『手牵手医学新知』第二百六十八期
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肠外营养(PN)以静脉注射来替代正常食物摄入,是对那些无法进行肠道喂养患者的一种救治方法。然而,PN的应用会对肝脏造成伤害,而且可能导致淤胆型肝损伤,即PN相关肝病(PNALD)。而目前对于造成PNALD的风险因素仍不是很明确。 临床证据表明,在PN中使用大豆脂质会比鱼油更易增加PNALD的风险。但造成这种差异的原因是什么呢?最近,EL Kasmi及其同事发现了造成大豆脂质这种副作用的可能因素及其发病机理。研究结果显示,只有接受豆甾醇的小鼠患上了胆汁淤积。研究人员还发现,豆甾醇会降低肝细胞中的甾醇转运蛋白的表达,造成了肝细胞中的植物甾醇的积聚。此外,肠道菌群也能通过刺激Toll样受体4来增强PNALD的风险,而利用抗生素治疗能降低该风险。

参考文献:Sci. Transl. Med. 2013

澳大利亚Scally SW等进行了一系列实验研究,以评估类风湿关节炎(RA)患者与人类白细胞抗原(HLA)基因的共享易感的抗原决定簇(SE)之间关联的分子机制。该研究的结果更新了在RA患者中有关瓜氨酸、HLA-DRB1基因与T细胞自身反应性的分子机制。 研究结果显示,瓜氨酸在HLA-DRB1*04:01/04的正电P4盒内受到调节,而RA抵抗的HLA-DRB1*04:02异晶体的负电P4盒与精氨酸和含瓜氨酸的表位有关。多肽洗脱研究显示,P4盒的含精氨酸的表位来源于HLA-DRB1*04:02,而不是HLA-DRB1*04:01/04。瓜氨酸化可以改变波形蛋白的蛋白酶易感性,从而产生可以在HLA-DRB1*04:01+的个体中被递呈至T细胞的自身表位。RA患者中,自身反应性T细胞数量与疾病活动度有关,而相对于健康个体,RA患者调节性T细胞数量也相对不足。

参考文献:J Exp Med 2013

澳大利亚昆士兰大学的Ping Zhang开展研究发现,利用小鼠诱导调节T细胞(iTreg)有望诱导骨髓移植患者的免疫耐受。在移植物抗宿主病(GVHD)中,CD4和CD8 iTreg细胞可以抑制效应T细胞的增殖和促炎细胞因子生成,而当雷帕霉素和/或IL-2/抗IL-2抗体复合物同时给药时,则可以显著改进移植受体CD4 iTreg的Foxp3稳定性,并使它们在移植12周后仍可被检测到。令人震惊的是,CD4而非CD8 iTreg可以抑制Teff的增殖、促炎细胞因子生成并且可以以等同于天然Treg的方式预防GVHD。 该研究表明,CD4 iTreg可以比较快速制备以达到临床要求,并且当联合雷帕霉素和IL-2可以诱导移植受体的免疫耐受。

参考文献:J Immunol 2013

芬兰赫尔辛基中心医院Mikko Haapio等回顾了接受慢性肾脏替代治疗患者死亡和生存情况后发现,PD与几个良好预后的因素相关。而在对意向性分析(ITT)分析方法进行混淆因素的综合调整后,进行腹膜透析(PD)的患者与进行血液透析(HD)的患者在生存情况方面并无显著差异 研究共纳入4463名患者。结果发现,42%的患者在10年随访的过程中死亡。中位生存时间为5.2年。在未经调整的ITT分析中,相对于进行HD的患者,进行PD的患者死亡的RR为0.65。对26个变量进行调整后,其相应的RR为1.07。当在进行肾移植进行审查时,得到了相似的死亡RR(1.09)。

参考文献:Nephrol Dial Transplant 2013

灰霉菌(Botrytis cinerea)是植物灰霉病的致病菌。它的宿主范围相当广泛,可以感染200多种植物物种。每年约100亿至1000亿美元价值的蔬菜及水果因该菌而蒙受损失。来自美国加利福尼亚大学植物病理与微生物学院的Arne Weiberg等研究发现,灰霉菌的小RNA(Bc-sRNAs)可以沉默拟南芥和番茄中与免疫力相关的基因。 研究人员发现,这些Bc-sRNA通过结合拟南芥Argonaute 1(AGO1)“绑架”了宿主RNAi并且选择性地沉默宿主的免疫力相关基因。如果将拟南芥ago1基因进行突变,便可以降低对灰霉菌的易感性。而在灰霉菌中,如果进行bcl1和bcl2(这两个基因可产生Bc-sRNA)双突变,那么可以减小对于拟南芥和番茄的致病性。 因此,灰霉菌是通过将这些“剧毒”的Bc-sRNA转运至宿主植物细胞从而破坏植物的免疫力。

参考文献:Science 2013

目前绝大多数肿瘤的治疗方法都集中于杀死肿瘤细胞,但是这些细胞的基因往往不稳定,并且能够产生耐药。肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)通过促进血管新生和肿瘤细胞生长,抑制适应性免疫反应,从而促进疾病发展。华盛顿大学生物工程专业的Maryelise Cieslewicz等人发现,TAMs特殊的肽序列M2pep,对包括TAMs在内的小鼠M2细胞具有更高的亲和性,而对其他淋巴细胞的亲和性较低。共聚焦图像显示,在尾静脉注射M2pep后,会在TAMs中聚集。最后,尾静脉注射M2pep和促凋亡的肽链能够延缓死亡并且能够选择性降低M2样TAM群体的数量。 该研究为我们描述了针对鼠类TAMs靶分子的构建,并且证明这种方法能够进行癌症治疗。此外,M2pep不仅是识别小鼠M2巨噬细胞的有用工具,而且也是调节其他涉及M2细胞的动物疾病模型中M2吞噬细胞的有力工具。

参考文献:PNAS 2013

挪威卑尔根大学临床医学院肾病研究所的Thomas Knoop等进行队列研究,研究了IgA肾病患者的死亡率。该研究通过与年龄、性别调整后的普通人员比较发现,IgA肾病患者的死亡率是预期的两倍,但是在肾替代治疗(RRT)前并没有显著升高。 试验共纳入633例1988年至2004年间被诊断为IgA肾病的患者,平均随访11.8年。主要疗效指标为至2008年,终末期肾病发生前或发生后的死亡率和死亡原因。研究结果显示,共有80例死亡,而预期的只有42.1例,因此标准化的死亡率比(SMR)为1.9。基于初始eGFR的风险分层显示,eGRF大于60 mL/min/1.73m2、介于30-60 mL/min/1.73m2以及小于30 mL/min/1.73m2的患者,其SMR分别为1.0,1.9以及3.6。146名患者进行RRT,80例死亡病例中有35例是发生在RRT开始之后。年龄、性别调整后的SMR在RRT前阶段并没有显著升高,但在RRT后升高。死亡病例中最为常见的原因是心血管疾病,大45%。

参考文献:Am J Kidney Dis. 2013

索拉菲尼是一种口服的酪氨酸激酶抑制剂,具有抗血管新生的作用,最初用于治疗肾癌,后续在肝细胞癌、甲状腺肿瘤等实体肿瘤中也有应用。但是,长期应用索拉菲尼,由于其抗血管生成作用,可导致累积性的、严重的、甚至会威胁生命的晚期毒作用。除了有报道的骨骼肌的减少和甲状腺的萎缩,巴黎笛卡尔大学的Ségolène Hescot等研究者最近发现2例应用索拉菲尼的病人出现了非可逆的胰腺萎缩。

参考文献:N Engl J Med 2013

美国哈佛大学公共卫生学院Ashish Jha博士及同事研究发现,外科大手术后,近七分之一的患者会在出院30天内再次入院,术后30天内再次入院率与质量管理关系不大,但与手术量和手术死亡率显著相关。 研究人员对美国3004家医院接受外科大手术的47971名患者进行研究,患者术后出院30天内再次入院率为13.1%,校正相关影响因素后,与手术量最高的医院相比,手术量最低的医院手术患者出院30天内再次入院率更高(12.7% vs 16.8%);与手术死亡率最低的医院相比,手术死亡率最高的医院手术患者出院30天内再次入院率更高(13.3%vs 14.2%),而30天内再次入院率与医院质量管理无显著相关性(13.1% vs 13.6%)。

参考文献:N Engl J Med 2013

美国一项研究表明,多利用初级保健体系可降低结直肠癌(CRC)的发病率及死亡率,并降低全因死亡率。 这项由美国癌症协会资助的研究在对美国监测、流行病学及预后(SEER)数据库中的CRC患者资料进行分析后发现:与仅利用初级保健系统0~1次的人相比,利用这一系统5~10次的人CRC发病率降低(OR=0.94)、病死率降低(OR=0.78)、全因死亡率也降低(OR=0.79)。远端CRC患者中这种关联尤其明显。 研究认为,初级保健降低CRC发病率可能是通过增加CRC筛查、促使结肠镜检和息肉切除而实现的。

参考文献:Ann Intern Med. 2013

IL-2对免疫系统具有普遍影响,决定多个T细胞亚群的存活和分化,包括CD4+调节性T细胞、CD4+辅助T细胞和CD8+记忆细胞。澳大利亚Garvan医学研究所的Charles D. Surh开展研究,利用IL-2在缺乏抗原或抗原提呈细胞情况下与静止初始CD8+T细胞共培养,结果发现,IL-2诱导的独特信号通路模式与Lck/JAK3 依赖的PI3K/Akt通路激活相关,其中STAT5、NF-kB或Calcineurin/NFAT信号通路很少或不介入,这样的信号通路诱导与脱中胚蛋白快速、选择性表达和过继转移后长寿命的记忆细胞分化相关的显著增殖。

参考文献:J Immunol 2013

意大利非透析肾脏病并发症研究组的Roberto等观察在诊所中接受治疗的非透析慢性肾脏病(ND-CKD)患者贫血和缺铁情况。研究发现,贫血的发生率在三级肾病护理环境下出人意料地高,可能是由于诊所对贫血管理的惰性。 在19个肾病诊所纳入755名3b-5期ND-CKD患者、随访超过6个月。首要研究终点为基线到6个月随访时贫血和缺铁(ID)的变化。 研究结果显示,基线时有严重和轻度贫血比例为18.0%和44.0%,6个月后没有改变(19.3%和43.2%)。2次随访时ID发生率分别为60.1%和60.9%。2次随访时迟给ESA治疗比例相同(39.6%和34.2%),少于迟给补铁治疗比例(75.7%和72.0%)。

参考文献:Nephrol Dial Transplant 2013

北京大学的Zhang H等汇总了2009年1月至2012年12月期间发表的牛津分类标准评估IgA肾病的研究,以评估该标准对IgA肾病进展的预测性。研究纳入了16个回顾性队列的3893例IgA肾病患者并进行分析,共有570例肾衰事件。 多变量分析显示,对于M0(系膜细胞增多分数≤0.5)、S1(节段肾小球硬化)和T1/2(肾小管萎缩/间质纤维化>25%),肾衰的风险率(HR)分别为0.6、1.8和3.2(P均<0.001),且没有异质性证据。集合分析显示,E损伤分数与肾脏衰竭无关(HR=1.4,P=0.1),且具有异质性证据。此外,新月体(C)损伤与肾脏衰竭相关(HR=2.3,P,<0.001),且也没有异质性证据。 该研究表明,除了E损伤,M、S和C损伤与IgA肾病患者的肾脏衰竭强有关。因此,该研究建议应该将这些损伤纳入牛津标准。

参考文献:Am J Kidney Dis 2013

9G4+IgG抗体水平上升是SLE患者的一个典型特征,该抗体诊断SLE 的敏感性(45%~70%)和特异性(>95%)与抗dsDNA抗体相当。9G4+IgG抗体可与B细胞抗原和凋亡细胞等不同的狼疮抗原相结合。美国罗切斯特大学医学院的Richardson等研究了重组9G4+IgG单克隆抗体,并观察其与B细胞、凋亡细胞及其它抗原之间的相互作用。 研究发现,对不同的抗原,9G4+IgG抗体的识别机制主要是两种截然不同的结构性模式。对于B细胞抗原,主要依赖于VH4-344疏水区域(HP);而对抗核抗体、凋亡细胞和dsDNA的识别,却并不依赖于HP,而是和带电荷的H链第三CDR区域相关。

参考文献:J Immunol 2013

来自美国国立卫生研究院疫苗研究中心的Robert A.Seder等研究发现,弱化的恶性疟原虫(plasmodium falciparum, Pf)子孢子(SPZ)PfSPZ疫苗通过静脉注射(而不是更为常见的通过肌肉内、皮内或鼻腔内通路给予)也是安全并且符合要求的。 以前,只有通过蚊虫叮咬接种恶性疟原虫子孢子才具有持久高水平的免疫保护力。Seder进行了第一阶段临床试验结果。该试验共纳入40名成年受试者,接受不同剂量的疫苗静脉注射。结果显示,接受5倍剂量组中无人罹患疟疾,四倍组中9人中有3人罹患疟疾,而不接种免疫的对照组6人中有5人罹患疟疾(相对于对照组,5倍剂量组p=0.015,总体p=0.028)。另外,结果还显示,PfSPZ特异的抗体以及T细胞反应是剂量依赖的。 结果表明,在建立持续的高水平抗疟疾免疫力过程中存在剂量依赖的免疫学阈值,而且这些都可以通过静脉注射安全有效地实现。

参考文献:Science 2013

美国中部心脏研究所的Mouin Abdallah及其同事对1900名有糖尿病的冠心病患者进行研究,受试者(平均年龄63岁)被随机分为两组,CABG组(n=947):接受冠状动脉搭桥手术,以及PCI组(n=953):接受支架植入治疗。在2年的随访期里,西雅图心绞痛问卷和Rose呼吸困难量表测定的结果表明,两组受试者心血管特异性健康状态均有显著且持续的改善。但CABG组在心绞痛缓解和总体生活质量方面改善状况更好,治疗24个月时,与PCI组相比,CABG组心绞痛发作频率缓解率高(OR=1.3),生活质量改善情况高(OR=2.2),但2年后,CABG组和PCI组在心绞痛缓解和总体生活质量改善方面无显著差异。

参考文献:JAMA 2013

《自然生物技术》10月刊一则新闻报道,韩国政府保证在未来5年内对国内药企投资近90亿美元,从而促进20种新药的研发。同时也将对研究与开发(R&D)方面的国内药企给予税收减免,将资助44,800万来帮这些药企扩展市场,收购海外制造商。为了达到韩国2020年的国家目标,韩国药品制造商协会主席及CEO李延浩在近期发表的一篇社论中强调,从跨国公司吸引海外人才及引入候选药物授权十分重要。李延浩还以以色列Teva of Petach Tikva 公司为例,提出该公司注重非专利药物这一点值得效仿。一位来自科罗拉多恩格尔伍德IHS的健康分析师Robert McTiernan说道:“韩国药物因缺乏R&D资源而蒙受损失,收购生物仿制药技术被看做是企业增加值规模的一种方法,即从生物仿制药到真正的生物创新药物。”

参考文献:

美国预防服务工作组(USPSTF)近来对其2004年的青光眼筛查指南进行了更新,指出目前证据并不足以评估成人筛查原发性开角型青光眼的利弊(I级证据)。这一推荐适用于就诊于初级医疗卫生服务机构的无视力症状的成年人。 USPSTF是在回顾了青光眼筛查,以及药物和手术治疗早期青光眼利弊的证据后提出上述推荐的。益处包括改善视力相关生活质量、减缓早期无症状青光眼发展为视力损伤。USPSTF还评估了青光眼筛查试验的准确性,指出初级医疗卫生机构可用的大部分检测对于青光眼的探查来说,不具备让人可接受的准确性。

参考文献:Ann. Intern. Med. 2013

包括复旦大学上海医学院在内的9国科学家共同收集了全球具有代表性的259株结核分枝杆菌临床菌株,并通过全基因组测序和群体遗传学分析,详细绘出这些菌株的进化历程。结果发现,259株菌株的共同祖先早在7万年前就存在于非洲的现代人类中,而并非1万年前由圈养的野生动物传给人类。科学家们的研究同时还发现和证实,人类社会发展与结核分枝杆菌主要致病特征的形成密切相关,也就是说,结核分枝杆菌在与人类共同进化的过程中,为适应生存环境,愈来愈“聪明”。结核分枝杆菌可在人体内潜伏数年,甚至数十年,且致死率高。根据此项研究成果,人类如何阻断结核病的传以及,防止其进一步向耐药及高致病性方向进化,将成为亟待解决的问题。

参考文献:Nat. Genet. 2013

慢性胰腺炎是胰腺的炎症性病变。德国慕尼黑工业大学的Witt H等,纳入德国非酒精性慢性胰腺炎患者(944例)和对照组人群(3938例),并分析了编码羧肽酶A1的CPA1基因的差异,后续对欧洲、印度、日本其他地区人群开展研究。 相对于正常对照人群,德国慢性胰腺炎人群功能性受损突变概率明显升高(对照组0.1%,胰腺炎组3.1%)。该关联性最强的是年龄≤10年的受试者(9.7%)。 在后续欧洲、印度和日本的复制验证性研究中,研究人员发现CPA1基因缺陷在受试组和对照组中的概率分别为:欧洲,8/600(1.3%)和9/2432(0.4%);印度,5/230(2.2%)和0/264;日本,5/247(2.0%)和0/341。

参考文献:Nat. Genet. 2013

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