性。美国Icahn医学院的Yuko Hara等研究表明,恒河猴中,较差的工作记忆与突触前膨体中高概率的贮留畸形的环状线粒体有关。这些线粒体可以导致异常的小突触接触。人为诱导的绝经可以导致工作记忆损伤并且伴随突触前环状线粒体的增多,而且这两个病理现象都可以通过雌激素治疗来逆转。该研究表明,激素替代治疗可以通过促进PFC线粒体和突触恢复至健康生理状态,从而改善认知衰老。

参考文献:PNAS 2014

来自于美国和西班牙的研究者第一次用人类干细胞“生产”3D肾。他们用生长因子和小鼠胚胎肾细胞诱导干细胞生长为早期的输尿管芽,这些小芽随后发育成肾脏的集尿管系统。随后,他们用多囊性肾病患者中提取的干细胞以及胚胎干细胞产生了肾脏结构。这些患者肾脏细胞的体外分化可能为研究和开发治疗药物提供了一个可靠的平台。这项技术可能对再生医学有着重大的推动作用。

参考文献:Nat Cell Biol 2013

来那度胺是一种能有效治疗多发性骨髓瘤及其他B细胞肿瘤的药物,但作用机制尚未明确。 为此,波士顿布莱根妇女医院Jan Krönke等人做了一项研究,他们发现来那度胺通过泛素连接酶CRBN-CRL4,选择性地泛素化及降解IKZF1及IKZF3两种淋巴转录因子,从而达到对骨髓瘤细胞的杀伤。 IKZF1及IKZF3是两种对多发性骨髓瘤非常必要的转录因子。研究发现,蛋白IKZF3的核苷酸序列中只要有一个氨基酸被替换,就会导致骨髓瘤细胞对来那度胺诱导的降解功能耐药,阻断来那度胺对细胞生长的抑制。此外,研究人员还发现,来那度胺能诱导T细胞白介素2的产生,该作用与IKZF1及IKZF3的降解有关。 该研究揭示了肿瘤制剂的一种新的作用机制,通过改变泛素连接酶的活性来选择性的降解特定靶点。

参考文献:Science 2014

《新英格兰医学杂志》报道,哈佛大学公共卫生学院研究发现:2型糖尿病患者的身体质量系数(BMI)与死亡率的关系呈“J”型曲线,即偏瘦、超重或肥胖都会增加死亡风险。 研究者对美国护士健康研究中和卫生专业人员健康随访队列中确诊时无心血管疾病(CVD)和癌症的2型糖尿病患者数据进行了分析,分别有8970人和2457人符合入组条件。平均随访了15.8年后,观察到3038例死亡。 根据BMI大小,将入组者分为18.5~22.4(偏瘦)、22.5~24.9(正常)、25.0~27.4(超重)、27.5~29.9(轻度肥胖)、30.0~34.9(中度肥胖)和大于35.0(重度肥胖)六组,以正常组作为标准,六组的相对死亡风险依次分别为1.29、1.00、1.12、1.09、1.08和1.33,呈“J”型曲线。

参考文献:N Engl J Med 2014

人体肠道内存在着数万亿的微生物,宿主的免疫功能需要在保留益生菌及杀灭有害菌之间求取平衡。免疫细胞的调节失灵可能导致溃疡性结肠炎及克罗恩氏病的发生。在近期的《美国科学院院刊》上,耶鲁大学的研究人员发现,益生菌所分泌的短链的脂肪族化合物——丁酸对免疫细胞的平衡可能起到作用。研究发现,利用丁酸处理巨噬细胞,能下调脂多糖诱导的促炎调控子,包括一氧化氮、IL-6、IL-12,而对TNF-α及MCP-1无影响。这种效应与常见的TLR及GPCR途径无关,而与组胺去乙酰化酶有关。这些发现有助于解释宿主免疫细胞对肠道菌群调节的高敏感性。

参考文献:PNAS

斯坦福大学医学院的一项研究证实,血红素降解过程中所产生的副产物一氧化碳(CO)对控制组织急性炎症有益。 研究人员是在急性胰腺炎小鼠模型研究中发现上述现象的。给予一氧化碳释放分子-2(COMR-2)治疗,能够显著降低模型小鼠的死亡率,减轻炎症所致的胰腺和肺损伤。COMR-2能够减少系统性炎症因子的释放,抑制全身及胰腺局部巨噬细胞TNF-a的分泌,抑制巨噬细胞TLR-4受体复合物的表达。 进一步研究发现,在人和小鼠细胞中,COMR-2能够抑制内源性和外源性配体依赖的TLR4激活。这一结果提示,COMR-2可能对早期及晚期急性胰腺炎均有治疗作用。

参考文献:JCI 2014

《英国医学杂志》一项研究表明,摄入含钠泡腾片、分散片以及一些可溶性药物,可增加心血管事件发生风险。英国邓迪大学Jacob George等研究人员对1987年至2010年129万成年患者开展研究,受试者至少服用2种含钠药物,平均随访7.23年,其中61072人发生心血管事件,包括心脏病发作和中风。研究人员按照1:1的比例,对61071名发生心血管事件的患者进行配比。与对照组相比,试验组发作性非致死性心肌梗死、非致死性脑梗、以及血管源性死亡的发生风险高16%,高血压发生风险高6倍,全因死亡率高28%。研究人员表示,不仅饮食可导致钠盐摄入过量,平时被我们忽略的药片中的钠盐也会导致钠盐摄入过量,临床医生用药时应考虑到这一点。

参考文献:BMJ 2013

《英国医学杂志》一项研究发现,产前及童年丧亲(亲密家庭成员缺失)增加精神病及自杀发生风险。 英国曼彻斯特大学K M Abel等人对1974年到1985年间出生的约100万瑞典人进行研究,其中4435人患精神疾病。 研究发现,与怀孕前后无丧亲的受试者相比,孕前丧亲后代精神病发生风险增加24%,孕晚期(怀孕6个月至9个月)丧亲后代精神病发生风险增加14%。 与儿童期无丧亲的受试者相比,儿童期丧亲今后精神病发生风险增加17%。其中,从出生至2.9岁、3岁至6.9 岁、7岁至12.9岁丧亲今后精神病发生风险分别增加84%、47%和32%。从自杀风险上看,与儿童期无丧亲的受试者相比,从出生至2.9岁、3岁至6.9 岁、7岁至12.9岁丧亲今后自杀风险分别增加233%、84%和168%。

参考文献:BMJ 2014

糖皮质激素能够抑制炎症并被广泛用于治疗淋巴细胞参与的慢性炎症性疾病,但是对于巨噬细胞介导的疾病,如慢性阻塞性肺病,其效果较差。为了研究其机制,牛津大学van de Garde等研究者对在有或无糖皮质激素情况下成熟的巨噬细胞进行了转录组分析。结果发现,糖皮质激素处理的巨噬细胞表现出MHC-II及共刺激分子的表达降低,但是那些参与招募巨噬细胞的趋化因子表达则增加。这说明长时间的糖皮质激素刺激抑制巨噬细胞介导的获得性免疫,但却增强其天然免疫功能,从而解释了糖皮质激素对巨噬细胞主导的疾病效果差的原因。该研究发表在《The Journal of Immunology》杂志。

参考文献:

过去十年,关于预防性根除病灶是否会给脑动静脉畸形未破裂患者带来临床益处的争论一直在进行。对此,多国、多中心研究ARUBA显示,在脑动静脉畸形未破裂的患者中,单用药物治疗对死亡或卒中的预防优于药物联合介入治疗。 这项在9个国家的39家临床单位进行,纳入了223名≥18岁的脑动静脉畸形未破裂的患者。患者被随机分为药物联合介入治疗组(神经外科手术、血管内栓塞治疗或立体定位放射治疗,单独或联合应用)和仅药物治疗组(需要时对神经症状进行药物治疗)。2013年4月15日,因为药物治疗组显示出了明显的优越性,数据与安全监查委员会建议停止随机化,至此研究提前终止。结果显示,药物治疗组10.1%死亡或卒中,而介入治疗组为30.7%(HR 0.27)。

参考文献:Lancet 2014

《美国医学会杂志》最近刊出了高血压治疗新指南。 新指南对药物的推荐主要包括: 1、≥60岁的人应在收缩压≥150mmHg时或舒张压≥90mmHg时开始用药物治疗。 2、60岁以下的人应在收缩压≥140mmHg时或舒张压≥90mmHg时开始用药物治疗。 3、有慢性肾病或糖尿病的成年患者,无论年纪多大,都应该在收缩压≥140mmHg时或舒张压≥90mmHg时开始用药物治疗。 4、如果用药物治疗1个月后还未达到血压控制目标,就应该加大用药剂量,或加用其他药物。 上述推荐中的第1条和第3条与此前不同。以前,60岁以上的患者被建议在收缩压≥140mmHg时开始用药,而慢性肾病或糖尿病患者则被建议在血压高于130/80 mmHg时用药。 指南还强调,高血压患者在用药的同时应该遵循健康的生活方式。

参考文献:JAMA 2014

哈佛大学公共卫生学院的Engin F等人发现,I型糖尿病的免疫攻击会伴随着内质网(ER)功能的降低,从而导致ER应激并能引起β细胞死亡。先前的研究表明,内质网应激与“化学分子伴侣”相关联,如牛磺酸结合的熊去氧胆酸(TUDCA)。在这项研究中,TUDCA能够改善I型糖尿病模型小鼠的ER和β细胞功能。此外,TUDCA能够显著降低糖尿病易感小鼠I型糖尿病的发病率。 TUDCA是经过批准的治疗某些肝病的药物,并且无重大不良反应。这些结果表明,提高ER功能可能是一个治疗策略。这也可能有助于预防高危人群患糖尿病。

参考文献:Sci Transl Med 2013

复发的慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者,因对常用药物抵抗及先前的治疗所带来的毒副作用,下一步的治疗会变得非常困难。Weill Cornell医学院Richard等人研究发现,Idelalisib联合利妥昔单抗对复发性CLL患者疗效显著。 他们做了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、3期临床研究,比较磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Kδ)抑制剂—idelalisib联合利妥昔单抗与利妥昔单抗联合安慰剂治疗的有效性和安全性。 结果显示,idelalisib联合利妥昔单抗组的无进展生存时间、总缓解率及治疗12个月时的总存活率远高于利妥昔单抗联合安慰剂组,显示出压倒性的优势,为此,数据和安全监察委员会批准试验提前中止。

参考文献:N Engl J Med 2014

2013年11月FDA批准了由Pharmacyclic开发的BTK酶抑制剂依鲁替尼,用于套细胞淋巴瘤的治疗,一种罕见而凶险的非霍奇金氏淋巴瘤。该药物在今年2月又获得了慢性淋巴细胞白血病(CLL)的批准。该药通过与靶蛋白Btk活性位点半胱氨酸残基(Cys-481)共价结合, 不可逆性地抑制BTK,有效地阻止肿瘤从B细胞迁移到适应于肿瘤生长环境的淋巴组织。业界对该药物的疗效充分肯定,预计在2025年的全球销量可达到70亿美元,并以91.9美元/片的价格成为最贵的癌症治疗药物。

参考文献:NBT

哈佛医学院的一项研究发现,以正常细胞形态为基础的乳腺癌分类对预测乳腺癌的预后可能更有价值。 研究人员研究了超过15000个正常乳腺细胞,并发现11种不同的正常腔细胞分化状态。有趣的是,研究人员将这11种人类正常乳腺细胞类型划分为4个新的细胞亚型,即HR 0-HR 3。划分依据是维生素D、雄激素和雌激素受体的表达不同。与3157名乳腺肿瘤患者进行比较后,研究人员发现,这4种HR亚型与目前的分类方法完全不同。依赖于细胞类型是否是HR 0,1,2,或3这些亚型分类中的一类,乳腺癌患者有不同的生存率和激素治疗响应。 基于上述研究,研究人员认为形态学分类可能会影响今后乳腺癌的治疗选择。三种激素联合治疗可能会比单一激素治疗更有效。

参考文献:JCI 2014

波兰哥白尼大学的一项研究称:“第二代药物洗脱支架与新一代生物可吸收支架相比,疗效相当,但心梗发生率较低,安全性更高。” 近期,《英国医学期刊》杂志刊登了这项研究,研究通过荟萃分析对目前常用的多种药物洗脱支架安全性和疗效进行了比较,包括西罗莫司、紫杉醇等一代洗脱支架,依维莫司、佐他莫司等二代支架,以及生物可降解支架,研究涵盖了60个临床随机试验,总数超过6万名病人。 研究显示,随访一年内,各种支架的患者死亡率、支架血栓发生率均一致,但与紫杉醇支架相比,二代药物洗脱支架能降低三成心梗风险,而生物支架却增加了这一风险;超过一年以上的随访显示,各支架安全性及预后没有显著差异。 这项研究为医疗机构选择支架类型提供了参考。

参考文献:BMJ. 2013

创业政策的目标是促进具有创新性的熊皮特式(Schumpeterian)创业。在实际的研究中,创业率往往是通过计量分析来替代衡量的,比如小型商业活动、个体经营率、或者开办企业数量。近日,瑞典工业经济研究所的Magnus Henrekson认为,这种衡量方法会误导我们在熊皮特式创业方面产生错误的推断。为了能够清晰地鉴别熊皮特式的创业者,研究者将研究对象选为福布斯榜上那些白手起家的亿万富翁们。研究人员共研究了来自50多个国家的996位这样的富豪。结果发现,成为亿万富翁的概率与个体经营、小型商业活动以及开办企业率呈负相关。此外,那些收入更高、信托程度更高、税率更低、风险投资更繁荣、相关的法律法规负担更轻的国家,其出现创业者的概率也更高,而且个体经营的现象更少。

参考文献:PNAS 2014

《美国医学会会刊》发表英国学者的文章,对同行评议的缺陷进行了分析,认为其主要弊端在于从众心理,即“羊群效应”。 科学的进步需要独立思考,但由于科学家本身的思维局限性,即便他们的本意是促进科学发展,但也难免会陷入从众的心理状态,导致去共同接受一个原本不正确的答案;或者,不接受一个真正的革新理论,这就是同行评议的“羊群效应”。对科学的发展有着一定的不利影响,使之更加蜿蜒前行。 导致这一现象,研究者认为,是因为人们比较趋向于约定俗成或者墨守成规,不愿意接受完全新的思路,而这和科学本身所应具有的自我纠错能力完全相悖。改善这一现状,需要对主观的评审方式进行改革,采用更加客观的方法来评估,提高同行评议的客观性和精确性。

参考文献:JAMA. 2013

通过绘制内源性逆转录病毒的图谱,瑞典乌普拉萨大学的研究人员提供了一些关于逆转录病毒和其宿主之间进化关系的独特认识。相关研究结果发表在《美国科学院院刊》上。 采用大型计算机分析,研究人员以前所未有的深度揭示了逆转录病毒的多样性,他们从60种脊椎动物宿主基因组中鉴别出了近90,000个 ERVs,这使得研究人员有可能绘制出这些病毒的宿主分布、起源及传播。 这项研究表明,基因组记录有潜力成为一种重要的资源,增进我们对于逆转录病毒和宿主之间长期共进化的了解。

参考文献:PNAS 2013

美国《内科医师年鉴》刊登了芝加哥大学医学院的一项研究,研究称“普内科医生对幼年癌症幸存者成年后的健康认识不够”。 全美有超过35万幼年癌症幸存者,他们面临着器官衰竭、第二原发肿瘤、认知障碍等威胁,尽管各大医疗组织发布了多项针对这些患者的指南,但效果甚微。 研究人员通过邮件调查的方式对美国2000名普内科医生做了调查,约有六成医生回复了邮件,其中一半医生称自己曾给这些患者看过病,但多数医生并不了解病人接受过的治疗方案。给诸如曾患过淋巴瘤、白血病的患者看病时,医生会感到某种程度的不安;面对霍奇金淋巴瘤患者,超过九成医生都没有推荐每年的乳腺癌监测和心脏检查,而这些检查是对患者最重要的。 相信这项研究会唤起医疗界对幼年癌症幸存者的关注。

参考文献:Ann Intern Med 2014

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