『手牵手医学新知』第二百六十二期
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高脂血症是各种心血管疾病和代谢性疾病的一个危险因素。脂蛋白的过度产生,一个依赖于微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)的过程,是引发高脂血症的原因。来自美国纽约州立大学Downstate医学中心的Soh J等研究发现,miRNA-30c(miR-30c),能够与MTP的mRNA3\'端非翻译区结合并诱导其降解,从而降低MTP活性以及减少载脂蛋白B(APOB)的分泌。miR-30c也可以通过非MTP依赖的方式降低脂质的合成。在西式自由饮食的小鼠试验中,肝细胞过度表达miR-30c后,能够通过减少脂质合成而减轻高脂血症;同样,在Apoe-/-小鼠试验中,该方法还能减轻动脉粥样硬化。相反,用抗miR- 30c抗体抑制肝的miR- 30c,能够增加高脂血症和动脉粥样硬化的发生。因此,提高miR–30c的水平,有望应用于治疗高脂血症和其它相关疾病。

参考文献:Nat Med 2013 Jul

15-脂氧化酶(15-LO)在动脉粥样硬化发病中发挥作用,但其潜在的作用机制尚未明确。来自美国田纳西大学健康科学中心的Kotla S等研究发现,15-LO 依赖的花生四烯酸代谢产物(15(S)-羟基二十碳四烯酸[15(S)-HETE]),能够通过黄嘌呤氧化酶活化磷酸酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADPH),从而刺激单核细胞产生活性氧(ROS)。ROS通过转录因子CREB(cyclic adenosine monophosphate response element-binding protein)依赖的方式,导致促炎因子IL-17A的产生。除此之外,研究还发现,15(S)-HETE依赖的单核细胞粘附于内皮细胞也需要该途径参与。相对于ApoE-/-:12/15-LO-/- 小鼠,ApoE-/-小鼠高脂饮食(动脉粥样硬化模型),其腹膜巨噬细胞黄嘌呤氧化酶和NADPHA活性,ROS的产生,Syk、 Pyk2、MAPK、CREB磷酸化以及IL-17A的产生均增加。 该研究表明,15(S)-HETE能够通过增强CREB依赖的IL-17A产生和炎症,加剧了动脉粥样硬化的发生。

参考文献:Sci Signal 2013 Sep 17

世界上至少1.3亿感染丙肝病毒(HCV)的患者正面临着发展成严重肝病的风险。然而,目前抗病毒治疗效果有限,有效的疫苗又遥遥无期。新的治疗手段难产的症结就在于小动物模型的缺乏。 一个来自英、美、日三国合作的研究团队称,稳定表达人类基因CD81和闭合蛋白occludin (OCLN)的转基因免疫缺陷小鼠,能够维持具有可以测定出的病毒血症的完整HCV复制周期。 先前研究表明,CD81和OCLN是允许HCV进入小鼠细胞的关键因子。此次研究证实,这个转基因小鼠依然能够表达这两种分子并允许HCV进入细胞,但是小鼠先天和获得性免疫限制了HCV在活体内的感染。如果削弱转基因小鼠的抗病毒免疫,在未来几周内会出现病毒血症。在亲环素A(CypA)缺失的小鼠中,HCV的RNA复制活动显著降低,这说明病毒在体内感染过程实现再现。科学家利用细胞荧光报告蛋白,可以直接观察到活体肝细胞内病毒的活动情况。反复感染小鼠能够诱导产生新的感染颗粒,并受活性抗病毒药物抑制。这直接说明了HCV在体内经历了完整的生活史。 这一转基因人源化小鼠模型的出现,使我们可以更清晰地认识HCV病毒在活体内的完整生活史。这样就更有利于将来的药物筛选和疫苗疗效的评价。

参考文献:Nature 2013

通过上调表达三种关键转录因子—Blimp1、Prdm14和Tfap2c,日本科学家成功在体外将小鼠上胚层样细胞(EpiLCs)迅速而有效地转化为原始生殖细胞(PGC)。三种转录因子的某些特定组合在某些时候对于 PGCs 的发育起到了至关重要的作用。主持该项研究的是日本京都大学的Mitinori Saitou教授。 在取得上述研究突破之前,Mitinori Saitou的研究团队已花了十多年的时间不断挖掘哺乳动物配子产生的微妙细节,然后在体外条件下重新创建该过程。当然,这一切都是为了科研,而非医疗。 此种办法最大的优势在于能够重组关键转录子和表观遗传,且能够绕过细胞因子诱导过程中所伴随的中胚层状态。

参考文献:Nature 2013

近期,加州大学圣地亚哥分校Michael Karin博士等人成功分离并且描述了导致恶性肝细胞癌(HCC)的祖细胞(HcPC),这一发现有助于癌症早期鉴别。不同于完全恶化的HCC,HcPC仅仅在肝脏经历慢性损伤以及代偿性增殖时才能引起癌变。虽然HcPC的转录组特征与双潜能胆管祖细胞类似,但是后者并不会演变为肿瘤。在HCC瘤结节出现前几个月的异常病变处便可观察到HcPC的存在。不同于依赖于炎症细胞旁分泌IL-6产物的肝癌发生早期,HcPC可以获得自分泌IL-6信号,从而导致了体内生长以及恶性进展。研究人员表示,这些发现有助于肝癌的早期检测和治疗;了解祖细胞不仅仅可以为今后治疗肝癌提供新的有效的治疗靶点,或许将来还可能研究出一些在肿瘤形成之前消除祖细胞的治疗方法。

参考文献:Cell 2013

已有研究表明,通过对成纤维细胞的直接重排能够使其转化为不同的体细胞类型。第二军医大学细胞生物学系的Bing Yu发现,肝脏组织发生转录因子Hnf1β和Foxa3足以使得小鼠胚胎成纤维细胞(MEF)分化为诱导肝脏干细胞(iHepSC)。之前该研究团队通过给P19 Arf缺失小鼠的MEF转入Gata4, Hnf1a和Foxa3基因成功使其转化为肝细胞样细胞(iHepC)。iHepSC在体外能够进行稳定扩增,并且具有分化为肝细胞和胆管细胞的双重潜能。在延胡索二酰乙酰水解酶缺失小鼠的损伤肝脏中植入iHepSC其能够转变为iHepC。研究人员还将iHepSC作为胆管细胞移植到由DCC引起的胆管损伤小鼠的胆管上。该研究表明,通过诱导MEF转化为双潜能、可扩增iHepSC的方法为疾病模型和组织再生中所需的肝细胞和胆管细胞提供了新的来源。

参考文献:Cell Stem Cell 2013

某慈善团体警告称,若不改变目前“可怕”的生活习惯,很多儿童在成人后有罹患冠心病的风险。英国心脏病基金会认为,运动量的减少、膳食不均衡以及不健康的饮食习惯等因素正在加剧英国人群中心血管疾病的负担。 研究者分析来自数个英国调查,并且纳入了与节食和缺乏锻炼相关的冠心病的常规医学风险因子(如肥胖和糖尿病)及行为风险因子。分析者称,虽然年轻人很少罹患心脏疾病,但很多能够在后期导致心脏病的不良习惯却在儿童时期就已经养成了。 该慈善团体的医学总监Peter Weissberg在这份报告的序言警告称,目前儿童肥胖和糖尿病的高发病率,必然会对未来几年的心血管疾病发病率产生重要的而又深远的影响。“青少年往往不顾后果地忽略这些危险的行为(指诱发成人后冠心病的危险行为),防止这一切的发生,必然是一场持久战。”

参考文献:BMJ 2013

已有研究表明,短期内暴露于空气污染与心肌梗塞的发生有关,但与心力衰竭的发生是否存在相关性尚不得而知。为此,英国爱丁堡大学心血管研究中心Anoop S V Shah等人做了一项荟萃分析。 研究搜索了5个数据库,纳入气体(一氧化碳,二氧化硫,二氧化氮,臭氧)以及颗粒(直径小于2.5μm为PM2.5;<10μm称为PM10)等空气污染指标,并研究其与心衰住院率或心衰死亡率的关联性。 结果显示,心衰住院率和死亡率与一氧化碳、二氧化硫、二氧化氮的浓度增加有关,而与臭氧浓度无关。颗粒物质PM2.5、PM10的浓度增加也与心衰住院率和死亡率有关。此外,暴露于污染空气中时间的长短,与心衰引起的住院率和死亡率有很强的相关性,特别是PM2.5。

参考文献:Lancet 2013

为探究开放性胃肠道手术患者应用传统皮下缝合或钉和器钉和皮肤后,伤口并发症的发生率是否有差异,日本大阪Kaizuka市医院的Toshimasa Tsujinaka等人开展了一项3期,多中心,开放标签,随机对照研究。 研究纳入1080例年龄≥20岁接受胃肠道手术的患者,按照1:1的比例,随机接受手术线缝合或缝合器缝合(562例患者接受手术线缝合,518例患者接受缝合器缝合),主要终点是手术后30天内伤口并发症的发生率。结果发现,两组患者伤口并发症发生率并无显著性差异(相对危险度0.709;P=0.12)。 上述研究表明,传统皮下缝合并不能改善胃肠道手术后伤口并发症的发生率。

参考文献:Lancet 2013

由于冠脉支架置入后不久开展非心脏手术会增加不良心脏事件的发生风险,所以现有指南建议支架患者应推迟非心脏手术,即药物洗脱支架后推迟1年;金属裸支架后推迟6周。然而,美国阿拉巴马大学的Mary Hawn等开展的一项回顾性队列研究发现,置入冠脉支架2年内接受非心脏手术的患者,严重不良心脏事件(MACE)与急诊手术及晚期心脏病有关,但与支架类型或置入支架6个月后的手术时间无关。研究者由此指出,应该重新审视这些着重强调支架类型和手术时间的指南。 研究显示,与MACE关联最强的是非择期手术入院和术前6个月心肌梗死史,其次是支架置入与手术间隔的时长,但这主要是对于支架置入后的最初6个月而言,6个月后的手术与MACE不再显著相关。而且,支架类型与MACE无关。

参考文献:JAMA 2013

近期,美国食品药品监督管理局(FDA)批准帕妥珠单抗(通用名:pertuzumab,商品名:Perjeta)用于早期乳腺癌患者的术前治疗,Perjeta也成为首个获得FDA批准的抗乳腺癌辅助治疗药物。pertuzumab是一个靶向HER2/neu受体的单克隆抗体。去年6月,pertuzumab曾被批准与曲妥珠单抗和多西他赛联用治疗未曾接受过抗HER2治疗或化疗的HER2阳性的转移性乳腺癌患者。此次更新适应症主要是根据一项对417位乳腺癌患者的研究,该研究称为NeoSphere试验。其主要终点事件为病理学完全缓解(pCR)率。虽然质疑pCR作为终点事件的科学性,但是在权衡利弊之后,FDA最终仍然批准帕妥珠单抗作为乳腺癌术前辅助治疗药物。

参考文献:JAMA 2013

日前,美国FDA批准了一种称为Dolutegravir的新药物作为辅助药物,协同其他抗逆转录病毒药物治疗HIV感染患者。 Dolutegravir为整合酶链转移抑制剂,该药物可通过干扰HIV的扩增而起到抗病毒作用。该药被批准用于联合其他抗逆转录病毒药物治疗经或未经抗HIV病毒治疗的成人。每日服用一次。然而,该药物仅限用于12岁以上、体重40公斤以上,且未经其他的整合酶链转移抑制剂治疗的患者。 批准该药物是基于4个临床试验的数据,共包括2539患者参与其中。FDA称,Dolutegravir与其他抗HIV药物联合应用能有效降低病毒载量。此外,失眠和头痛是该药物常见的不良反应。

参考文献:JAMA 2013

基于吉西他滨的化疗是对晚期胰腺癌患者的标准治疗方法,并且能够改善患者无病生存期。CONKO-001研究是一个旨在评估吉西他滨用于胰腺癌患者肿瘤灶全切除后的有效性和毒性反应的多中心、开放标签、III期临床随机对照试验。为了解吉西他滨是否同时也能改善总体生存期,来自德国的一组研究人员对CONKO-001研究中的数据进行分析。分析人员按肿瘤分期、淋巴结状态及手术状态对患者进行分层后,随机分组分别接受吉西他滨辅助治疗6个月或仅临床观察。 结果显示,共有368例患者接受随机分组。治疗组患者的中位无疾病生存期为13.4个月,与之相比观察组则为6.7个月。吉西他滨辅助治疗的患者的总生存期较观察组的患者有所延长。对于完全切除的胰腺癌患者,吉西他滨辅助治疗6个月可改善总生存期及无病生存期。该研究的发现为吉西他滨的这一临床应用提供了有力支持。

参考文献:JAMA 2013

为了总结乳腺癌治疗中腋窝淋巴结干预的作用,德克萨斯大学西南医学中心的Roshni Rao等开展了一项系统回顾。结果表明,对于不可扪及、可疑淋巴结/(或)肿瘤≤3.0cm/(或)前哨淋巴结(SLN)活检阳性淋巴结数≤3的接受保乳治疗的乳腺癌患者而言,腋窝淋巴结清扫弊大于利。 该研究对17篇文献进行的分析显示,对于没有可疑、可扪及腋窝淋巴结的保乳治疗患者,鲜有证据表明全腋窝淋巴结清扫优于单纯SLN活检。对于淋巴结不可触及的患者,全腋窝淋巴结清扫与SLN活检相比,虽然没有带来生存获益,但可使腋窝淋巴结转移复发率降低1%~3%,然而,同时却伴随着14%的淋巴水肿风险,而SLN活检患者的淋巴水肿风险仅为5%~7%。

参考文献:JAMA 2013

国际研究组织发现,骆驼有可能是一种在中东流行的呼吸道病毒的传染源,并且该病毒和46起死亡事件有关。中东呼吸道综合征冠状病毒(MERS-CoV)是在2012年第一次被鉴定的。先前研究显示,该病毒能在蝙蝠细胞系中复制,但蝙蝠不可能是中东地区冠状病毒(MERS)爆发的根源。此外,由于鲜有MERS的人-人传播事件,因此科学家们试图寻找其他的动物媒介。 荷兰公共健康和环境国家研究所ChantalReusken等提到,单峰骆驼有可能是传播源。他们发现,来自阿曼的50匹骆驼的MERS抗体水平很高,而来自西属加那利群岛的105匹骆驼中只有15匹有抗体,且该岛并无MERS感染病例。 对这些抗体进行分析后,研究人员发现,中东的骆驼有MERS样冠状病毒的感染史。虽然无法确定这些病毒与人类MERS-CoV是否一样,但是有证据显示,接触过生病骆驼的人类因MERS而病倒。因此,这就是能够证明该病毒传播链中我们所遗漏的环节——骆驼的有力证据。

参考文献:BMJ 2013

来自美国德克萨斯西南医学院的Bryn M. Owen等最近发文称,成纤维细胞生长因子21(FGF21)参与女性生殖的神经内分泌调节。 母体在遭受营养不良时,会尽量避免生产。这个适应性的过程对于物种延绵来说是非常重要的,并且被长期保留了下来。然而,哺乳动物中的这种现象更为复杂,其背后的机制仍是一个谜团。从机制上说,FGF21作用于下丘脑的视交叉上核(SCN)来抑制vasopressin-kisspeptin 信号级联反应,由此也就抑制了发情前期促黄体激素水平的上升。在SCN中FGF21供受体(β-Klotho)缺失的小鼠中,FGF21抑制生产的效果明显下降。 因此,该研究为我们展现了母体应对营养不良时调节生殖的新的神经内分泌调节因子。

参考文献:Nat Med2013

自20世纪60年代中叶,随着医疗技术的不断提高不育率在美国妇女中逐年下降。然而数百万的妇女仍旧有怀孕困难的问题。据国家卫生统计中心的报告显示,在2006年到2010年期间,年龄在15-44岁的已婚不孕妇女的百分比虽然下降至6%,而在同样年龄段的已婚妇女中无法受孕或顺利产下活婴的百分比却维持在12%左右。该统计数据的分析结果与过去几十年间妇女都有晚育的趋势有关。美国妇女晚育和受教育程度有关,受教育程度越高怀孕和生孩子的比例越低。分析结果显示,美国晚育问题仍旧很严重。

参考文献:JAMA 2013

最近流行暴发的人类腺病毒感染相关流行性角膜结膜炎(EKC)提醒人们,医院、诊所和其他提供眼科护理的医疗机构都需要严格坚持EKC的防控措施。 在2008年至2010年期间,6次互不相关的EKC暴发上报到CDC,美国4个州、共411人受到影响。EKC暴发在世界各地均很常见,EKC的传播往往是在进行眼科检查时(如眼压测量、裂隙灯检查以及隐形眼镜放置等)发生。这种暴发通常会持续几周至几个月,在暴发后期研究人员也会感染。为了防止EKC的爆发,建议眼科诊所在每一个患者诊疗之后都要对器械进行消毒,注意医护人员手部卫生,让那些没有就诊的患者都集中在一个房间候诊。

参考文献:Weekly 2013

朊病毒感染能够引起致命的神经退行性疾病,这个过程需要细胞朊蛋白(PrPC)。PrPC包含一个与氨基近端柔性“尾巴”相连的球状结构域。瑞士苏黎世大学神经病里研究所的Tiziana Sonati等人发现,抗朊病毒抗体的毒作用是由朊病毒蛋白的柔性尾部所介导。类似于朊病毒感染,球状结构域的配体(即能够与球状结构域上的α1及α3螺旋结构结合的抗体)的毒性需要神经元PrPC。该毒性能够通过PrPC的过表达而加剧,并且与钙蛋白酶活性相关,能够被钙蛋白酶抑制剂所拮抗。柔性尾部重复八肽的缺失也能够使得小鼠免受神经毒性的危害,但并没有明显损害球状结构域抗体的结合,表明柔性尾部将球状结构域发出的有毒信号进行转化,从而引发氧化应激和钙蛋白酶的活化。柔性尾部介导的毒性可能在朊病毒介导的病理过程中发挥作用,如家族性克雅氏病。

参考文献:Nature 2013

所有的癌症都是体细胞由突变导致的,然而人们对产生这些突变的生物学过程的认识非常有限。由癌症基因组可以提供一个体细胞突变的目录,而其中已经含有了这些突变过程的特征。通过对7042名患有常见类型癌症的志愿者的基因组进行研究,一个国际癌症网络研究小组的研究人员找到了二十多个不同的突变特征。文章第一作者为英国剑桥桑格中心的Ludmil Alexandrov。 这些特征中有些存在于很多癌症中,其中一个特征属于胞嘧啶脱氨酶APOBEC家族,而其他特征则仅限于某个肿瘤分类。有些特征与年龄、已知诱变因素或DNA维护中的缺陷有关,但许多特征的来源依然很神秘。除了这些全基因组突变特征,小遗传区域的局部高突变(在分子生物学上称为kataegis)可以在许多癌症中观察到。 该项研究为我们展现了癌症发生背后的突变过程的多样性,同时也有助于我们更加深入地理解癌症的病因学、预防以及治疗。

参考文献:Nature 2013

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