『手牵手医学新知』第三百一十四期
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美国加州大学圣地亚哥分校的Inokuchi-Shimizu S等人进行了一系列研究,以评估转化生长因子β激活激酶1(TAK1)依赖性AMPK/mTORC1信号转导通路调控与肝脏的脂质代谢及肝细胞癌形成的相关性。 结果发现,与WT小鼠相比,肝细胞TAK1敲除的禁食小鼠表现出严重的脂肪肝,伴有mTORC1活性升高和自噬功能降低。此外,TAK1敲除的肝细胞还表现出过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARɑ)靶基因和β氧化(负责调控肝脂质降解)的抑制。研究显示,由于抑制了自噬和β氧化,高脂饮食会加重肝细胞TAK1敲除小鼠的脂肪肝。抑制mTORC1则能减轻肝细胞TAK1敲除实验动物的肝脏纤维化及肝细胞癌形成。 该研究认为,TAK1能通过调节自噬和脂肪酸氧化(AMPK/mTORC1通路)来预防脂肪肝和肿瘤形成。

参考文献:J Clin Invest 2014

西班牙学者Soria FN等的研究表明:缺血会增加胱氨酸/谷氨酸转运蛋白功能增强,促进细胞外谷氨酸浓度升高,以及突触外NMDA受体过度活化和缺血性神经元死亡。 研究人员检测了啮齿动物脑片的椎体皮层神经元中的局部缺血门极电流,将之作为一种实时谷氨酸传感器响应氧糖剥夺(OGD)。结果发现,阻断兴奋性氨基酸转运体或囊泡谷氨酸的释放,并不能抑制缺血门极电流或OGD后的神经元损害。相反,药物抑制胱氨酸/谷氨酸转运蛋白,可以显著削弱缺血门极电流和减少OGD后细胞死亡。与对照组动物相比,缺乏功能性胱氨酸/谷氨酸转运蛋白的小鼠,OGD后表现出缺氧去极化和神经元死亡减少。此外,胱氨酸/谷氨酸转运蛋白释放的谷氨酸激活了突触外的NMDA受体,突触外NMDA受体阻塞可降低缺血门极电流和减少OGD后的细胞受损。PET成像显示,缺血大鼠的胱氨酸/谷氨酸转运蛋白的功能增强。

参考文献:J Clin Invest 2014

美国辛辛那提儿童医院医学中心的Yael Haberman等人的一项研究表明:小儿克罗恩病(CD)患者表现出特定的回肠转录组和微生物组特征。 Yael Haberman等检测了359例未经治疗的儿童CD患者的回肠基因表达和回肠微生物群,并检测了溃疡性结肠炎(UC)患者和健康对照的相关基因特征和微生物群。 结果发现,CD患者病变回肠的基因表达和微生物组特征同样见于患者的非病变回肠部位和同时伴有结肠癌的部位,但并不见于UC患者和健康人群。 CD和UC患者抗菌双氧化酶(DUOX2)表达异常增加,并且与变形菌门扩增相关;而脂蛋白APOA1基因表达下调,该下调则与CD-特异性厚壁菌门的改变相关。DUOX2基因表达增加和 APOA1基因表达减少,有助于氧化应激和Th1细胞极化,该效应在粘膜严重损伤的患者中更为明显。

参考文献:J Clin Invest 2014

棕色脂肪组织(BAT)专职于将储存的化学能转化为热能。在寒冷情况下,BAT被激活从而增加身体的代谢速率并促进脂肪消失。最近对人体中BAT的识别使得激活BAT成为对抗肥胖的潜在靶点。然而,调节BAT对寒冷反应的细胞内信号通路目前尚不清楚。美国斯克里普斯研究所化学生理学系的Marin L. Gantner等人发现,GADD45γ/p38/ERRγ信号通路在调节BAT产热中发挥重要作用。缺失GADD45γ基因的小鼠,其解偶联蛋白1(UCP1)诱导和产生作用受到破坏,棕色脂肪无法发挥产热作用。GADD45γ通过激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)p38而起作用,p38是ERRβ和ERRγ的潜在激活子。GADD45γ激活ERRγ并不依赖于PGC-1α的共激活,但对PGC-1α诱导产热方面发挥协同作用。

参考文献:PNAS 2014

西班牙国家心血管研究中心的一项研究证实,由基因突变的造血干细胞驱动的骨髓微环境改变对骨髓增生性肿瘤(MPNs)的进展起到了重要的推动作用,骨髓nestin+间充质干细胞(MSCs)的缺失是其中最为关键的环节。MPNs只会出现在维持和控制造血干细胞的微环境受损之后。 研究人员发现,在JAK2(V617F)突变的MPNs患者和小鼠骨髓中,交感神经纤维、雪旺细胞和nestin+间充质干细胞均减少。突变造血干细胞生成IL-1β触发了骨髓神经损伤和雪旺细胞死亡。这一调控回路遭到破坏是MPNs发病的必要条件。 因此,由基因突变驱动、特定细胞介导的骨髓微环境改变是造成MPNs进展的主要原因。以MSCs的形成或神经调节为靶点,或可开发相应的治疗药物用于MPNs的治疗。

参考文献:Nature 2014

哈佛医学院的一项研究证实,猕猴直肠内感染猴免疫缺陷病毒(SIV)的短短数天内,SIV就已经在猕猴体内建立了早期病毒储存库,此时尚无法检测到病毒血症。 研究人员分别在猕猴直肠内感染SIV后的第3、7、10和14天开始抗逆转录病毒治疗,治疗时间为24周。感染后第3天即开始治疗的猕猴,在整个治疗期间,其外周血中始终未能检测到病毒RNA和前病毒DNA。与感染7、10和14天后开始抗逆转录治疗的猕猴相比,感染3天即开始抗逆转录病毒治疗的猕猴的淋巴结、胃肠粘膜中前病毒DNA的水平呈持续下降趋势。此外,由于感染早期即开始进行抗逆转录治疗的原因,该组猕猴的外周血中未产生任何SIV特异性免疫反应。但是,令研究人员倍感意外的是,在停止抗逆转录治疗后,所有组别的猕猴均检测到了SIV复发。

参考文献:Nature 2014

基因组水平的达尔文(多元化)选择是否驱动了人类细菌性病原体近期的微进化呢?甲型副伤寒肠炎沙门氏菌是伤寒的主要致病菌,其微生物学历史可以追溯到1898年。基于核心基因组4584个单核苷酸多态性(SNP),科学家近期在149基因组中鉴别了7个现代品系,并且估计甲型副伤寒沙门氏菌可能起源于450年之前。在450年间,其细菌种群大小经历了扩张、减小以及近期扩张,突变在不断地发生,其中有些突变使得一些基因失活。科学家还发现273个达尔文选择下的突变。然而,大多数遗传学变化都是瞬时的,不断被纯化选择移除,因此甲型副伤寒沙门氏菌的基因组在几个世纪间并没有发生剧烈的变化。科学家认为,达尔文选择并不是伤寒发生频率上升的原因,而环境因素可能是导致病例增加的更主要的原因。

参考文献:PNAS 2014

防御素是人体产生的一种帮助击退细菌感染的蛋白。以往研究表明,男性不育与精液中的白细胞有关。这就意味着,男性不育或许与感染有关。近期,深圳大学附属第二人民医院的Diao Ruiying等研究人员证实,不孕男性精液中β防御素1(DEFB1)含量低下能够指示白细胞精子症或者弱精子症。而这两个疾病都与精液中精子活动力以及杀菌能力下降有关。干扰健康男性DEFB1功能能够降低其精子活动力和杀菌活性,而使用重组DEFB1能够修复上述两症患者DEFB1的表达、杀菌活性、精子质量以及穿透卵子的能力。综上所述,研究人员发现了能够指示不育的临床指标,而且为不育症、特别是弱精子症和白细胞精子症,找到了一个可能的发病机制。研究人员表示,DEFB1或许还能成为将来治疗不育症的重要靶点。

参考文献:Sci Transl Med 2014

《美国医学会杂志》一项研究显示,对于接受机械通气的重症监护病房(ICU)患者,肠内喂养时加入免疫调节营养剂(如谷氨酰胺、精氨酸、核苷酸、ω-3脂肪酸、硒和抗氧化剂)并不能降低感染发生率,而且还可能增加死亡风险。美国研究人员Arthur R.H.van Zanten及其同事开展了MetaPlus研究。从2010年至2012年,此项在荷兰、德国、法国和比利时的14个ICU进行的随机、双盲、多中心临床试验,随访时间为6个月。301位患者随机分组,在入住ICU 48小时内,149人接受标准高蛋白肠内营养(HP组),152人接受调节免疫调节营养剂的肠内营养(IMHP组),最长持续28天。研究发现,两组新发感染发生率无显著差异:IMHP组53%,HP组52%。校正相关影响因素后,IMHP组6个月死亡风险比HP组高57%。

参考文献:JAMA 2014

双氢青蒿素-哌喹是一种对多重耐药的恶性疟原虫有效的药物,是2010年柬埔寨抗疟疾所采用的一线用药。目前,研究人员在柬埔寨奥多吉棉省开展了一项临床试验,旨在评价双氢青蒿素-哌喹治疗非复杂性恶性疟的效果。多达150名成年志愿者参与了这项研究,其携带的寄生虫为每立方毫米1000~200000个,三天累计口服360毫克双氢青蒿素和2880毫克哌喹。随后,接受42天的随访。双氢青蒿素-哌喹片符合美国药典的重量和含量标准。目前只有第一批50名志愿者的结果,其中,20名出现恶性疟复发。服药72小时,56%的患者具有持续性的疟原虫血症。而2010年的一项研究显示,服药3天后仍然有疟原虫血症的患者比例为45%。与2010年相比,这一复方在柬埔寨失败率较高。这也表明,恶性疟原虫对青蒿素和哌喹具有快速耐药性。

参考文献:NEJM 2014

瘙痒传导通路受到脊索背角内抑制性中间神经元的调控。早期研究发现,如果丢失了gama-氨基丁酸能中间神经元,敲除Bhlhb5的实验小鼠会出现严重、难以缓解的慢性瘙痒。 美国加州大学旧金山分校的Braz JM等人进行了一系列实验研究,以验证通过脊索移植及整合来自于胚胎中胚层的神经节隆突的皮质抑制性中间神经元前体是否能有效治疗Bhlhb5缺陷实验小鼠的神经性瘙痒。研究者移植了脊索神经节支配的节段,后者也是慢性瘙痒最严重的区域。结果发现,接受脊索抑制性神经元移植治疗后,Bhlhb5缺陷小鼠的过度瘙痒大幅度减轻,皮损显著消退,而对照假手术治疗小鼠的瘙痒和皮损仍持续存在。 该研究认为,脊索神经元移植能恢复对瘙痒信号传导通路的抑制性调控,并有效改善神经性皮痒症状。

参考文献:J Clin Invest 2014

欧—非二线治疗评价研究(EARNEST)证实,WHO推荐的二线治疗方案——蛋白酶抑制剂联合核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)是有效的,且安全性尚可。 HIV的一线治疗由两种NRTIs联合一种非NRTI(NNRTI)组成。根据WHO的推荐,其二线治疗只是将NNRTI替换为蛋白酶抑制剂。如此一来,NRTIs的效果是否会因一线治疗时产生的耐药性而大打折扣呢?为此,有学者认为采用不同于一线治疗的两种药物——蛋白酶抑制剂联合雷特格韦,尽管花费会增加,但能不受一线治疗时产生的耐药突变的影响,充分发挥疗效。 然而,EARNEST在撒哈拉以南对1277名一线治疗失败的HIV感染者进行的研究并不支持这样的做法。蛋白酶抑制剂联合NRTIs仍有良好的病毒学活性,且毒性未增加,将NRTIs替换为雷特格韦并无优势。

参考文献:N Engl J Med 2014

一项在泰国开展的2期开放性研究显示,一种新合成的抗疟药KAE609 (cipargamin)可以快速清除恶性疟和间日疟患者体内的疟原虫血症。 马奚杜-牛津热带医学研究小组的Nicholas J. White等人对11名恶性疟患者和10名间日疟患者进行连续队列研究,评估了KAE609(30mg/d,3天)抗疟药的有效性、安全性及不良事件。主要终点为疟原虫清除时间。 结果显示,恶性疟组和间日疟组患者疟原虫清除的中位时间都是12小时。67%的患者出现了不良事件,最常见的是恶心。KAE609的半衰期为20.8个小时,支持该药物每天口服一次。 该研究表明,螺旋吲哚酮类似物KAE609有快速的抗疟活性。

参考文献:N Engl J Med 2014

瑞士巴塞尔大学医学院首次成功使用自体软骨细胞培养的人工软骨,实现了人体鼻部再造手术。 研究者在2010~2012年期间招募了5名76~88岁,因非黑色素瘤皮肤癌切除了鼻翼小叶的受试者。研究者从患者之前手术切下的鼻中隔软骨中提取软骨细胞进行分离、扩展、去籽,在自体血清培养的胶原蛋白膜I型和III型膜上培养4周。由此产生的人工软骨按患者需求塑形后植入患者鼻部,进行鼻部再造。植入6个月后,重建组织显示了鼻翼小叶典型的肌纤维脂肪结构;植入1年后,所有患者均对美观效果表示满意,且无不良反应。呼吸功能、皮肤敏感性和重建区域的结构稳定性在临床上的效果也令人满意。 人工软骨为其他更具挑战性的面部重建开辟了新的道路。

参考文献:Lancet 2014

最近,以色列特拉维夫大学的研究人员在巴以冲突的独特背景下,为解决人们的思想冲突提供了一种新途径。 研究人员让参与者接受一项长期的矛盾调解活动,即能够在表达极端思想的同时也分享冲突的想法。结果显示,通过这种干预,能够促使参与者采取更为温和的态度来对待冲突,尤其是对于那些持有中立或右翼政治观点的参与者。更重要的是,该项干预措施甚至影响了参与者在2013年以色列公投中的表现:接受干预调解的参与者更倾向于投票给温和党,提出和平解决冲突。这些影响是持久的,在干预后的1年再次对参与者进行评估,他们表达出更为缓和的态度。 该项研究表明,悖谬性思维方式能够在调解冲突中发挥作用。

参考文献:PNAS 2014

认知能力的性别差异究竟是由什么造成的呢?这个问题一直困扰着科研人员。最近,世界人口计划组的研究人员选取了具有代表性的欧洲人群开展了研究。结果显示,认知能力的性别差异程度与认知内容、受试者的年龄、来源地,以及受试者的生活条件、受试者进入成年期和中年时受到的教育机会具有相关性。更重要的是,研究人员证实,如果改善生活条件、增加性别平等的教育机会,将改变认知的性别差异性,表现为女性在某些方面的认知能力显著强于男性(记忆能力),以及其他某些认知能力性别差异性的减小(计算能力)甚至无差异性(分类能力)。研究人员认为,随着生活条件的改善、教育机会的增加,女性认知能力增强的速度快于男性。

参考文献:PNAS 2014

为确定卡介苗预防接种是否能有效对抗结核分枝杆菌感染,英国传染病监测与控制中心的A Roy等人搜索了1950~2013年的电子数据库,从中筛选接种或未接种卡介苗且近期接触过肺结核患者的16岁以下儿童,对儿童进行γ干扰素释放试验分析检测,确定其是否受到结核分枝杆菌感染。 研究者初步分析了14项研究(3855名参与者),总体上说接种卡介苗的儿童比未接种卡介苗的儿童抗感染效果高19%。在限制分析方法的6项研究中(1745名参与者),接种卡介苗的儿童比未接种卡介苗的儿童抗结核杆菌感染效果高27%;防止活动性肺结核效果高71%;防止从感染发展为活动性肺结核效果高58%。 该结果表明,卡介苗能有效预防结核杆菌感染并且能防止从感染发展为结核病。

参考文献:BMJ 2014

《英国医学杂志》一篇文章指出,自2014年2月埃博拉疫情于西非爆发以来,感染及死亡人数都达到历史最高,并仍处于恶化状态中。截至2014年9月27日已造成确诊或疑似病例6500例,其中3091人丧生。埃博拉病毒通常通过血液和其他体液等途径传播,患者的最初症状是突然发热、头痛,随后出现呕吐、腹泻和肾功能障碍,最后导致体内外大出血,死亡。这一极具传染性的病毒可导致死亡,目前没有疫苗能预防该病,仅有少量药物支持治疗。自埃博拉疫情爆发以来,世卫组织已经向西非疫情国家派遣了400名有丰富医护经验的医护人员,但目前已有240名医护人员被传染,其中近一半死亡。许多优秀的医护人员为这场疫情献出了宝贵的生命。埃博拉疫情还在蔓延,继续这场战斗还需要更多勇气和力量。

参考文献:BMJ 2014

不断有证据表明,基于经济学的人类行为描述或许可以成为预测成瘾是否严重的生物标记。南卡罗来纳大学的神经科学研究人员近期建立了一个快速为大鼠(对可卡因进行自我管理)经济学需求建模的数学方法。研究显示,经济学需求可以预测成瘾样行为,包括复发倾向、寻找药物、强迫性药物摄取。这些研究证实,经济学需求可以作为大鼠成瘾样行为的生物标记。研究人员认为,动机过度在成瘾中具有重要作用,但他们还扩展了这一观点:药物依赖代表了从最初的“享受”用药到“被迫”用药的转变。研究人员还发现,可卡因的经济学需求还可以预测催产素对于可卡因寻找行为的疗效。因此,该研究表明,经济学需求可用于快速鉴别临床成瘾治疗的效果。

参考文献:PNAS 2014

人的一生中,冲突不可避免。自然选择机制在促进冲突中的胜利以及避免同种个体对群体造成危险中具有很大影响。对于那些已经对社会造成危险的个体,人类的认知系统激发报复行为,以避免其在将来再次造成伤害。然而,即便双方发生冲突,两者的关系仍然具有价值。因此,我们的认知系统还激发我们及时与已经造成伤害但又具有价值的个体进行和解。近期一个纵向研究表明,侵犯者示意和解(如进行道歉、补偿)能够增加被侵犯者对于侵犯者维持关系的价值感知,并减少侵犯者再犯风险的感知。此外,示意和解能够通过上述机制加速原谅行为并且减少怒气。该研究的结果表明,示意和解是通过改变被侵犯者对侵犯者伙伴关系的价值以及再犯风险的感知平衡来促进谅解和消气的。

参考文献:PNAS 2014

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