『手牵手医学新知』第二百三十九期
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共济失调和低性腺功能综合症的基因遗传基础仍不清楚。哈佛大学的Drs.Margolin等研究发现,脑下垂体性腺功能减退综合症、共济失调和痴呆可由RNF216的失活突变或RNF216和OTUD4的共同突变引起。 在斑马鱼胚胎中干扰RNF216或OTUD4,可诱导眼睛、视斑和小脑的缺陷。同时抑制这两个基因会加剧这些缺陷,而通过这两种基因的非突变mRNA可以逆转这些表型变化。研究中所有受共济失调及低促性腺激素性腺功能减退影响的患者都有渐进性共济失调和老年痴呆症。小脑通路和海马都观察到有神经元的损失,幸存的海马神经元中包含泛素-免疫反应的核内包涵体。在下丘脑和垂体水平都检测到了生殖内分泌轴的缺陷。这些结果显示了泛素化障碍与神经变性及生殖障碍间的关系。

参考文献:N Engl J Med 2013

与哺乳动物一样,线虫的神经元也会随着“年龄”的增长而“退化”,探求其中的奥秘,有助于人们解释人类大脑“老化”的原因。或许有一天,人们也许能让80岁老人的大脑像婴儿一般年轻。 美国辛辛那提儿童医院等研究机构的一项研究发现,抑制线虫神经元中一种名为LET-7的小分子RNA的作用,可让大脑神经元“维持”在很年轻的状态,虽然此时线虫其他器官的功能已经开始衰退。LET-7的功能与计时器类似,当神经元“老”到一定的程度,LET-7就会下调神经元的再生能力。关闭这个计时器,神经元的再生能力就不会衰退。但是,对于其中的机制,目前尚不清楚。研究人员是在利用激光切除线虫神经元的轴突之后, 发现LET-7的神经再生调节功能的。

参考文献:Science 2013

维生素C是一种必需营养素,主要功能是作为酶的辅助因子和一种抗氧化剂。TET(ten-eleven translocation)双加氧酶家族通过介导DNA去甲基化而调节基因的表观遗传学,它能够将5-甲基胞嘧啶(5-MC)转化为5-羟甲基胞嘧啶(5-HMC)。Minor等人发现,维生素C能促进小鼠和人类细胞中TET介导的5-HMC产生。在维生素C缺乏的培养基中生长的小鼠胚胎成纤维细胞(MEFs)和人类肿瘤细胞株中,其5-HMC生成量低,但添加维生素C后能够增加5-HMC水平,且不影响细胞生长或TET1/TET2/Tet3的表达。此外,添加另一种抗氧化剂——谷胱甘肽不会影响5-HMC的含量,而利用抑制维C摄取的药物——根皮素进行预处理,则能够抑制维生素C所诱导的5-HMC产生过程但不影响其基础含量。下调TET1、TET2 和TET3能够减少5-HMC的基础含量并弱化维生素C所诱导的5-HMC增长。研究结果表明,维生素C可能作为Tet酶的辅助因子从而发挥表观遗传学作用。

参考文献:Sci. signal 2013

痒是由表达离子通道TRPV1((transient receptor potential cation channel subfamily V member 1瞬时受体电位阳离子通道亚族V成员1)的躯体神经元所引起的,但这种感觉反应的机制我们仍知之甚少。美国NIH颅面研究所感官生物学实验室的Santosh K. Mishra 和 Mark A. Hoon发现,神经肽钠多肽乙(NPPB)在一部分TRPV1神经元中表达,并且NPPB-/-小鼠选择性丧失几乎所有痒诱导剂引起的行为反应。给野生型和NPPB-/-小鼠鞘内注射NPPB能够触发其有力的搔抓,这表明NPPB在被躯体感觉神经元释放后能够引起痒反应。用毒素消除NPPB受体能够阻断痒反应。但第二种神经肽——胃泌素释放肽,仍然可以引起毒素处理过的动物发生强烈反应。这些结果表明,NPPB是一个痒选择性神经肽,并可能成为慢性瘙痒的治疗靶点。

参考文献:Science 2013

自然T辅助细胞17(nTh17)是一群产生IL-17的细胞,发育期间在胸腺内获得效应子的功能。美国宾斯法尼亚大学Abramson Family 癌症研究所的研究人员通过研究证明,在调控nTh17的发育中,丝氨酸-苏氨酸激酶Akt起了关键性作用。尽管Akt和Mtorc1-ARNT-HIFa轴的下游是产生可诱导的Th17(iTh17)细胞所必须的,但nTh17细胞是独立于mTORC1发育的。相反,mTORC2和Foxo蛋白抑制剂对于nTh17细胞的发育起到了关键性的作用。而且不同亚型的Akt控制Th17细胞亚群的产生,删除Akt2而不是删除Akt1会引起iTh17细胞产生的缺乏。这个发现确认了调控nTh17细胞发育的机制。

参考文献:Nature Immunology 2013

人类免疫缺陷病毒(HIV)在抗逆转录病毒治疗(ART)过程中,会持续潜伏在受感染的记忆性CD4+ T细胞。已有研究表明,IL-7通过促进CD4+ T细胞的存活力及增殖,来增加CD4+ T细胞的数量,然而,尚不了解其对于HIV存活的影响。为此,美国福罗里达州疫苗及基因治疗研究院Claire Vandergeeten博士领导的研究小组开展了相关研究。 他们从HIV感染者中分离了大量CD4+ T细胞,发现IL-7能促进HIV感染细胞中的病毒复制,而不能中断病毒的潜伏期。给予接受抗逆转录病毒治疗的HIV感染者IL-7 4周后,记忆性CD4+ T细胞快速增殖,促使循环血液中包含完整HIV DNA的CD4+ T细胞的绝对数值增加了70%,导致了HIV的持续存留。其机制在于IL-7能增强残余病毒的复制,并诱导感染细胞增殖,这也表明IL-7并非治疗HIV的合适药物。

参考文献:Blood 2013

金黄色葡萄球菌感染是心胸外科手术的严重并发症。V710是一种新型金葡菌疫苗,为评估该疫苗对心脏手术患者的有效性和安全性,美国研究人员对7045位心脏手术患者进行研究,其中疫苗组(n=3528)在心脏手术前接受0.5mL V710疫苗60 μg注射;安慰剂组(n=3517)接受安慰剂0.5mL注射。研究发现,与安慰剂组相比,疫苗组主要终点事件(术后90天无金葡菌感染或深度胸骨创伤感染)无显著差异,疫苗组不良反应率高(30.8% vs 21.8%),死亡风险也高(15/73 vs 4/96)。研究人员指出,V710在健康志愿者中安全并可诱发抗体产生,但不能减少心脏手术患者的金葡菌感染,且不良反应及死亡率高,研究不支持V710疫苗用于心脏手术患者。

参考文献:JAMA 2013

美国的Kleinewietfeld M等进行了一系列实验研究,专门评估了环境因素——氯化钠是否会影响TH17细胞,从而导致自身免疫性疾病发病。 结果显示,在体内生理情况下,升高氯化钠浓度会极大诱导小鼠和人体TH17细胞的生成。在细胞因子诱导的TH17细胞极化过程中,高盐状态能通过活化的T细胞的核因子5(NFAT5)和血清糖皮质激素调控激酶1(SGK1)来激活p38/MAPK通路。培养在高盐度条件下的小鼠细胞有较高的SGK1表达水平,比正常条件下能诱导产生更多的TH17 细胞,上调促炎因子(如:GM-CSF、TNF-α和IL-2等),从而诱导自身免疫性疾病发病。 该研究认为,升高饮食中的氯化钠摄入,能通过诱导产生致病性TH17细胞来导致自身免疫性疾病发病。

参考文献:Nature 2013

25年来,胰腺癌的治疗没有取得明显的进步,医学界迫切需要新的治疗方法。阿尔伯特•爱因斯坦大学医学院的Wilber Quispe-Tintaya等研究表明,减毒的放射性李斯特氏菌可以有效治疗转移性胰腺癌。 该研究利用李斯特菌抗体,将放射性同位素(188)铼结合在减毒性李斯特氏菌,从而创造出了一个独特的具有放射性的李斯特菌(RL)。研究表明,在不伤害正常细胞的情况下,RL可以有效将放射活性转移入高转移性胰腺癌的小鼠肿瘤模型(PANC-02),以及体内的原发性肿瘤。这一结果可能是由于,正常组织中的免疫系统可清除RL,而肿瘤转移和原发肿瘤的严重的免疫抑制的微环境不能有效清除RL。与对照组相比,低剂量的RL明显降低了转移(〜90%)。

参考文献:PNAS 2013

急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)后,院前溶栓联合及时冠脉造影是否能获得与早期直接经皮冠脉介入(PCI)相似的临床结局?策略性心肌梗死后早期再灌注(STREAM)研究发现,早期STEMI患者如果初诊后1小时内无法获得直接PCI治疗,院前溶栓联合及时冠脉造影能获得有效再灌注。然而,溶栓也使得颅内出血风险轻微增加。 该研究纳入1892名STEMI症状发作3小时内、且无法在1小时内接受直接PCI的患者。他们随机接受直接PCI,或者在被送到有条件进行PCI的医院前接受溶栓治疗。如果溶栓失败则行紧急冠脉造影。结果显示,溶栓组和直接PCI组主要终点(30天死亡、卒中、充血性心力衰竭或再梗死)发生率分别为12.4%和14.3%(P=0.21)。与直接PCI组相比,溶栓组颅内出血发生率增加(0.2% vs 1.0%, P = 0.04)。

参考文献:N Engl J Med 2013

早产儿对氧疗的不良作用尤其敏感,对他们而言,尚不明确动脉氧饱和度的理想范围。宾夕法尼亚大学医院的Barbara Schmidt等在加拿大、美国、阿根廷、芬兰、德国和以色列的25家医院开展的一项随机双盲试验显示,对极早产儿而言,目标氧饱和度85%~89%与91%~95%相比,18个月时的死亡率和残疾率无显著差异。 1201例孕23周0天~孕27周6天出生的婴儿在生后24小时内入组,分为2个治疗组,其目标氧饱和度分别为85%~89% (n=602)或91%~95% (n=599)。结果显示,矫正月龄18个月时,较低或较高目标值组分别有51.6%和49.7%死亡或带残疾存活(OR 1.08;P=0.52),两组死亡率分别为16.6%和15.3%(OR 1.11;P=0.54)。较低血氧饱和度目标值组最后一次氧疗时的矫正胎龄比较高目标值组平均低0.8周(P=0.03),但不改变其他结局。

参考文献:JAMA 2013

以色列特拉维夫医学中心的Yan Topilsky等研究表明:初步的序列三维(3D)冠状动脉血管内超声(IVUS)数据显示,与单独的心脏移植相比,通过减少斑块体积和斑块指数进展以及改善冠状动脉相关预后,心脏、肝脏联合移植减少了心脏移植的血管病变。 研究共纳入了24例单独心脏移植(HTx)和10例心脏、肝脏联合移植(H+LTx )受者,均相隔一年进行了两次3D IVUS,基线检查是在移植后0.22(0.17-1.16)年,随访检查在0.96(0.83-1.08)年。 结果发现:斑块体积和斑块指数(斑块体积/容器体积)的进展在H+LTx组较少(0.3±1.1 vs 1.5±2.9 mm/mm,P=0.08;0.01±0.03 vs 0.1±0.1,P=0.004)。H+LTx组排斥反应也较低。

参考文献:Transplantation 2013

编码葡糖脑苷脂酶的基因GBA1出现变异是造成帕金森病等疾病的最大风险。哥伦比亚大学医学中心的研究人员为了探索其中的联系,提高了Gba1D409V/D409V小鼠和转基因过表达A53T α-突触核蛋白小鼠的CNS中葡糖脑苷脂酶的活性,从而测试其功效。结果发现,Gba1D409V/D409V小鼠CNS中的葡糖脑苷脂酶在表达后能够完全修正异常的毒性磷脂葡糖鞘氨醇的积聚并降低泛素、tau水平和蛋白酶K-抵抗α-突触核蛋白的聚合。重要的是,Gba1D409V/D409V小鼠海马区的葡糖脑苷脂酶表达同样能逆转小鼠的认知障碍。A53T α-突触核蛋白小鼠出现了类似的结果,这表明提升糖苷酶活性能调控α-突触核蛋白。因此,提升CNS中的葡糖脑苷脂酶活性为治共核蛋白病(如PD)提供了一种潜在的治疗方案。

参考文献:PNAS 2013

金纳米粒子(AuNPs)引起了许多生化应用领域的关注。 美国哥伦比亚大学的研究人员最近发现,AuNPs能够通过破坏MAPK信号通路来抑制肿瘤细胞的增殖。此外,这些AuNPs还能通过降低一系列EMT相关蛋白的分泌,上调E-钙粘蛋白,下调Snail、N-钙粘蛋白、波形蛋白的水平来逆转肿瘤细胞中的EMT过程。AuNPs治疗抑制了MAPK信号通路并逆转了EMT,这在两种独立的卵巢癌模型中都实现了对肿瘤生长和转移的抑制。对肿瘤组织进行蛋白质印迹分析显示,E-钙粘蛋白获得了上调,Snail和磷酸化MAPK被下调,再次验证了AuNP治疗对EMT的逆转和对MAPK信号的抑制。 该项研究揭示了一种单纳米粒子破坏多种生长因子信号联级的治疗方案。该独特的治疗方案为抗肿瘤和肿瘤转移提供了新的发展方向。

参考文献:PNAS 2013

一项丹麦研究发现,与医生一起制定个性化治疗目标的2型糖尿病患者,其并发症的发生风险降低。 该随机对照研究中的474名全科医生,招募了1381例1989年3月~1991年2月诊断为2型糖尿病的患者,评估与常规医疗相比,个性化医疗6年的效果。 接受个性化医疗的患者每3个月见一次他们的全科医生,以制定个性化治疗目标(包括改善血糖控制、减重以及降低血压),并决定哪种治疗最适合他们。而研究的另一组患者则由全科医生自己选择治疗方案并随时调整。 随访14年后发现,全因死亡率在两个治疗组间无差异,但个性化医疗组患者致命及非致命心肌梗死的风险降低(27.3 vs 33.5,HR 0.81),任何糖尿病相关终点发生风险也降低(69.5 vs 82.1,HR 0.83)。

参考文献:BMJ 2013

2013年3月5日,美国疾病控制与预防中心的科学家在亚特兰大汇报称,在2012年的上半年,大约有4%的短期住院患者和18%的长期急性紧急护理的住院患者出现至少1例次的碳青霉烯抵抗的肠杆菌属感染。该菌属能感染膀胱、肺和血液,引发致命的感染性休克,有可能导致一半感染者死亡。碳青霉烯类抗生素曾被认为是细菌治疗的终极手段,但该细菌几乎能逃脱包括碳青霉烯类抗生素在内的所有抗生素的攻击,产生很严重的耐药性。英国首席医疗官员也呼吁对超级细菌的处理需要国际合作,包括G8和世界卫生组织,对各国都是灾难性的威胁。

参考文献:Nature Medicine 2013

英国卡迪夫大学医学院院长Paul Morgan因在一篇图片造假的文章中作为共同作者而被指学术不端。最近,经过一个独立调查小组的调查,终于证实了他本人及其研究团队的清白。 这一调查小组由一名前巡回法官领导,他们发现,一名2010年离开该大学的研究人员在4篇文章中制造假图片,应该负全部责任。Morgan院长不知道那些图片是被造假的,而且在文章发表前,其他共同作者、同行评议者及杂志编辑也都没有发现图片的问题。 Morgan说:“卡迪夫大学已经调查了我研究团队发表的40篇文章,未再发现任何学术不端行为。”“非常遗憾一个人的行为给我同事及我本人的学术声誉带来了如此大的影响。”

参考文献:BMJ 2013

美国最新研究显示:宠物和主人居住在一起时,主人和宠物共享微生物菌群。科罗拉多州博尔德大学的Rob Knight和他的团队使用DNA测序对来自60个家庭的159个人和36只狗进行皮肤、内脏和口腔微生物分析,研究发现,受试者和他们的配偶及子女往往拥有类似的微生物群落,尤其是皮肤。相比其它的狗,成年狗主人与他们的宠物狗拥有更多相同的皮肤微生物。而宠物口腔及内脏微生物与她们主人的不同。研究认为,宠物和主人共享皮肤菌群这一发现,可能有助于解释为什么养狗可减少儿童过敏率。

参考文献:Nature 2013

产后出血是产科主要并发症及产妇死亡的主要原因之一,法国研究人员Catherine Deneux-Tharaux等人对法国5家医院4355位产妇进行研究,受试者被随机分为2组,实验组(n=2034):受试者接受控制性脐带牵引(在第三产程,即胎儿娩出到胎盘娩出这段时间,接生员把手放在妇女的下腹部,在子宫较低部分维持向上的反向压力来牵引脐带),对照组(n=2024):等待胎盘出现剥离征象,让胎盘自然娩出。研究发现,实验组与对照组受试者产后出血发生风险无显著差异(RR=0.95,95% CI:0.79~1.15),两组受试者产后出血发生风险分别为9.8%(196/2005)和10.3%(206/2008)。研究显示在第三产程的积极处理中,如果省略了控制性脐带牵引,并不会增加产后出血风险。

参考文献:BMJ 2013

近期,《自然遗传学》刊登的报道称,通过对索氏志贺菌的遗传进化研究及系统发生学分析发现,这些志贺菌来源于存在不足500年的共同祖先。在这项研究中,研究人员精确地描绘出索氏志贺菌在过去几十年里,已扩散至世界其他工业化国家。研究认为,随着工业化的越发发达和饮水卫生条件的改善,具有与志贺邻单胞菌相同细胞外膜的索氏志贺菌由于人体无法形成对它的有效免疫,使得该细菌目前在世界范围内的发病率升高,所以研究认为,进行疫苗的开发是必要的。

参考文献:Nature Genetics 2013

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