『手牵手医学新知』第三百一十九期
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对恶性疟原虫的基因改造仍是一个棘手的难题,且需要更先进的基因技术来进一步解密其致病机理和抗药性的形成机制。最近,法国巴斯德研究所的Mehdi Ghorbal等研究人员证实,可以利用CRISPR-Cas9技术能高效地扰乱疟原虫的染色体基因座,并产生无标记的、单核苷酸替代物。此外,通过引入一种已知的多态性,获得了耐青蒿素的菌株,这表明CRISPR-Cas9基因编辑技术在疟疾研究中具有可观前景。

参考文献:Nat Biotechnol 2014

虽然人类和动物的行为可以通过强化和处罚来进行大幅度改变,但是在社会上的选择还是受到了某些信息的影响,后者包括掌握的知识和来自于其它决策者的经验。 美国耶鲁大学医学院神经生理系的Hyojung Seo等研究发现,在竞技比赛中,猴子会有意地偏离简单的启发式学习算法来增加回报,从而可以被计算机对手算出可预见的收益。 位于背内侧前额叶皮层的神经元(dmPFC)表示了动物最近的选择和奖励历史,而这反映了计算机的开发策略。dmPFC上的开关信号的强度与动物偏离启发式学习算法的倾向有关。 该研究认为,dmPFC可能是竞技比赛中策略推断的神经基础。

参考文献:Science 2014

了解滤泡辅助性T细胞(TFH)的发育机制对临床诊断具有重要作用。然而,什么因子驱动CD4+辅助性T细胞分化为TFH细胞目前还不清楚。 美国德克萨斯贝勒研究所的研究人员发现,转化生长因子β(TGF-β)为转录因子STAT3 和STAT4提供了额外的信号,从而促进了人类TFH分化的起始。而小鼠中辅助性T细胞好像并非如此。那些表达转录抑制子Bcl-6的人类TFH细胞也表达RORgt,RORgt是一个由辅助性T细胞亚群TH17细胞表达的转录因子。 这项研究揭示了TFH细胞和TH17细胞在人类炎性环境中同时出现的一种机制,这一现象也会出现在很多人类自身免疫性疾病中。

参考文献:Nat Immunol 2014

对个体重度先天性中性粒细胞减少症(SCN)的研究可能有助于阐明调控中性粒细胞分化、维持和衰亡的相关因素之间的平衡。 奥地利CEMM研究中心的Kaan Boztug等人研究发现:JAGN1基因缺陷是导致重度先天性中性粒细胞减少的重要原因。 Kaan Boztug等在14例SCN患者中,鉴定出9种编码Jagunal同系物1的JAGN1基因的不同的纯合子突变。研究发现,JAGN1突变粒细胞的特征是超微结构缺陷,颗粒的缺乏,多种蛋白N-糖基化异常与细胞凋亡的发生率增加。细胞分泌途径和粒细胞集落刺激因子受体介导的信号传导需要JAGN1的参与,JAGN1是中性粒细胞分化和存活的必需因素。

参考文献:Nat Genet 2014

一项基因组相关数据的大样本荟萃分析发现了6个新的帕金森病风险基因。 美国国家老龄化研究所的Andrew B Singleton博士等人对13708名帕金森患者和95282名健康者的7893274个突变进行了疾病全基因组的荟萃分析。他们将发现的26个遗传相关基因与其余6个之前报道过的基因在5353名患者和5551名健康者中进行了验证。 在检测的32个SNPs中,有24个被重复出来,包括6个新识别的基因。基因内的条件分析结果表明,4个基因座,包括GBA,GAK-DGKQ,SNCA和 HLA 区域含有次级独立风险变异。 总的来说,研究人员在24个帕金森病的变异基因中识别并重复了28个独立风险变异。虽然每个个体的基因影响很小,但是风险预测分析表明,有大量的累积风险存在。他们还发现了6个与近端基因表达或DNA甲基化有关的风险基因。

参考文献:Nat Genet 2014

不良的产前环境可以导致后代及随后数代的代谢性疾病。动物模型和流行病学数据都表明这种现象与表观遗传学有关,但具体的机制仍然未知。英国剑桥大学神经科学的研究人员建立了一个代间发育小鼠模型,研究DNA甲基化在表观遗传中的作用。结果发现,接受宫内不良营养环境的F1代胚胎改变了精子DNA甲基化的特定区域,导致差异甲基化区域(DMRs)的低甲基化和丰富的核小体保留区。除了印记位点以外,精子中的基因相关的甲基化在受精卵中会被清除,然而,最近的研究表明,对甲基化重编程的抵抗可能更为普遍。事实上,43%的低甲基化的DMRs会保留下来,并影响后代的发育。所以,在生殖细胞发育的关键时期,若宫内营养不良可以影响雄性生殖细胞的甲基化及后代的代谢。

参考文献:Science 2014

美国斯坦福大学医学院的研究人员在一项开展于自闭症(ASD)儿童的队列研究中发现,虽然有社交行为缺陷的儿童表现出血液中催产素(OXT)水平低或催产素受体(OXTR)基因突变,但OXT功能异常不仅仅限于自闭症儿童,而是导致ASD的一个基础因素。 研究人员对ASD儿童、其无自闭症的兄弟姐妹以及无关的对照儿童进行队列研究,结果发现,没有证据表明OXT缺陷会导致ASD。相反,OXT浓度能够预测所有队列组儿童的社交能力。研究还发现,OXT血液浓度在ASD和非ASD亲属间具有高达85.5%的可遗传性。此外,对OXTR序列进行基因检测分析发现,携带rs5357的G等位基因的儿童表现出认知能力障碍,携带rs2254298的A等位基因的儿童则表现出社交能力的全面障碍。

参考文献:PNAS 2014

发表在《美国国家科学院院刊》杂志上的一项研究结果表明,情感创伤可以隔代传递。纽约大学医学院的研究人员利用啮齿动物模型发现,怀孕的母鼠可以将对一种新型薄荷气味的恐惧转移到孩子身上,随后,研究人员通过脑细胞中c-Fos基因的表达检测了新生小鼠的神经活性。14C 2-脱氧葡萄糖放射自显影结果表明,在母婴恐惧传递过程中显示出侧面和基底杏仁核活性。通过药物特异性阻断新生小鼠的杏仁核后可以阻断恐惧的传递。幼崽产生这种恐惧不需要母亲在场,因为幼崽的肾上腺酮的升高是由被新型薄荷气味吓坏母亲的气味诱发的,因此,这种薄荷味就足以引起幼崽的厌恶。该研究结果为情感创伤的隔代传递提供了线索,需要进行进一步的研究。

参考文献:PNAS 2014

美国俄勒冈健康与科学大学的Devan Kansagara博士及其同事在《内科学年鉴》发表文章指出,慢性肝病患者常规筛查肝癌不能降低死亡率。 研究者从MEDLINE、PsycINFO等数据库中检索2014年4月以前的研究进行分析,入选的13801篇文献中,有22项研究符合纳入标准,关于筛查效果的证据的总体强度很低。一项乙肝患者的大型研究证实,定期进行超声检查可以降低肝癌死亡率(RR=0.63)。但该研究存在方法学缺陷。另一项乙肝患者研究中,发现周期性甲胎蛋白检查没有生存收益。在18项观察性研究中,筛查比临床确诊能更早地发现早期阶段的肝癌患者,但是时间领先偏倚和病程长度偏倚混淆了筛查对患者死亡率的影响。尽管筛查可以鉴别早期肝癌患者,但是相比临床诊断,系统筛查是否能够带来生存优势尚不确定。

参考文献:Ann Intern Med 2014

桡骨远端骨折是最常见的骨折。为了对比克氏针固定和锁定钢板内固定这两种治疗方法在背侧移位的桡骨远端骨折患者的临床治疗效果,英国沃威克大学临床研究中心的研究人员进行了一项随机对照试验。该研究共纳入461例背侧移位的桡骨远端骨折成人患者,腕关节的3厘米内需要手术固定,患者随机分组,分别接受克氏针固定或锁定钢板内固定。 研究结果显示,在12月后,两组患者手腕功能较前都有好转。在3、6、12个月期间,两组患者的PRWE评分在临床上没有显著性差异,在欧洲五维健康量表及每组出现手术并发症的数量上也没有显著性差异。对于背侧移位的桡骨远端骨折的患者,这两种疗法在治疗效果上没有发现任何差异,而且克氏针固定更便宜,更方便。

参考文献:BMJ 2014

上海交通大学医学院的Huang Ou等进行了一系列体外实验,以评估特立氟胺对于三阴性乳腺癌(TNBC)细胞株的影响。结果发现,对于TNBC细胞,特立氟胺能有效抑制增殖,阻断细胞周期,诱导细胞凋亡,抑制细胞运动和侵袭力。更重要的是,特立氟胺能调控多种有关细胞增殖、存活、迁移和侵袭的信号传导。研究发现,特立氟胺能下调生长因子受体以扰乱细胞生长,抑制c-Myc和细胞周期蛋白D1以起到抗增殖效应,调控细胞周期组分以诱导细胞周期停滞在S期。此外,特立氟胺能降解Bcl-xl和通过激活MAPK通路来上调BAX以诱导凋亡,抑制上皮-间质转换过程以及基质金属蛋白酶-9的表达,以及灭活Src/FAK以降低TNBC细胞迁移和侵袭。 该研究认为,特立氟胺能通过多种机制起到抗TNBC的效应。

参考文献:Exp Biol Med 2014

类风湿关节炎(RA)是一种常见的慢性炎症性疾病。 F8抗体能够特异性识别纤连蛋白片段,而纤连蛋白是血管新生标记物,在关节炎部位高表达。IL4能够促进Th2免疫反应,早期研究证实重组IL-4可以改善RA动物模型的关节表现。瑞士苏黎世联邦理工大学的Hemmerle T等的研究表明,F8-IL4融合蛋白能够治疗小鼠关节炎模型。 研究采用胶原诱导性关节炎小鼠模型,并将F8与小鼠IL4融合。结果发现,将F8-IL4融合蛋白静脉注射入小鼠体内24h后,F8-IL4融合蛋白选择性定位于小鼠关节炎新生血管内皮细胞外基质,从而导致局部IL4水平明显升高。当联合地塞米松治疗时,F8-IL4可以治疗小鼠关节炎病变,小鼠关节症状完全消失。 该研究提示,F8-IL4在类风湿关节炎临床应用中也可能显示出良好疗效。

参考文献:PNAS 2014

CYD-TDV是一种针对登革热的重组减毒、四价活疫苗。 菲律宾Capeding博士等组织了一项亚太多中心、随机对照的Ⅲ期临床试验,以评估CYD-TDV预防亚太儿童(2~14岁)登革热感染的有效性。主要终点为预防有症状、病毒学确诊的登革热感染的有效性。 10275位健康儿童按照2:1进行随机分配,分别接受CYD-TDV(三次注射,分别为0月、6月和12月,n=6851)或安慰剂治疗(n=3424),随访2年。结果发现,经病毒学确诊登革热感染病例共250例,其中疫苗组117例,安慰剂组为133例。疫苗达到56.5%的有效性。共发生了647例严重不良事件,其中疫苗组402例,安慰剂组245例,主要为感染和注射反应。 首个CYD-TDV的Ⅲ期临床试验证实,CYD-TDV预防儿童登革热感染有一定效果。

参考文献:Lancet 2014

发表在《内科学年鉴》上的一项研究显示,使用昂贵药物索非布韦治疗患有慢性丙肝的美国监狱囚犯要比另外的治疗方案具有更高的成本效益。 研究者对一组慢性基因1型丙肝病毒感染囚犯,分别给予无药物治疗,两种药物治疗(聚乙二醇干扰素联合病毒唑),或三种药物治疗(波西普韦或索非布韦联合聚乙二醇干扰素与病毒唑),比较3种疗法治疗的成本和收益。 研究显示,相对于未治疗组,索非布韦疗法对失代偿肝硬化和肝细胞癌患者,以额外的54000美元延长了2.1个质量校正生命年。相对于未治疗组,对病史较短患者(病史<1.5年),索非布韦疗法以额外的25700美元延长了1个质量校正生命年;对病史较长患者(病史>1.5年),索非布韦疗法以额外的28800美元延长了1个质量校正生命年。

参考文献:Ann Intern Med 2014

美国犹他大学的研究人员开发了一种新型可降解N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺[N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide,HPMA]高分子共聚合物载药系统,该系统可作为多种抗肿瘤化疗药物载体。在荷瘤小鼠模型中,含吉西他滨和紫杉醇的HPMA序贯联合可有效用于卵巢癌的治疗。 与第一代非降解型HPMA(分子量高于肾清除域值)相比,二代HPMA优势主要体现在以下三个方面:(1)更好的药代动力学特征,半衰期较一代产品延长3~5倍;(2)体内抗肿瘤活性更高,载有吉西他滨和紫杉醇的二代HPMA能够导致模型小鼠体内的肿瘤完全消退;(3)安全性更佳。这使得二代HPMA可以作为递送抗癌化合物的理想平台,在临床应用上具有诱人前景。

参考文献:PNAS 2014

美国研究人员Troughton RW等人研究发现,在降低心衰死亡率方面,钠尿肽引导治疗优于临床指导治疗。钠尿肽有强大的利钠利尿作用,可改善胸闷和呼吸困难等症状。研究人员检索了2000年~2012年MEDLINE和EMBASE /医学文摘、Cochrane临床对照试验注册和临床试验中的随机对照试验,对其中11项关于钠尿肽引导治疗和临床症状指导治疗的随机对照试验进行研究。受试者2431人,平均年龄72岁,67%为男性,持续治疗3个月~3年。研究发现,与临床症状指导治疗组相比,钠尿肽引导治疗可降低心衰患者的死亡率(21%vs17%)和住院时间(27%vs23%)。钠尿肽引导治疗可显著降低<75岁患者的死亡率(38%),但对降低≥75岁患者的死亡率效果甚微(2%)。

参考文献:Eur Heart J 2014

在英国,CT扫描是医疗放射线暴露的主要来源。近年儿童进行CT扫描的比例增加很快。英国儿童进行CT扫描的数量从1993年的2.5万次增加到2002年的4.8万次,后来又增加到约10万次。由于儿童对离子化的放射线比成人敏感,儿童将会有更长的时间处于风险之中。研究表明,儿童进行CT扫描会增加脑癌和白血病的患病风险,且这种风险存在剂量依赖性。但是委员会强调,在合理和安全使用CT扫描的情况下获益将大于潜在风险。委员会称,有些遗传条件会增加电离辐射的敏感性,研究人员需要进行更多的研究来明确哪些人进行CT扫描会有更高的患病风险,同时也需要进行更多的安全防护,降低暴露剂量水平。

参考文献:BMJ 2014

新生儿疱疹是一种影响全身主要器官的严重病毒感染性疾病,常导致死亡。母亲在临近分娩时生殖器感染1型或2型单纯疱疹病毒(HSV)是多数新生儿疱疹的原因。 美国华盛顿大学的Shani Delaney等人对1989年1月至2010年5月美国华盛顿大学医学中心分娩女性HSV阳性率的变化情况进行了研究。共有15738名女性,18993次妊娠,这些女性平均28岁,24%HSV血清学阴性,76%阳性。在76%HSV阳性的妊娠女性中,53%HSV-1阳性,9%HSV-2阳性,剩余15%为HSV-1与HSV-2均阳性。20年中,HSV-1血清阳性率无显著变化,仅黑人女性平均每年增加0.9%。HSV-2血清阳性率明显降低,平均每年降低4.8%,各人种女性HSV-2血清阳性率均显著降低,且黑人降低程度比白人明显。

参考文献:JAMA 2014

英国公共卫生局的A Roy等人研究发现,卡介苗接种可预防结核,也可阻止结核感染的进展。 为评估卡介苗预防儿童结核感染的效果,A Roy等人搜索了电子数据库中从1950年到2013年12月的数据,进行系统回顾和荟萃分析。研究纳入了接种或未接种疫苗的年龄小于16岁、父母近期患有肺结核的儿童,用γ干扰素释放试验(IGRA)技术筛选他们的结核感染情况。主要分析包括了14项研究的约4000名患者。 结果提示,与未接种疫苗的儿童相比,接种疫苗的儿童感染风险降低19%。这种保护性经过两种不同的IGRA技术检测,显示结果一致。

参考文献:BMJ 2014

癌症进展是细胞快速适应过程的一个实例。癌症前期细胞需要一些关键突变来驱使细胞快速生长和癌变。肿瘤基因组学证明,这些很少的驱动突变伴随着成千上万个随机的过渡突变。一些过渡突变对肿瘤细胞是有害的,而在研究中往往被忽视。 研究人员开发了一个随机的种群模型,在这个模型中,有益的驱动突变与频繁温和的有害过渡突变产生了激烈的竞争关系。这些过渡突变给肿瘤的进展造成了障碍。研究人员识别了两个肿瘤适应进化动力学的机制,并且用这些机制来理解不同治疗策略所得到的截然不同的结果。 肿瘤的有害过渡突变能够解释先前的治疗出现的矛盾结果,并且能够作为对致突变治疗方法反应的生物标记物。这些过渡突变的有害累积效应目前也正成为治疗靶点。

参考文献:PNAS 2014

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