『手牵手医学新知』第三百一十六期
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法国蒙彼利埃大学的研究人员通过研究发现,人和小鼠的造血干细胞(HSCs)分化为红细胞系依赖于谷氨酰胺代谢。HSCs定向分化成红细胞系需要ASCT2谷氨酰胺转运蛋白和激活谷氨酰胺代谢。当阻断这条通路时,体内促红细胞生成素刺激的造血干细胞系不会分化为红细胞系,而会分化为骨髓单核细胞系。在发生溶血性贫血等应激条件下也会改变体内造血干细胞的应答,无法生成红细胞系。HSCs定向分化为红细胞系需要依赖谷氨酰胺的核酸从头合成途径。在谷氨酰胺代谢受限的条件下,外源性的核苷可以“营救”这个HSCs定向分化红细胞系的任务,且葡萄糖刺激的核苷酸的生物合成进一步促进了红细胞的分化。因此,在代谢性应激的情形下,当谷氨酰胺和葡萄糖可以提供充足的“燃料”来完成核苷酸合成时,就能调控HSCs分化为红细胞系。

参考文献:Cell Stem Cell 2014

HIV感染后的抗逆转录病毒治疗(ART)能抑制病毒的复制。然而,一旦中断ART,由于患者体内残留有HIV感染细胞,病毒很快就会“死灰复燃”。最近,美国西雅图儿童研究中心的Thor A. Wagner等人研究发现,HIV通过整合入某些特殊的基因位点,促进这些HIV感染细胞的复制增殖,从而延缓ART治疗下病毒的衰亡速度。相关文献发表于《科学》杂志。 研究人员分析了3位HIV感染且接受11.3~12.7年ART治疗的患者体内的534个HIV整合位点以及63个临近HIV env的基因序列。结果发现,HIV均整合在相同的位点。这表明受感染细胞获得了增殖。此外,整合序列在癌症相关基因中获得过量表达,且集中于12个基因。ART持续时间越久,增殖细胞中存留的原病毒比例也越高。

参考文献:Science 2014

史蒂芬斯-强森综合症(SJS)和中毒性表皮坏死松解症(TEN)均伴随有角质细胞的死亡,是威胁生命的疾病。虽然角质细胞死亡可能是由于凋亡引起的,但确切的机制目前并不清楚。日本北海道大学医学院皮肤病学科的Nao Saito等人发现,来源于SJS/TEN患者外周血单核细胞(PBMCs)的上清液能够诱导SJS/TEN角质细胞死亡,然而,来源于普通药物皮肤反应患者(ODSR)PBMCs的上清并不会引起角质细胞死亡。质谱分析显示,膜联蛋白A1是角质细胞死亡的关键调节者。通过特异性抗体中和膜联蛋白A1能够降低上清液的毒性。SJS/TEN角质细胞表达大量的膜联蛋白A1受体(FPR1),而其他患者角质细胞则并非如此。这项研究表明,膜联蛋白1与其受体相互作用导致了SJS/TEN。

参考文献:Sci Transl Med 2014

蛋白折叠错误和聚集是很多神经退行性疾病的罪魁祸首。美国怀特黑德生物医学研究所的Can Kayatekin等人利用亨廷顿外显子-1(Htt103Q,这是引起亨廷顿症的蛋白)的polyQ扩增片段,创建了用于检测polyQ毒性的酵母细胞模型。结果发现,朊病毒样蛋白序列是酵母和人类细胞polyQ扩增的亨廷顿外显子-1的毒性抑制物。将这些序列中的谷氨酸更换为天冬氨酸,则序列对毒性的抑制作用消失,反而能够增强毒性。将序列中的天冬氨酸更换为谷氨酸则能够变成更强的抑制物。这些抑制物与Htt103Q形成交联物,并且在非溶解蛋白上形成大的聚集物。含有这种聚集物的细胞具有更少的、小的、可扩散的Htt103Q低聚物。在这些聚集物消失以前,细胞可以免于死亡。这些相互作用的物质或许可以成为治疗的靶点。

参考文献:PNAS 2014

伊利诺伊大学厄本那香槟分校的Li-Byarlay H等学者研究发现,脑代谢和攻击行为存在因果关系,这一关联具有进化保守性和细胞类型特异性,并且受社会环境的影响。 Li-Byarlay H等早期的转录组研究表明,蜜蜂的攻击行为与其大脑氧化磷酸化水平降低相关,提示大脑代谢的可变性可能调节其社会行为。他们进一步研究发现,对蜜蜂予以药物以抑制其氧化磷酸化途径的复合物I或V,可以增强其社会攻击性。此外,用RNA干扰或基因操作的方法降低果蝇神经元的复合物I的基因表达,可以增强其攻击性,而对神经胶质细胞采取此措施则无相关效应。此外,对降低个体攻击行为的蜂群的社会操纵可以削弱氧化磷酸化抑制对攻击行为的影响,这也表明,社会环境对大脑功能有着特定影响。

参考文献:PNAS 2014

纽约大学郎格文医学中心的Cox LM等人进行了一系列实验研究,以评估在生命早期给予低剂量抗生素是否会影响宿主的微生物菌群,造成持续性代谢问题。结果发现,在生命早期(包括出生后不久)给予低剂量青霉素,会引起代谢变化,影响肠道内与免疫有关的基因表达。在生命早期给予抗生素不仅会暂时性扰乱肠道内微生物菌群,还会对宿主体内的菌群组成造成持续影响,这表明婴儿期的肠道微生物间的相互作用对于宿主长期的新陈代谢的影响非常重要。此外,低剂量青霉素还会增加高脂饮食诱发的肥胖效应。如果将经抗生素处理的肠道微生物菌群转移到无菌试验小鼠,会模拟出这种生长变化现象。 该研究认为,生命早期使用抗生素会导致肠道微生物变化,并诱发持续性代谢变化。

参考文献:Cell 2014

英国埃克塞特大学医学院的Thomas J Littlejohns等人研究发现,维生素D缺乏者患痴呆和阿尔茨海默氏病风险显著提高。研究共纳入1658名65岁以上的成年人,受试者入组时能独立行走,且未患老年痴呆症、心血管疾病或中风。研究人员对受试者进行了平均5.6年的随访。结果发现,与维生素D足量(50 nmol/L以上)的受试者相比,维生素D缺乏者(25~50nmol/L)患各种痴呆症的风险增加53%,患阿尔茨海默病的风险增加69%;维生素D严重缺乏者(低于25nmol/L)患各种痴呆症的风险增加125%,患阿尔茨海默病的风险增加122%。为防止痴呆发生,研究人员建议老年人体内维生素 D 水平最好保持在 50nmol/L以上。

参考文献:BMJ 2014

英国研究人员证实,作为心血管疾病二级预防用药,高效他汀类药物比低效他汀类药物更易导致糖尿病。 研究从加拿大六个省和英国、美国两个数据库中获取信息。筛选出136966名40岁以上因心血管疾病开始接受他汀类药物治疗的患者。研究者采用巢式病历对照分析,比较使用高效与低效他汀类药物的糖尿病发病率。根据高效与低效他汀类药物的不同暴露时间,采用Logistic回归分析法评估新发糖尿病时间比率。主要终点指标为新发糖尿病入院,处方胰岛素或口服降糖药。 结果显示,常规使用他汀类药物的头两年,高效他汀类药物的新发糖尿病风险比低效他汀类药物高15%,患病风险在使用高效他汀类药物的最初4个月内最高。因此,医生在处方预防心血管疾病用药时需考虑到这一风险因素。

参考文献:BMJ 2014

《英国医学杂志》一项研究显示,对于移位性关节内跟骨骨折(移位大于 2mm)患者,进行手术与保守治疗疗效相当。英国的 Damian Griffin 医生等人开展了一项多中心、随机对照临床研究,151位移位性关节内跟骨骨折患者被随机分为两组,73人接受手术治疗纠正骨折移位,78人进行非手术治疗(休息、抬高患肢、非负重支具等)。研究发现,术后 2 年,手术治疗组和非手术治疗组患者在主要结果(Kerr-Atkins 跟骨骨折评分)和次要结果(包括跟骨宽度、后足运动、步行速度、步态对称性以及一般健康情况)无显著差异。手术复位并不能提高移位性关节内跟骨骨折的疗效。研究人员表示,对于大多数移位性关节内跟骨骨折的患者,如果没有严重移位,那么进行手术治疗意义不大,保守治疗安全且疗效相当。

参考文献:BMJ 2014

德国波恩大学病毒学家Christian Drosten在《新英格兰杂志》发表文章指出,中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)经密切接触后的传染率并不高。 目前,MERS病毒的流行病学情况还不清楚,因为现有的数据都是收集自有临床症状的病例,而2012年至今,根据WHO的报道,只有834例实验室确诊病例,其中288例死亡。为了明确该病毒的传染性,需要重新评估相关数据。 研究人员对26例患者及其280名密切接触者进行研究,分析病毒的二代传播。研究人员采集的咽拭子标本使用RT-PCR方法检测,血浆标本抗体则通过ELISA检测。 结果发现,280例密切接触者中,有12例可能发生了二代传播,其中7例经RT-PCR检测确认,5例经血清学分析确认。总之,家庭接触者MERS-CoV感染的二代传播率约为5%,这为研究家庭内亚临床传播MERS-CoV提供了相关的理论依据。

参考文献:N Engl J Med 2014

miRNA和siRNA在癌症治疗方面拥有巨大的潜力,但是,如何将它们有效地递送到顽固的肿瘤细胞里面,依然是个难题。近日,剑桥麻省理工学院癌症研究中心的Wen Xue等研究人员利用一种新型的肺靶向纳米颗粒,成功地将miRNA模拟物和siRNAs递送到肺腺癌细胞中,并取得了良好的疗效。Wen Xue等人通过筛选找到一种名为7C1的化合物,他们利用该化合物的纳米粒子将治疗性miR-34a(一种调控P53肿瘤抑制基因的miRNA)输送到肺癌细胞内,结果发现,肺癌细胞的miR-34a水平恢复,miR-34a靶基因特异性下调,从而减慢了肿瘤的生长;研究人员还传递了以Kras为靶基因的siRNA,发现可以下调Kras基因的表达和MAPK信号途径,从而增加癌细胞凋亡,抑制癌细胞生长。该研究为微小RNA用于肺癌的联合治疗提供了临床前的理论支持。

参考文献:PNAS 2014

为了了解氨甲环酸在全髋关节或膝关节置换手术过程中的有效性和安全性,美国西奈山医院的研究人员采用回顾性队列研究方法对氨甲环酸应用的时间与临床结局进行多水平、多因素的logistic回归分析。本次研究共采集了美国510家医院的临床数据,将87万余名进行过全髋关节或膝关节置换手术的患者纳入研究。结果发现,与未使用氨甲环酸的患者相比,使用氨甲环酸可以降低患者异体或自体输血的比例(7.7% v 20.1%),血栓栓塞的风险与急性肾衰竭的风险较低,分别为0.6% v 0.8%与1.2% v 1.6%,术后并发症的发生风险也更低(1.9% v 2.6%)。研究人员认为,氨甲环酸在全髋关节或膝关节置换手术的出血控制方面有效,而不升高相关并发症如深静脉血栓或急性肾衰竭的发生风险。

参考文献:BMJ 2014

加州大学Minagawa S等学者研究表明,靶向性抑制TGF-β激活,有望用以治疗炎性纤维性气道病变。 由炎症和纤维化引起的气道重塑是慢性阻塞性肺疾病(COPD)的重要特征,但目前并无有效的治疗手段。TGF-β参与COPD气道重塑的发生。在体内,TGF-β以休眠性形式存在,整合素αvβ8(由 itgb8基因编码)是TGF-β的受体,并且对TGF-β活化起重要作用。COPD患者气道成纤维细胞整合素αvβ8表达升高,可能是COPD气道重塑治疗的治疗靶点。 美国加利福利亚大学的Minagawa S等应用表达人itgb8基因(不表达小鼠itgb8)的小鼠,采用整合素αvβ8抗体(B5),抑制整合素αvβ8活化。B5抗体通过抑制TGF-β活化,阻断了烟雾、细胞因子和过敏原引起的炎性纤维性反应。

参考文献:Sci Transl Med 2014

《内科学年鉴》发表了美国哈佛大学医学院研究者的报告,指出医疗机构对4种常见癌症的治疗决策存在差异。研究人员对癌症患者进行了一项多机构的观测性队列研究,将在2006年7月到2011年5月期间确诊的25589例乳腺癌、结肠癌、肺癌或非霍奇金淋巴瘤患者纳入研究。结果发现,171种肿瘤医疗决策中,有35种(20%)医疗决策在不同医疗机构间变异很大(平均绝对偏差>10%;35种高变异度的医疗决策中,56%涉及医学影像或诊断程序,37%涉及化疗方案的选择。对35种高变异程度的医疗决策的支持证据等级分别为:1级别证据缺乏,2A级别证据占49%,2B或其他级别证据占51%。研究者认为,不同癌症中心临床常规医疗实践中的巨大变异,提示不同医疗机构对常见临床场景的最佳医疗决策并不一致。

参考文献:Ann Intern Med 2014

血压升高是心血管疾病的一个危险因素,而摄入过多钠盐会导致血压升高。然而,钠盐的摄入对全球心血管疾病死亡率的影响尚不确定。 研究人员通过尿排泄和日常饮食获得全球66个国家人口的钠摄入量的数据。通过107项随机干预试验的荟萃分析计算血压对心血管死亡率的影响。采用比较风险评估,估测钠摄入对心血管的影响,以每天摄入2.0g钠作为参照。 2010年,估测的全球钠消耗的平均水平为3.95g/天,全球范围有165万名心血管疾病患者因钠摄入量过多而死亡,占心血管性死亡数的十分之一,其中61.9%为男性,38.1%为女性。因此,研究人员呼吁人们清淡饮食,减少钠盐的摄入。

参考文献:N Engl J Med 2014

消费者在寻觅商店的优惠券以及折扣信息的同时,公共健康的研究人员同样在寻找解决肥胖和超重问题的方案,他们的关注点是:食品价格的优惠是如何影响消费者对高热量或低热量食物的选择的? 宾夕法尼亚大学的研究人员分析了2010~2011年期间费城一家超市的2223次促销活动中消费者的6493次食品购买情况。结果发现,相比全价销售,打折时,消费者在打折时购买甜味零食和含糖饮料的几率分别高了5.9倍和2.6倍。然而,打折并不会增加消费者购买低热量食品,例如水果和蔬菜的几率。研究还发现,消费者在打折时的购物花费反而多余全价购物时,也许是因为消费者觉得他们因此能买到更多的或更贵的商品。 该项研究也许揭示了食品促销与人们为什么肥胖或难以减肥之间的因果关系。

参考文献:JAMA 2014

医疗体系亟需有效的模式来管理慢性病。拿烟草依赖来说,患者住院是戒烟的好时机,但出院后如何让他们继续戒烟呢?美国麻省总医院烟草研究与治疗中心对此进行的研究显示,在患者出院后继续为其提供电话服务以及免费药物有利于患者戒烟。 该随机临床试验对397名住院患者进行了研究。他们住院期间都接受了烟草依赖相关的干预,出院后随机分为持续戒烟干预组(语音电话+免费戒烟药物;电话提供药物管理,并推荐适合的吸烟者做进一步的咨询)和标准组(提供出院后药物治疗的推荐和咨询)。 结果显示,持续干预组应用药物和咨询的比例更高,6个月后有27%的人表示一直没有吸烟,标准组则为16%。 这项研究结果如果能够重复,则为出院后如何帮助患者持续戒烟提供了一项可行方案。

参考文献:JAMA 2014

无论1型还是2型糖尿病患者,其发生抑郁、焦虑和进食障碍的风险都会增加。美国贝勒医学院的Barbara Anderson等总结了糖尿病患者精神问题的患病率及健康结局,文章刊登于《美国医学会杂志》。 最严重的糖尿病合并的精神障碍之一是抑郁症,糖尿病患者一生中罹患抑郁症的风险是普通人的2倍。很多糖尿病患者还会合并焦虑性障碍,例如广泛性焦虑症、恐慌症或创伤后应激障碍。另外在女性中,与没有糖尿病者相比,1型糖尿病患者发生进食障碍的风险增加了2倍。 尽管精神问题对糖尿病患者的结局和医疗支出有很大影响,但合并精神障碍的患者中只有约1/3被检出并得到治疗。 Anderson等呼吁,在糖尿病多学科的治疗、护理中,整合入精神健康状态的筛查,以改善患者健康结局、降低医疗费用。

参考文献:JAMA 2014

尼安德特人消失的时间,以及他们与欧亚大陆上最早的现代人类(AMHs)之间的重叠程度是古人类学的关键问题。哈佛大学的Tom Higham等研究人员,利用改良的14C质谱分析技术构建了基于莫斯特人和尼安德特人的40个考古学位点的年表。他们发现,莫斯特人在41030~39260校正年(BP)在欧洲消失。尼安德特人也在类似的时间消失,但不同地区的尼安德特人消失的时间有所不同。将所得结果与欧洲最早的AMHs的位点进行比较发现,大约有2600~5400年,尼安德特人与AMHs之间有着明显的重叠。这为建立模型来解释尼安德特人的文化、技术以及生物学元素被AMHs取代的原因提供了重要线索。欧洲中期旧石器时代到上旧石器时代的人口构成的转变提示,尼安德特人和AMHs间有充足的时间来进行文化和象征性行为的转变,以及可能的基因交流。

参考文献:Nature 2014

美国威尔康奈尔医学院的Gino Gialdini教授等人在《美国医学会杂志》上发表文章指出,如果外科手术并发房颤,会增加患者中风的风险。 围手术期心律失常最常出现的是房颤,由于手术的种类不同,患者的情况不一样,其既往统计的发病率为1%~40%。 Gino Gialdini等人进行了一项回顾性队列研究,纳入了1729360名患者,其中24711名在住院期间出现了新发的围手术期房颤,其中13952名患者后续出现卒中。心脏手术1年后,围手术期房颤患者与无房颤患者的卒中累积患病率分别为0.99%和0.83%;其他部位手术1年后患病率分别为1.47%和0.36%。

参考文献:JAMA 2014

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