『手牵手医学新知』第二百零七期
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DNA胞嘧啶5位甲基化(5-MC)是一个关键的表观遗传学标志,在各种生理和病理过程中发挥重要作用。在DNA羟化酶家族10-11易位酶的作用下,5-MC可以被转换成5-羟甲基胞嘧啶(5-HMC)。美国布里格姆妇女医院的Christine Guo Lian等人发现,“5–HMC缺失”是黑色素瘤的一种表观遗传学标志,具有诊断及预后意义。全基因组测序发现5-HMC在黑色素瘤表观基因组中缺失。他们发现,异柠檬酸脱氢酶2(IDH2)和TET家族酶的表达下调可能是黑素瘤5-HMC缺失的机制之一。在黑色素瘤细胞重新引入活性TET2或IDH2能够重建5-HMC,并且在动物模型中能够抑制黑色素瘤的生长,提高生存率。因此,这项研究揭示了5-HMC在黑色素瘤的生长中发挥重要功能,这有可能成为表观遗传学癌症治疗的新方法。

参考文献:

调节性T细胞(Treg)目前已经被应用于自身免疫疾病和移植排斥反应的治疗,但目前制约该技术发展的最大因素是调节性T细胞产率极低,无法实现产业化。在最近的研究中,来自河北师范大学的研究者通过诱导多能干细胞技术(iPS)实现了T细胞的生产。研究者将Notch配体与Foxp3诱导的iPS细胞共培养以获得Treg细胞。表达Foxp3与Notch配体共培养的间质细胞可表达一系列Treg表面因子:CD3, TCR, CD4, CD25与CTLA-4,并可在体内及体外环境下分泌TGF-β与IL-10。将这种Treg细胞用于治疗关节炎模型可发现细胞表面高度表达Foxp3与Bcl-xL并可抑制炎症反应。这些数据表明Notch信号以及Foxp3在Treg细胞形成过程中具有调节作用。通过此种方法制备的Treg可用于治疗自身免疫疾病。

参考文献:Journal of Immunology 2012

铁负荷过量会增加患糖尿病的风险,但具体的作用机制并不清楚。近日,美国犹他大学的研究人员对铁对脂联素的作用进行了研究。脂联素是脂肪细胞产生的一种调节血液葡萄糖的蛋白。在健康人体内,正常范围的血清铁蛋白水平与脂联素呈负相关。在2型糖尿病患者中,铁蛋白升高,脂联素水平降低。研究人员对小鼠喂食高铁饮食,之后发现小鼠的脂肪细胞中脂联素水平降低。铁通过FOXO1介导抑制作用来负性调节脂联素的转录。研究还发现糖尿病患者血清铁蛋白水平下降能够增加胰岛素敏感性和葡萄糖耐受性。这项研究着重强调脂肪细胞在代谢疾病中发挥着重要作用,并且指出铁下降可能作为一种治疗糖尿病的方法。

参考文献:J Clin Invest 2012

从增殖停滞转变为不可逆的衰老,这称为geroconversion。在细胞周期停滞的情况下,mTOR( the mammalian target of rapamycin) 能将可逆的抑制转变为衰老过程。 罗斯韦尔公园癌症研究所的人员假设缺氧也许能够抑制geroconversion过程。低氧能抑制mTOR通路以及geroconversion过程。在p21诱导期间暴露于低氧能够防止出现衰老现象。对于geroconversion过程的抑制并不依赖于p53-和HIF-1,因为低氧同样能够抑制那些功能性缺乏p53和HIF- 1α的细胞的衰老。此外,在正常成纤维细胞和视网膜细胞中,低氧能够抑制mTOR通路还能抑制由依托泊苷所引起的衰老,但不影响DNA损伤反应、p53/p21的诱导和细胞周期停滞。低氧对于nutlin-3a引起的衰老同样具有抑制作用。 在正常细胞和癌细胞系中,低氧能够抑制多种刺激所引起的衰老。

参考文献:PNAS 2012

食道上皮(EE)的病变,例如反流性食道炎和癌症的发病率都在不断上升。然而,维持EE自平衡和修复的细胞行为和机制目前尚不明确。 英国剑桥医学研究理事会(MRC)癌症细胞研究中心的研究人员发现,小鼠EE组织中具有一类单一祖细胞群,能够随机分裂并对等地产生具有增殖能力或分化能力的子细胞来维持组织正常状态。研究人员随后检测EE组织是如何应对外界刺激的。结果发现,在atRA(all-trans retinoid acid)的刺激下,祖细胞群所产生各类子细胞命运的平衡未发生改变,但细胞分裂率却会上升。但在遭受创伤后,细胞会可逆地转变为持续产生过量的增殖性子细胞,直至伤口愈合。这类细胞命运的转变使得单一祖细胞群能够完成维持和修复组织的工作,而无需干细胞池的参与。

参考文献:Science 2012

阿尔茨海默氏病(AD)的特征为β-淀粉样蛋白团块或斑块聚集。淀粉样前体蛋白(APP)水解产生各种长度的Aβ肽段。许多家族性AD相关的基因突变能够影响优先积聚在斑块中的Aβ42的产生。迟发型AD的比例占总AD的95%以上,一些基因能够增加AD的患病风险,但目前还不清楚它们是否通过改变淀粉样蛋白水平而引起本病。瑞士苏黎世大学精神病学研究部的Jitin Bali等人通过细胞模型功能缺失研究,利用RNA干扰技术沉默迟发型AD基因能够影响Aβ水平。然而,不同于家族性AD相关基因,迟发型AD易感基因并不能改变Aβ42/40比例,表明这些基因可能通过不同的机制引起AD。

参考文献:

荷兰内梅亨大学的Gijs Hesselink医生开展系统回顾研究发现,从医院到初级诊所转院后采取干预措施可以提高患者医疗质量。 研究者从pubmed等数据库中检索1990年至2011年间发表的研究出院后转院至初级诊疗中心患者医疗质量的随机对照研究并分析。36个入组研究中有25项的(69.4%)干预组与对照组患者间在再住院率降低、医疗连续性改善和患者出院后状况改善(如患者满意度)方面存在统计学差异。有效干预措施包括患者用药调节;使用电子工具快速生成清晰出院计划;医院和社区共同参与患者出院后随访;为全科医生提供基于网络的患者出院信息等。

参考文献:Ann Intern Med 2012

为了探究类风湿关节炎患者认知障碍的发生率及可能的预测因素,美国加利福尼亚大学临床及转化医学研究院SO YOUNG SHIN教授及其团队为此进行了研究。 纳入的类风湿关节炎患者来源于一项纵向队列研究,并包括其身体,心理,生物学指标。使用12种标准化神经心理检测手段的16项指标来评估患者的认知功能。应用Logistic回归来分析哪些预测因素会导致认知功能障碍,纳入的预测因素包括:性别,种族,收入,教育背景,精神状况,疾病持续时间,疾病严重度,C反应蛋白水平,糖皮质激素的应用,心血管疾病危险因素等。 结果发现,31%的患者有认知功能障碍。教育背景,收入,糖皮质激素的应用,心血管疾病危险因素能作为类风湿关节炎患者发生认知功能障碍的独立预测指标。

参考文献:

艾滋病患者发生心血管疾病的风险会增高。为了评估艾滋病患者的动脉壁炎症状况,马萨诸塞州总医院的Sharath Subramanian博士及其研究团队开展了一项临床研究。 共招募了81例患者,分为三组,27例无心血管疾病的艾滋病感染者为试验组,与试验组在年龄,性别,弗明汉风险系数(FRS),无动脉粥样硬化病等方面相匹配的27例非艾滋病感染者患者作为对照组1,与试验组患者年龄相匹配,但有动脉粥样硬化病的27例非HIV感染者为对照组2。 分析了FRS,主动脉壁炎症,可溶性CD163等指标后,发现艾滋病患者动脉炎状况比非HIV感染者严重,且其与单核细胞及巨噬细胞的激活有关。

参考文献:

产前诊断是了解胎儿是否携带异常遗传基因的重要手段之一,但多数情况下侵入性的基因检测将会给发育中的胎儿造成不良影响。在近期自然杂志上,美国研究人员采用更加改良的鸟枪法测序技术,通过来自母亲的血液样本便完成了对一名胎儿的基因组测序。这项研究的显著优势在于可以在不确定胎儿父亲或是父亲不愿意提供检测样本的情况下,进行胎儿基因检测。研究选用了两个孕妇作为观察对象从而对这一方法进行了检验。其中一名具有DiGeorge综合症,另一名没有。她们的全基因组和外显子组测序均表明具有DiGeorge综合症母亲的孩子同样具有这种生理紊乱现象。

参考文献:

美国预防医学服务工作组(USPSTF)在2002~2003年公布过心血管疾病(CVD)预防指南,2012年,对该指南进行了更新。 指南建议:鉴于健康饮食与积极运动能够明确有效降低CVD的发生风险,因此建议不仅那些存在CVD风险(肥胖、高血压、高血脂、糖尿病)的人,还有其他所有尚未确诊罹患CVD及存在CVD风险的健康人,都应该积极倡导健康的饮食方式和加强体育锻炼。 对于医生来说,由于不可能向所有人都开展这些饮食与运动的行为咨询,指南建议可以有选择性地对部分人群进行干预。在执行的过程中,需要考虑的因素包括患者准备改变的决心、支持行为改变的社会及社区资源、其他预防保健及医疗服务的优先权等。 此指南的建议强度为C级。

参考文献:Ann Intern Med 2012

美国成年人的肥胖发病率超过30%,2003年,美国预防医学服务工作组(USPSTF)曾公布了成年人超重和肥胖的筛选与管理指南,2012年,该工作组对指南进行了更新。 在这个新版的指南中,USPSTF建议对所有成年人进行肥胖筛查,推荐 BMI ≥30 kg/m2的肥胖患者应接受强化的、多方式的行为干预,内容包括:行为管理活动,如设置减重目标;改善饮食或营养结构;增加体力活动;找出阻碍减重的因素;自我监控;制订坚持改变生活方式的措施等。 指南中指出,有充足的证据显示:对肥胖者进行强化的、多方式的行为干预,可以达到减轻体重的目标,同时还有助于改善糖耐量以及其他心血管疾病的风险因素。

参考文献:Ann Intern Med 2012

最近英国一项研究发现:三分之一细菌性脑膜炎幸存儿童存在长期健康隐患。伦敦大学儿童健康研究所的Russell Viner等开展相关病例对照研究,共纳入573名儿童,病例组245名儿童3岁前有过B血清群脑膜炎球菌病病史。研究发现,与对照组相比,有过脑膜炎病史组儿童更容易发生健康问题:听力损失40dB或以上(OR4.8)、IQ降低、心理障碍(OR 2.6)。研究还发现,病例组中36%出现执行力和记忆缺陷,其中十分之一儿童被认定为严重缺陷(匹配OR 5)。除了上述隐患外,乙型脑膜炎病史组儿童,百分之一儿童截肢致残。研究认为:这些研究数据可以帮助教育和卫生专业人士更好了解相关疾病长期影响,使患者父母在公共领域获得对孩子的帮助。

参考文献:BMJ 2012

BMJ上一篇研究表明,接触诊断性放射可增加BRCA1/2基因变异携带者的乳腺癌风险。该研究旨在评估乳腺癌的风险与BRCA1/2基因突变携带者接受诊断性辐射的相关性。 试验结果表明,任何30岁前接触诊断性辐射的BRCA1/2基因突变携带者,均可致患癌风险增加。对不同诊断程序类型的分析显示,20岁和30岁前,随着射线拍片数量的增加,患癌风险也增加。30岁前乳房X线史与乳腺癌风险增加相关。敏感度分析显示这与家族史无关。 研究表明,即使接受远小于其他队列研究中接受的辐射剂量,30岁前接受诊断性辐射与乳腺癌风险增加相关。该研究结果更支持非电离辐射成像技术(如MRI)作为BRCA1/2基因突变携带年轻女性的主要检测手段。

参考文献:BMJ 2012

英国利兹大学的Sarah L Mackie医生在美国6298位确诊类风湿关节炎患者中开展多中心横断面研究发现,地区社会经济剥夺和类风湿关节患者预后相关。 研究发现地区剥夺独立于吸烟以外可以预示患者类风湿因子阳性而非抗环瓜氨酸肽抗体阳性。校正吸烟、性别、年龄和入组中心因素后,3分位数风险趋势比值比分别为类风湿因子1.14和抗环瓜氨酸肽抗体1.01。考虑到类风湿因子与类风关患者疗效和预后相关,所处地区剥夺程度对类风关患者医疗服务和医疗资源分配有潜在影响。

参考文献:Ann Rheum Dis 2012

微生物群对增加饮食诱导肥胖(DIO)模型小鼠的体重发挥关键作用,但菌群引起体重增加的机制目前还不清楚。芝加哥大学病理学和免疫学委员会的Vaibhav Upadhyay等人发现,缺乏淋巴毒素的小鼠对DIO耐受。淋巴毒素结合淋巴毒素β受体(LTβR),从而在肠道免疫中发挥重要作用。与杂合子相比,LTβR-/-小鼠中的微生物群落组成不同,包括丝状片段细菌(SFB)的过度生长。将LTβR-/-小鼠与肥胖的小鼠放在一起喂养其体重会增加,表明这种肥胖表型具有传染性。LTβR-/-小鼠缺乏白细胞介素23(IL-23)和IL-22,这两者可以调节SFB。小鼠中的这些信号途径缺失也会对DIO产生抵抗,表明完整的粘膜免疫引起饮食诱导的微生物发生变化从而引起肥胖。

参考文献:

高血脂是引起人类动脉粥样硬化性疾病的主要危险因素,易引起脑卒中、冠心病、心肌梗死、猝死等。美国公共卫生署疾病控制与预防中心的研究人员对1988年-2010年期间参加国家卫生和营养调查的16116名6-19岁青少年的血脂水平进行横断面研究,这项调查共分为3期,1期1988-1994年,2期1999-2002年,3期2007-2010年。通过分析发现在青少年中在1、3期间,平均总胆固醇水平有所下降,平均高密度脂蛋白水平明显升高,但是低密度脂蛋白水平没有明显改变。该研究证明在1988年-1994年和2007年-2010年之间,血脂水平有一个良好的趋势,但是2期时间段几乎每10个人中就有一个总胆固醇水平增高。

参考文献:JAMA 2012

埃博拉病毒来自Filoviridae族,通过直接接触患者(死前或死后)进行传播,死亡率高达90%,故被称为夺命病毒。目前尚无疫苗和药物进行防治。 乌干达卫生部门正在与埃博拉病毒爆发进行战斗。7月上旬,乌干达西部地区基巴莱最先发生埃博拉病毒爆发,其中第一个病例被误认为是霍乱。8月6日,乌干达政府报告59例疑似病例,其中包括16例死亡病例,但仅10例由乌干达恩德培研究所病毒测试回报确认。根据卫生部数据显示,截至政府出报告之际,已有290人入住隔离病房,这一举措获得世界卫生组织和美国疾病预防控制中心支持。邻国肯尼亚2个疑似病例检测结果为阴性。2000年和2007年乌干达就曾爆发过2次埃博拉病毒流行,病例数分别为425和149,2011年有一位12岁女孩死于埃博拉病毒感染。

参考文献:Science 2012

日本理化研究所发育生物学中心的Hiroki R. Ueda及其同事近来在《PNAS》撰文称,他们开发了一种迅速而简便的测定生物钟的方法,其敏感性与传统的动态检测褪黑素方法相当。 研究人员所公布的方法实际上是一个包括50种代谢产物(激素和氨基酸)的时间表,将实际测得的代谢产物表达水平与上述时间表进行比对,即可获知个体的生物钟指向。该时间表能让相关科研人员准确地探测一个人的体内生物钟时间,且只需要间隔12小时提取两份血样即可,而不像当前的方法那样需要密集地持续采样。 新方法大大简化了估计个体内生物钟的复杂程度,若能够在临床得到应用,如根据机体的生物节律给药,将有助于实现药物疗效的最大化和药物毒性的最小化。

参考文献:PNAS 2012

近期,发表于《Science》上的一项研究称土壤中的细菌和人类体内的病原体会交换耐药性基因,这意味着土壤细菌可加重抗生素耐药危机。 土壤微生物群是抗生素耐药性的古老进化源之一,被认为是耐药性基因的天然宝库,并可与临床病原体相互交叉。人类病原体中耐药基因的持续进化和广泛传播是很大的挑战。一直以来,环境一直被看做人体病原体中耐药性的来源。然而,除了某些特定机会致病菌,Kevin J. Forsberg及其同事在人体感染或环境中均找到同样的致病菌,从环境细菌中检测到的耐药基因样本与人类病原体具有高度一致性。 这些结果表明,各种抗生素产物对土壤和水的污染可能是促成土壤细菌出现抗生素耐药基因的因素。

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