『手牵手医学新知』第二百一十五期
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多肽毒素对我们理解离子通道的生理和病理功能发挥着重要作用。酸敏感离子通道(ASIC)通常被认为是疼痛通路中的主要成员。蛇毒素通过激活外周疼痛神经元上的ASIC引起疼痛。法国尼斯-索菲亚安蒂波利斯大学细胞与分子学药理研究所的Sylvie Diochot等发现,一种新的蛇毒——黑曼巴蛇毒素(mambalgins),能够通过抑制中枢或外周神经元上的ASIC,从而消除疼痛。这种毒素对小鼠并不会产生毒性,却可以象吗啡一样产生强大的镇痛效果,纳洛酮(吗啡拮抗剂)并不能消除这一效果。Mambalgins比吗啡具有更好的耐受性,并且不会产生呼吸窘迫。Diochot等利用基因敲除动物模型发现,mambalgins主要通过抑制中枢神经元上ASIC1a并ASIC2a亚基组成的杂多肽通道和疼痛感受器的ASIC1b从而发挥镇痛效果。

参考文献:Nature 2012

目前对β-淀粉样蛋白(Aβ)的代谢和毒性的认识为治疗阿尔茨海默症药物开发提供了一系列广泛的潜在靶点。清华大学生命科学学院蛋白质科学教育部重点实验室的钟毅(Yi Zhong)等,采用两种独立的实验方法,包括对人工合成的化合物进行突触可塑性的分析和动物模型筛选,从而识别在转基因果蝇和转基因小鼠模型中能够恢复Aβ诱导记忆衰退的化合物。结果发现,以表皮生长因子受体(EGFR)为靶点的几种化合物在果蝇和小鼠两种阿尔茨海默症的动物模型中有效扭转了Aβ诱导的记忆丧失。从两项平行实验的结果可以看出,EGFR是治疗Aβ引起记忆力减退的首选靶点。

参考文献:PNAS 2012

长期使用糖皮质激素可引起水、盐、糖、蛋白质及脂肪代谢紊乱。澳大利亚悉尼大学的Tara Brennan-Speranza等研究发现,成骨细胞可能是导致糖皮质激素相关代谢综合征的罪魁祸首。研究人员发现,在小鼠体内阻断糖皮质激素在成骨细胞的信号传导,能够显著逆转糖皮质激素对骨钙素合成的抑制作用,阻止模型小鼠出现胰岛素抵抗、糖耐量降低、体重增加等长期使用糖皮质激素的副作用。而肝细胞异位表达羧基化和非羧基化骨钙素,也能达到与前者相类似的效果。 基于上述研究结果,研究者认为,大剂量糖皮质激素对胰岛素靶器官和系统能量代谢的影响至少部分是通过骨骼系统发挥作用的。

参考文献:J Clin Invest 2012

遗传是导致炎症性肠病(IBD)的重要原因。一项全球80个研究组织参与的大型协作研究发现了IBD发生的新的遗传基础,总共新发现了71个IBD相关的基因位点,加上以往的研究发现使得现有基因位点总数达到了163个。新证实的基因位点与某些自身免疫性疾病,如强直性脊柱炎、银屑病以及免疫缺陷的基因位点有很大一部分是重合的,而且这些新发现的基因位点与某些控制人体对某些细菌感染(如结核)的反应的基因位点也有显著的重合。 进一步分析结果提示,IBD的发生可能是免疫系统对一系列细菌感染过于强烈的免疫防御所引起的。

参考文献:Nature 2012

CCR5是一种负责HIV-1病毒传播的关键分子,在T细胞活化和分化过程中受到动态调控。然而,T细胞活化究竟是通过什么分子机制来调控CCR5的表达的?最近,宾夕法尼亚大学的Max Richardson等探索了KLF2是否能调控CCR5的表达和T细胞对CCR5依赖性HIV-1病毒(R5)的易感性。 研究人员观察到T细胞活化、KLF2和CCR的表达、对感染的易感性之间存在强相关性。他们抑制KLF2的表达,从而证明KLF2表达的减少能够导致CCR5数量的减少。在休眠而非CD3/28活化的T细胞内,KLF2绑定了CCR5的启动子,这表明KLF2是直接调控CCR5表达的。重新引入KLF2,则能恢复CCR5的表达和CD3/28激活的T细胞对R5的易感性。 该研究表明,KLF2是一种能调控CD4 T细胞CCR5表达并影响细胞对R5易感性的因子。

参考文献:J Immunol 2012

美国德克萨斯大学西南医学中心的Vishal Patel等研究了小分子RNA(miRNA)对于肾脏形成后期的肾小管成熟的影响。结果发现,从成熟的肾小管中去除miRNA处理的关键酶Dicer,会导致小鼠产生肾小管和肾小球的囊泡。Dicer酶的失活会引起miRNA-200的下调(一个肾脏内富含的miRNA家族成员),并上调多囊肾病基因Pkd1的表达。在肾脏上皮细胞培养中,抑制miRNA-200会破坏肾小管血管形成,引起Pkd1上调。研究者发现,miRNA-200b/c/429可以通过与Pkd1的3’非翻译区内的两个保守部位发生结合,从而诱导Pkd1的转录后表达。肾脏上皮细胞内的Pkd1过度表达足以破坏肾小管血管形成和产生囊泡样结构。 该研究认为,miRNA对于肾小管成熟非常重要。miRNA可以通过调控Pkd1来控制肾小管成熟,并启动囊泡样结构形成。

参考文献:J Am Soc Nephrol 2012

强直性肌营养不良症是一种遗传缺陷疾病,该病的元凶是一种可在细胞核内积累的毒性RNA,后者可妨碍并阻止参与肌肉电控制氯离子通道的调控蛋白MBNL1的功能。美国罗切斯特大学的Thurman Wheeler等近来在《Nature》杂志撰文称,他们利用一种人工合成化学修饰反义DNA片段,成功逆转了小鼠的强直性肌营养症状。上述“药物”每周注射两次(总共4周),可使模型小鼠体内的毒性RNA水平下降80%以上,肌肉硬度显著性下降,肌肉的显微结构得到改善,肌肉中的电信号恢复正常。

参考文献:Nature 2012

国际知名胰腺病专家、美国明尼苏达大学的Ashok Salujaat教授领导的研究团队在进行雷公藤提取物的研究时发现,一种雷公藤甲素的可溶性制剂Minnelide有望作为靶向治疗胰腺癌的新药。研究人员证实,Minnelide能靶向肿瘤细胞并抑制协助肿瘤生长的热休克蛋白HSP70的功能,以此抑制肿瘤的生长,促使癌细胞解体。 早在本文发表之前,已有研究证实了雷公藤甲素的抗癌作用,但是苦于该化合物无法溶于水,很难作为药物使用。Ashok Salujaat教授领导的研究团队对雷公藤甲素进行了改造,制成了可溶于水的雷公藤甲素制剂Minnelide。

参考文献:Sci Transl Med 2012

他汀类药物不仅具有调节血脂的作用,还有明显的抗炎、抑制血栓形成等多种效能,但在治疗慢性肾病(CKD)方面尚缺乏大样本量临床观察。新西兰奥塔哥大学的Suetonia Palmer等对80项临床试验的51099位患者的分析发现,他汀类药物对不同阶段的CKD疗效不同。对早期CKD患者(非透析),他汀类可以降低其全因死亡率(relative risk 0.81)、心血管死亡率(RR 0.78)和心血管事件(RR 0.76)。对透析患者,他汀类药仅有极低甚至没有疗效。对肾移植的患者的疗效还不确定。

参考文献:Ann Intern Med 2012

2012年8月25日在德国慕尼黑举行的欧洲心脏病学会(ESC)大会上通过了对心肌梗死(MI)的新定义。新的定义可以帮助医生更准确的诊断和治疗MI的各种表现。 新的MI诊断标准为基于临床表现的肌钙蛋白水平加上下列5项中的至少1项: 1、缺血症状 2、新的(或可能是新的)ST/T段改变或左束支阻滞 3、心电图上出现病理性Q波进展 4、心肌新病损或节段性室壁运动异常的影像学证据 5、血管造影或尸检确定冠脉血栓

参考文献:JAMA 2012

HP802-247是一种含有同种异体新生儿角质细胞和成纤维细胞的喷剂。美国迈阿密大学的Robert Kirsner教授等开展的一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照2期试验显示,这种喷剂可显著促进小腿静脉溃疡愈合,最佳剂量为每14天0.5×106细胞/ml。 228名小腿静脉溃疡患者入组,以1:1:1:1:1比例随机分组,分别接受5.0×106细胞/ml每7天(n=45)或每14天(n=44)的治疗,以及0.5×106细胞/ml每7天(n=43)或每14天(n=46)治疗,或每7天仅接受赋形剂治疗(n=50)。结果显示,与赋形剂组比较,其他组能显著减少溃疡面积,P=0.046;其中0.5×106细胞/ml每14天组改善最明显。

参考文献:Lancet 2012

Rozrolimupab是25种全人源化RhD特异性单克隆抗体的重组混合物。波兰罗兹医学院的Tadeusz Robak等开展的一项2期临床试验证实,Rozrolimupab能安全有效地治疗原发性免疫性血小板减少症(ITP)。 共有61例RhD阳性的ITP患者接受了单次剂量为75~300μg/kg的Rozrolimupab静脉注射治疗。结果在剂量为300μg/kg时,13例患者中有8例(62%)出现反应(定义为治疗后72小时内血小板计数≥30×109/L,且较基线水平增加>20×109/L,至少持续7天)。所有患者的反应持续时间中位数为14天。观察到的最常见的不良反应有轻至中度的头痛(20%)及发热(13%)。 上述研究表明,对于ITP患者,Rozrolimupab是一种耐受性良好,能诱导血小板快速反应的药物。

参考文献:Blood 2012

血管僵硬度会随着年龄的增长而增加。美国国立心、肺及血液研究所的Bernhard Kaess等通过评估血管僵硬度、中央血流动力学、微血管功能和血压进展来检查他们之间的时态关系,结果显示,主动脉壁僵硬增加高血压风险。该研究对1759名研究参与者(平均年龄60岁)进行血压、血管僵硬度和脉压搏动测量。在这项队列研究中,研究人员发现主动脉僵硬度高、中央FWA及扩增指数与事件性高血压的高发生风险有关。然而初始血压与主动脉僵硬度进展风险无关。

参考文献:JAMA 2012

美国国立卫生研究院的Erik Schelbert等研究发现,通过心脏磁共振(CMRI) 对老年患者进行未察心梗(UMI)检测,其患病率比可察心梗(RMI) 高,且与死亡率增加相关。而心电图(ECG)检测出的UMI比RMI患病率低,且与死亡率增加无关。 研究纳入67岁~93岁老年人936名(其中337例糖尿病患者)。经CMRI检出RMI患者91例(9.7%),UMI患者157例(17%),而ECG检出的UMI患者仅为46人(5%)。337例糖尿病受试者中,经CMRI检测的UMI(n=72,21%)高于ECG检测结果(n=15,4%)。经CMRI检出的UMI与动脉硬化风险因素、冠状动脉钙化、冠状动脉重建和周围血管疾病显著相关。研究者称,无论老年人是否罹患糖尿病,UMI的患病率和预后都有重要意义。因为年龄和糖尿病均为冠心病的风险因素。

参考文献:JAMA 2012

5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)作为抗抑郁药被越来越多的用于治疗孕期情绪障碍,而孕妇本身在妊娠期的抑郁情绪对婴儿行为的长期影响却令人担忧。加拿大英属哥伦比亚大学的Whitney Weikum等研究了孕期暴露于SSRIs是否会影响婴儿的语言发展,并将这种影响与孕妇情绪造成的影响进行比较。结果发现,孕36周时,SSRIs暴露的胎儿显示出语言发展加速的迹象,能够识别元音和辅音,而无SSRIs暴露且母亲无抑郁的胎儿(对照组)只对元音有反应。但在婴儿6月和10月龄的时候,SSRIs暴露的婴儿语言发展就显滞后。母亲抑郁但无SSRIs暴露的婴儿6月龄时语言发展同样滞后,但10月龄时优于SSRIs暴露的婴儿。

参考文献:PNAS 2012

多国研究人员开展的FAME 2研究证实,对于有功能性狭窄的稳定型冠状动脉疾病患者,血流储备分数(FFR)指导下行PCI联合最佳药物治疗比单用最佳药物治疗能显著降低患者对紧急血运重建术的需求。 1220名患者入组,其中888名患者的心外膜大血管中至少有1处狭窄,FFR≤0.80。447名随机分组到FFR指导的PCI+最佳药物治疗组;441名分组到单用最佳药物治疗组。FFR>0.80的332名纳入到登记研究进行最佳药物治疗。主要终点为死亡、心梗或紧急血运重建。结果显示,PCI组达到复合终点的患者显著低于药物治疗组(4.3% vs 12.7%,P<0.001)。差异主要由PCI组行紧急血运重建术的比例更低造成(1.6% vs 11.1%,P<0.001)。

参考文献:N Engl J Med 2012

韩国延世大学医学院的Hyung Jung Oh等将120例过敏性紫癜性肾炎(HSPN)与1070例IgA肾病患者进行比较,以评估这两种患者的长期预后。主要终点为复合终点(包括血清肌酐值翻倍、终末期肾病或死亡);次要终点包括个体患者的肾脏预后或肾功能下降比例。 研究者将所有HSPN和IgA肾病患者(即未配对的队列)的预后进行比较。结果发现,HSPN组患者更多表现为血管炎症状,组织学特征更佳,接受激素治疗的比例显著高于IgA肾病患者。HSPN患者达到主要终点的风险明显低于IgA肾病患者(HR=0.67)。然而,在按1:2配对的队列中(89例HSPN和178例IgA肾病,入组时情况相当),两组患者达到主要和次要终点的风险没有差异。 该研究认为,经校正,成人HSPN和IgA肾病患者的临床长期预后没有差异。

参考文献:Kidney International 2012

美国哈佛医学院布莱根妇女医院的Pamela Rist等开展的一项前瞻性队列研究表明,偏头痛并不使女性认知功能下降加速。6349位年龄大于65岁的妇女被分为四组:没有偏头痛史、有预兆的偏头痛(视野方面的一过性神经症状)、无预兆的偏头痛和有偏头痛既往史。结果发现,与没有偏头痛史的女性相比,那些经历过有或无预兆偏头痛的女性认知下降的比例并没有明显的差异。

参考文献:BMJ 2012

哮喘患者长期治疗时需要根据病情调整吸入激素的用量。美国德克萨斯大学的William Calhoun等开展的BASALT随机对照试验表明,在接受低剂量吸入性糖皮质激素治疗的轻中度持续性哮喘成人患者中,基于生物标志物(NO)或基于症状对吸入性糖皮质激素进行调整并不优于基于医生评估的调整。342位成人哮喘患者随机分为医生调整(114人),呼出NO调整(115人),基于症状调整(113人)。结果显示,各组的治疗失败率无显著差异。在9个月时,医生评估调整的失败率为22%,呼出NO调整的失败率为20%,基于症状调整的失败率为15%。

参考文献:JAMA 2012

哈佛医学院Dana-Farber癌症研究所的Jane Weeks等研究发现,大多数癌症患者对化疗期望过高,没能明确理解化疗不能治愈癌症。这可能会损害患者知情权而使患者不能做出符合个人真实意愿的治疗决策。研究者在1193例接受化疗的转移性肺癌、结直肠癌患者中开展研究。结果显示,69%的肺癌患者和81%的大肠癌患者未能真正理解化疗根本无法治愈所患癌症。多因素分析显示,大肠癌患者错误理解化疗的风险高于肺癌患者、黑人和西班牙裔患者错误理解的风险高于非西班牙裔白人患者、医患沟通顺畅的患者错误理解风险更高。

参考文献:N Engl J Med 2012

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