『手牵手医学新知』第三百三十五期
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甲状腺乳头状癌(PTC)是最常见的甲状腺癌。癌症基因组图谱研究网络的研究人员描述了496个PTC样本的基因组图谱。研究人员观察到,PTC样本的体细胞突变频率较低(相对于其他癌症来说),并且拓展了驱动PTC的变异基因,包括EIF1AX,PPM1D和CHEK2以及多种多样的基因融合。这些发现降低了PTC病例未知突变的分数,从25%降至3.5%。对基因组突变、基因表达和甲基化的联合分析显示,不同的驱动基因突变导致不同的病理学进程,并且伴随独立的信号和分化特征。类似地,他们识别了BRAF突变肿瘤独特的分子亚群。根据这些结果,研究人员建议根据分子亚型对PTC进行重新分类,这样有助于更好地理解信号通路和分化特性,从而有助于控制这一疾病。

参考文献:Cell 2014

致病性大肠杆菌(UPEC)感染是单纯性尿路感染的最常见形式,通常表现为膀胱的炎症。在之前的研究中,UPEC的研究多在大鼠模型上进行,其分子水平的机制尚不清楚。在近期发表于《美国科学院院刊》杂志的文章中,来自密歇根医学院的研究人员通过对从尿路感染样本中分离到的UPEC进行全RNA测序和比较转录组分析,来鉴定在感染人类过程中特定表达的基因。结果发现,一些离子转运相关的基因在此过程中起到重要作用,例如铜外排系统,镍、钾输入系统等。此外,UPEC的厌氧过程在尿路感染中扮演了重要的角色。

参考文献:PNAS 2014

在亨廷顿氏病(HD)患者体内,亨廷顿蛋白(HTT)往往有较高水平的多聚谷氨酰胺。确定HTT的生理作用和分子功能可能会为HD的发病机制提供线索。研究发现,HTT可以增强mTORC1的信号,而多聚谷氨酰胺化的HTT能够进一步增强这一信号。敲除小鼠胚胎干细胞或人胚肾细胞中的HTT可以减弱氨基酸诱导的mTORC1的活性,而过表达野生型或多聚谷氨酰胺化的HTT纹状体神经细胞的mTOR的活性增加。表达内源性多聚谷氨酰胺化HTT的纹状体细胞与表达野生型HTT的细胞相比,前者在核周区域的mTOR活化点的数目和大小增加。药物抑制PI3K或敲除Rheb可完全抑制mTORC1的活性。而特异性敲除mTORC1的负性调节蛋白——结节性硬化蛋白TSC1将加速亨廷顿氏病的症状并导致模型小鼠成年前死亡。这些数据表明,突变的HTT蛋白通过增加mTORC1的活性导致HD的发生。

参考文献:Sci Signal 2014

日本理化研究所免疫和过敏研究中心的一项研究证实,热休克蛋白HSP70可通过降解核因子NF-κB的p65亚基抑制炎症信号通路,该蛋白在泛素E3连接酶和蛋白酶体之间起到桥梁作用。 研究者发现,HSP70在PDLM2介导的p65降解过程中,以及在对细菌内毒素预处理的树突状细胞NF-κB信号通路的抑制作用中是必不可少的。在响应细菌内毒素的过程中,HSP70转移到细胞核中,结合到PDLM2和蛋白酶体相关蛋白BAG-1(BCL2相关的永生基因1)上,促进NF-κB-PDLM2复合体转运到蛋白酶体,从而促使p65降解的发生。HSP70或BAG-1缺失的小鼠树突状细胞和野生型的树突状细胞相比,前者拥有更多的细胞核的p65,能分泌更多的促炎细胞因子。

参考文献:Sci Signal 2014

美国哈佛公共卫生学院的一项研究证实,炎性体的活化会导致Caspase-1依赖的线粒体损伤,并阻断线粒体的自噬。 研究发现,AIM2和NLRP3缺失的炎性体会触发Caspase-1依赖的线粒体损伤的发生。在这一过程中,Caspase-1可通过激活多条信号通路促进线粒体解体,最终导致线粒体活性氧(ROS)的产生,线粒体膜电位的消耗,线粒体通透性的增加,以及线粒体网状物的破裂。 此外,Caspase-1还能抑制线粒体自噬从而扩大线粒体损伤的范围,其部分机制是使关键的线粒体自噬调节因子Parkin解体。Parkin失活后,不断增加的线粒体损伤加剧了细胞凋亡的发生,细胞膜通透性增强,危险相关分子模式(DAMPs)释放增多。和其它的caspase家族的启动剂类似,炎性体活化的Caspase-1可以引起线粒体的损伤。

参考文献:PNAS 2014

DNA损伤会导致神经退行性疾病的发生,包括阿尔兹海默病以及其它tau蛋白病变性疾病。然而,目前对于基因毒应激对有丝分裂后神经元的影响仍知之甚少。最近,美国哈佛医学院的研究人员证实,作为DNA损伤应答的关健调控子,p53在tau蛋白病变性疾病的果蝇模型中表现出了神经保护作用。此外,研究人员通过全基因Chip-chip分析发现了有丝分裂后神经元中由p53所调控的基因——突触基因。P53通过对突触基因进行调控从而产生神经保护作用。 该研究揭示,突触功能是p53依赖的神经退变保护作用的关健靶点。

参考文献:PNAS 2014

日本开展的一项大型的多中心、非盲、随机、平行组对照试验显示,每日服用低剂量(100mg)阿司匹林并不能有效预防心血管疾病。 研究共纳入14464位年龄在60岁~85岁的患者,并进行了长达6.5年的随访。结果显示,阿司匹林组和对照组均出现了56例死亡。在阿司匹林组和对照组,患者发生非致命中风的数量分别为114例和108例;发生非致命心肌梗塞的数量分别为20例和38例;未定义的脑血管事件分别为3例和5例。两组的5年主要累积结果事件没有显著差异(2.55% vs 2.96%; HR=0.94; P=0.54)。阿司匹林显著降低了非致命性心肌梗塞发生率以及短暂性的脑缺血发作;却显著增加了因颅外出血导致的输血以及住院风险。

参考文献:JAMA 2014

高密度脂蛋白胆固醇与动脉粥样硬化性疾病的发生、发展密切相关。一个重要因素可能就是高密度脂蛋白的胆固醇流出能力,即高密度脂蛋白从巨噬细胞中接收胆固醇的能力,后者是胆固醇的逆行转运的关键步骤。美国德克萨斯大学西南医学中心的研究人员在约3000名成年人中检测高密度脂蛋白胆固醇水平,高密度脂蛋白颗粒浓度和胆固醇流出能力,主要研究终点是动脉粥样硬化性心血管疾病发生率。研究结果表明,在校正的模型中,与最低四分位胆固醇流出能力相比,最高四分位胆固醇流出能力可以降低67%的心血管事件发生风险。该研究证明胆固醇流出能力同心血管事件发生呈负相关。

参考文献:N Engl J Med 2014

2010年9月4日,新西兰克莱斯特彻奇发生了持续性地震,造成大量破坏、死亡和广泛的心理伤害。新西兰Otago大学病理系的Sandy Slow分析了一项急性呼吸道感染研究(VIDARIS)中应用维生素D和安慰剂的地震后健康人群的相关数据,以评估补充维生素D是否能改善地震后的不良影响。322例健康成人被随机分为维生素D3组(161例,20万单位/每月,前2月,以后10万单位/每月)和安慰剂组(161例),均观察18个月。 结果发现,在自我报告的不良反应数量和总体不良反应评分上,两组均没有显著性差异。地震后,两组受试者报告的心理问题(如:疲劳、紧张、焦虑和失眠)明显增多,但两组之间也没有显著性差异。 该研究认为,补充维生素D3不能降低地震对健康人群的不良影响。

参考文献:BMJ 2014

ADVANCE研究是一项评估常规降压和强化降糖治疗2型糖尿病的大样本量、随机对照试验。前期研究结果显示,培哚普利和吲达帕胺的复方制剂能降低主要的大血管和微血管事件的复合终点风险,减少全因死亡、心血管死亡和肾病发生风险。 然而,最新公布的ADVANCE的长期随访结果显示,在死亡率和大血管事件方面,强化血糖控制没有任何的长期益处。 在11140例随机分组者和8494例试验后的长期随访者中(平均降压随访5.9年,血糖控制随访平均5.4年),两者的基线特征是相当的。在第一次随访时,原来的血压和糖化血红蛋白水平的组间差异就不再明显。在全因死亡和主要的大血管事件上,强化降糖和标准血糖控制之间没有显著性差异,危险比(HR)均为1.00。

参考文献:N Engl J Med 2014

骨肉瘤是最常见的原发性骨肿瘤,但是,近三十年来在疾病的治疗和生存率的提高方面一直没有大的进展。美国波士顿达娜-法伯/波士顿儿童癌症和血液病研究中心的研究人员对59对肿瘤/正常的同胞进行外显子、全基因组和RNA测序。研究发现,在所有的样本中TP53基因突变的频率出现的最高。平均非沉默体细胞突变率为每兆碱基1.2个突变,每个肿瘤约有230个体细胞重排。在所有病例中均发现重排的复杂链结构和局部的高突变。该分析表明,PI3K/mTOR是治疗骨肉瘤的一个靶点。在体内骨肉瘤细胞系会对PI3K/mTOR途径抑制剂产生反应,从而达到治疗的目的。

参考文献:PNAS 2014

临床前研究表明,外周淋巴细胞进入大脑缺血性区域可产生炎症反应,促进组织死亡并加重急性缺血性中风(AIS)。然而,目前尚不清楚是否能通过调节脑部炎症来影响AIS患者病情。Ying Fu主持的非盲、但评价者不知治疗安排的平行对照临床试验,研究了免疫调节剂芬戈莫德对AIS患者的影响。该研究招募了22名受试患者,其中对照组患者接受标准治疗,实验组除标准治疗外,连续三天每天口服0.5mg芬戈莫德。结果表明,与对照组相比,11名服用该药的患者循环淋巴细胞计数较低,神经功能缺陷较轻微,神经功能恢复较好,病灶大小控制较好,微血管通透性较低且没有严重药物不良反应。研究者认为,芬戈莫德安全有效。

参考文献:PNAS 2014

创伤性脑损伤是全球死亡和致残的主要原因。孕酮在动物模型以及早期临床试验中均表现出对神经系统的改善效果。David W. Wright主持的双盲、多中心临床试验,将重度、中重度或者中度急性创伤性脑损伤患者随机分组,分别静脉注射孕酮或安慰剂,随后对治疗效果进行评价。由于试验结果不理想,该项试验终止。最终,仅有882 名患者接受了随机化试验。结果表明,孕酮组和安慰剂组患者的病情改善没有显著差异。相较于对照组,孕酮组患者较常出现静脉炎或血栓性静脉炎。对于其他安全指标,两组没有明显的差异。在该项临床试验中,孕酮治疗并未显示出对急性创伤性脑损伤患者的改善效果。

参考文献:N Engl J Med 2014

英国布里斯托大学社会与社区医学学院的Hannah Christensen等利用数学和经济学模型对脑膜炎疫苗Bexsero的流行病学和经济学影响进行了预测。 结果显示,短期内,常规婴儿免疫接种所降低的病例数最多(第一个五年中避免了26.3%的病例)。如果疫苗价格在每剂量3英镑,这种策略是有成本效益的。如果疫苗能够阻断脑膜炎球菌的传播,那么长期来看,婴儿时期与青春时期的组合疫苗项目则能够避免更多的病例(30年后可避免51.8%的病例),其有成本效益的价格在每剂量4英镑。假设疫苗能够减少30%的感染,那么青春期疫苗接种方案在经济上最有效。

参考文献:BMJ 2014

根据202个国家和地区增长的数据,世界卫生组织在最新的年度报告中指出,全球肺结核(TB)发病率高出原先估计水平。2013年,东南亚和西太平洋地区有超过450万人感染TB。虽然TB的死亡率在降低,但是部分地区普遍治疗效果差和不配合治疗的现象需要引起关注。世界卫生组织在关于耐药性TB的补充报告中表示,全球范围内的多重耐药结核杆菌(MDR-TB)较少,但是在东欧和中亚地区有感染MDR-TB严重病例。研究者总结概述了5项优先行动建议,用以解决全球范围内的MDR-TB危机。

参考文献:JAMA 2014

人类有时愿意为了一个血缘上的陌生人献出自己的生命,这一直令科学家感到费解。英国牛津大学研究人员对此给出了身份融合理论进行解释。 研究人员调查了2011利比亚革命的参与者。对179名革命战士进行的调查显示,他们与团队的身份融合程度很高。尤其是在前线随时面临生命危险的战士之间更是如此。近半战士表示,他们对战友的情谊甚至超越了家人。正是这种不是亲人胜似亲人的关系促使他们愿意为彼此献出自己的生命。 除此之外,还有一个重要原因。例如,虽然恐怖组织做的事情很惊悚,但他们觉得为信仰的纯洁可以做任何事情。 无条件地忠于同志,再加上神圣的信仰,能够让一个弱小的组织存活,甚至战胜强大的敌人,而这是金钱和晋升这一奖励机制所无法企及的。

参考文献:PNAS 2014

1963年,美国科学家亚当斯提出了“公平理论”。五十年后的今天,一群挪威研究人员第一次为这一理论从神经层面提供了证据。 这项由挪威经济与工商管理学院的Alexander Cappelen等开展的神经经济学研究第一次应用神经成像技术探讨了大脑对收入的反应。47名男性学生参加了该试验。 研究发现,参试者非常关心收入与劳动付出是否成比例,当收入与劳动付出不成正比时,纹状体的血流动力学出现了明显改变。相反,这项研究没发现有证据表明参试者不喜欢收入不均。对此,研究人员解释道,当靠劳动赚钱时,收入是否平等一致就不那么重要了。 这样的结果很令人吃惊,因为这项研究开展于一个北欧国家,而这是全世界最注重平等的国家。

参考文献:PNAS 2014

渥太华大学的研究人员做了一项有趣的观察,他们发现,儿童动画中角色的死亡风险比成人动画更高。 他们观看了45部卖座的儿童动画电影和90部票房较高的成人电影,在影片第一次出现重要角色死亡后,会记录下死亡时间、发生经过以及受害者是谁,然后通过流行病学中使用的生存分析统计技术,比较两组影片中死亡的数量、类型和受害者。 结果发现,近2/3的动画电影中涉及了主要角色的死亡,而在成人电影中只有一半的数量。儿童动画电影中重要角色的死亡风险较成人电影中重要角色的死亡风险高(危害比为2.52)。荧幕上重要角色被谋杀的风险,儿童动画电影亦较成人电影高(危害比为2.78)。 因此,儿童动画片并不是人们想象中无害的娱乐形式,相反,荧幕上充斥着死亡和谋杀。

参考文献:BMJ 2014

先前的研究显示,训练后给予大麻类药物能够调节不良体验的记忆巩固。近期,Maria Morena等研究发现,在逆境训练体验后,内源性大麻成分——大麻素会释放至杏仁核、海马和内侧前额叶皮质(mPFC),并且通常在形成强力的记忆痕迹过程中发挥重要作用。此外,在厌恶记忆的巩固过程中,完整的基底外侧杏仁核是协调海马和mPFC内源大麻成分活性的必要条件。该研究第一次证明,前额叶-边缘回路中大麻素信号的动态网络调节了记忆巩固。

参考文献:PNAS 2014

哈佛大学医学院的Zirui Song等人评估了马萨诸塞州蓝十字蓝盾AQC计划执行的第一个4年的花费和医疗质量。研究人员比较了从2009年~2012年加入和没有加入AQC计划的州的医生所治疗病人的花费和医疗质量。研究人员从年份、服务种类、医疗网站、风险合同的管理经验以及性价比等方面,对医疗过程和结果进行了评估。结果发现,在2009年实行AQC计划的人群中,参加计划的人的医疗索赔费用在4年中平均增加了62.21美元/人,比对照人群低1/4。这相当于2009年加入AQC计划之后的医疗花费节约了6.8%。与之类似,截至2012年底,在2010、2011、2012年加入AQC计划的人群医疗花费分别节约了8.8%、9.1%和5.8%。相对于新英格兰的其它地区以及从全国范围内来讲,AQC人群的医疗质量提高的也更多。

参考文献:N Engl J Med 2014

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