『手牵手医学新知』第一百六十一期
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革兰氏阳性和阴性菌,分别通过Toll样受体(TLR)2和TLR4激活固有免疫细胞。巴西圣保罗大学的S. Carrasco等的研究显示,银屑病关节炎(PsA)患者的外周血单核细胞过量表达TLR2,提示革兰氏阳性菌触发PsA炎症反应可能是通过TLR2途径。 该研究纳入45名PsA患者,32名健康对照者。用流式细胞仪检测外周血中的单核细胞和中性粒细胞以评估结合在细胞膜上的TLR2和TLR4。结果显示,PsA患者中处于疾病活动的有27人,另外18人处于疾病非活动状态。与健康对照组相比,无论活动还是非活动PsA 组TLR2表达均显著上调。而TLR4的表达在各组中均相当。

参考文献:Clin Exp Rheumatol 2011

对食物的行为反应是高等动物生存的关键。麻省理工学院的Sergiy Libert等研究发现了一种适应环境中不断变化的食物供给情况的焦虑调控机制——SIRT1。 SIRT1是NAD+依赖型脱乙酰酶,控制着一系列基因编码程序来处理细胞和器官的营养变化状况。研究人员利用脑部SIRT1水平升高或下降的小鼠模型研究发现,这种去乙酰化酶通过激活编码单胺氧化酶A(MAO-A)的基因从而降低脑5-羟色胺的水平,最终调控着焦虑。给予小鼠MAO-A抑制剂或者选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)均能使基因变异小鼠的焦虑表现恢复正常。SIRT1使位于赖氨酸49上的脑部特异性螺旋基元转录因子NHLH2脱乙酰化,从而强化MAO-A启动子的活性。人类种群样本中SIRT1的常见和罕见变异都与焦虑风险相关。

参考文献:Cell 2011

衰老过程中造血系统的基本成分得以维持,但造血干细胞的数量和质量是逐渐降低的。荷兰赫罗纳大学老龄生物欧洲研究所细胞生物系干细胞生物实验室Brad Dykstra等研究人员从年轻和年老的小鼠骨髓细胞中纯化造血干细胞并评估他们的多种特性。研究发现随着年龄增加骨髓造血干细胞标记物出现频率增加,但是这种增加在老年小鼠个体中有高度差异性。在间质联合培养基中,老年小鼠的LSK48-34-E+150+细胞的克隆有效性降低,但是在液体培养基中并没有降低。该研究证明老龄小鼠造血干细胞存在多种功能缺陷。

参考文献:JEM 2011

血脑屏障由紧密结合的内皮细胞和血管周围的星形胶质细胞组成,调节中枢神经系统的动态平衡。加拿大蒙特利尔大学的Jorge Alvarez等的研究显示:星形胶质细胞分泌Sonic Hedgehog,而血脑屏障的内皮细胞表达Hedgehog受体,二者共同促进胚胎发育期间血脑屏障的形成以及成人期的完整性。通过药物抑制和基因失活阻断内皮细胞的Hedgehog信号通路,研究证实Hedgehog信号通路在促进血脑屏障内皮细胞的免疫稳态起到关键作用。说明Hedgehog信号通路具有促进血脑屏障的作用,并能平衡中枢神经系统介导的免疫攻击。

参考文献:Science. 2011

APOE-4蛋白在人脑的不同年龄时期起到不同的作用。目前认为老龄化和APOE-4等位基因表达是阿尔茨海默氏症的两大风险因素,AOPE-4等位基因携带者其脑白质与脑灰质的整体结构也有异于常人。但这种结构上的不同是否造成功能上的变化还有待查明。研究人员使用弥散张量成像(DTI)技术、T1驰豫时间技术与认知测验对APOE-4携带者进行了研究。白质纤维示踪技术用以获得整个大脑的结构,随后采用图论来分析网络结构特征。结果表明APOE-4携带者表现为神经纤维局部的连接丢失,而这种现象是与年龄相关的,其它的实验则表明APOE-4携带者其皮层厚度及两阶段记忆测试均低于非APOE-4等位基因携带者。

参考文献:PNAS 2011

一过性骨髓增殖性疾病(TMD)是一种自限性疾病,多见于患有唐氏综合症的婴儿,是一种巨核细胞白血病。约有20%~30%的TMD发展为急性髓系白血病(AML)。美国堪萨斯儿童福利医院的Alan Gamis等对135例诊断为TMD的唐氏综合症患儿进行了前瞻性研究。平均随访1153天,死亡21%。干预治疗的患者多为出现威胁生命症状者,未干预患者外周白血病细胞及所有TMD症状分别在诊断后平均36天和49天消失。基于肝肿大及伴有/不伴有威胁生命的症状,低风险(无肝肿大、无威胁生命症状)、中等风险(仅伴有肝肿大)及高风险(肝肿大+威胁生命症状)的3年总体生存期不同,分别为92%、77%和51%(P≤0.001)。平均441天的AML发生率为16%。

参考文献:

癌症患者经常被鼓励接种季节性流感疫苗。然而挪威奥斯陆大学国家医院的Olav Erich Yri等研究发现,利妥昔单抗治疗中或治疗后6个月可阻断淋巴瘤患者体内针对2009甲型流感(H1N1)疫苗的保护性血清学反应。67例淋巴瘤患者(正在接受或在过去6个月内曾接受利妥昔单抗联合/单药治疗)和51名健康人在接种疫苗后,前者中有5人体内可检测到抗体(滴度:20)但不具保护性,其余患者体内均检测不到抗体;而82.4%(42人)的健康人体内均可检测到保护性抗体(滴度≥40)。研究提示,这类患者不止对流感疫苗,对其他疫苗也可能存在低反应性。

参考文献:Blood 2011

人类受伤后需要适当的炎症反应和免疫反应才能存活。美国麻省总医院的Wenzhong Xiao等研究了严重创伤、烧伤后人体白细胞基因转录的情况,发现这类严重的刺激能够导致全面的重新排序,影响>80%的细胞功能和通路,从而发现了一个新的机体应对严重损伤的免疫反应模式——“基因组风暴”。 在严重的钝挫伤后,早期的白细胞基因组反应伴随着一系列基因表达的增长,这包括参与系统性炎症反应、固有免疫、代偿性抗炎反应的基因,以及参与获得性免疫的抑制基因。此外,并发症如感染和器官衰竭,唯一的区别在于基因重组的数量和持久性。不同的创伤导致类似的基因表达模式,这揭示了人体对一些严重的炎症刺激有着基本的反应原则,基因信号大多数情况下是相同的。

参考文献: J Exp Med 2011

美国华盛顿大学的Lan de Boer等开展的研究显示,与接受常规治疗的1型糖尿病患者相比,接受早期强化糖尿病治疗者肾小球滤过率(GFR)受损的远期危险显著降低。 1441例1型糖尿病患者随机接受6.5年的常规治疗(730例患者)或强化治疗(711例患者)。常规治疗包括每日注射1~2次胰岛素以预防高血糖症状;强化治疗包括每日注射3~4次胰岛素或使用胰岛素泵。中位随访22年后,强化治疗组和常规治疗组分别有24人和46人GFR受损,分别有8人和16人发展为终末期肾病。研究表明,糖尿病早期强化治疗对肾脏具有长期益处,并可降低视网膜病变、神经病变、白蛋白尿和心血管疾病发生风险。

参考文献:NEJM 2011

重组成纤维细胞生长因子21 (FGF21)可用来治疗2型糖尿病和其他肥胖相关疾病,但由于其药代动力学表现差而受到限制。美国基因泰克公司的Ai-Luen Wu等的研究显示,成纤维细胞生长因子受体-1(FGFR1)抗体(R1MAbs),具有FGFR1激动剂活性与FGF21样抗糖尿病和降脂活性,可替代FGF21用于治疗2型糖尿病及其他肥胖相关疾病。 该研究显示,肥胖糖尿病小鼠单次注射R1Mabs可以快速、持续改善其高血糖、高胰岛素血症、高血脂和肝细胞脂肪变。研究还发现,R1Mabs激活脂肪组织而不是肝脏的MAPK信号通路,而且R1Mabs或FGF21均不能改善脂肪萎缩小鼠的葡萄糖代谢,提示脂肪组织可能在糖代谢中起关键作用。

参考文献:Sci Transl Med 2011

英国纽卡斯尔大学的Derek Mann等研究报道,慢性肝病时,靶向拮抗5-羟色胺2B受体(5-HT2B)可刺激健康肝组织再生。该研究显示,肝内致纤维化的肝星状细胞(HSCs)对肝细胞再生起负性调节作用。这种负调节作用需要5-羟色胺刺激HSCs上的5-HT2B,由此激活转化生长因子β1(TGF-β1)的表达。TGF-β1是肝细胞增殖的强力抑制物,通过丝裂原活化蛋白激酶1(ERK)和转录因子JunD信号通路起作用。在急、慢性肝损伤模型,选择性拮抗5-HT2B促进了肝细胞生长;在5-HT2B或JunD缺失小鼠,或选择性损耗HSCs的野生型小鼠也出现了相似的效果。在纤维化进展疾病模型,拮抗5-HT2B减轻了纤维化的发生,并改善了肝功能。

参考文献:Nature Medicine 2011

调节性T细胞(Treg)功能异常与许多自身免疫病的发病相关,包括移植物抗宿主病(GVHD)。而IL-2是Treg细胞生长、存活和维持生物学活性的主要细胞因子。基于此,美国Dana-Farber癌症研究所的John Koreth等尝试应用小剂量IL-2治疗28例激素难治性GVHD患者,获得了成功。IL-2每日皮下注射的最大耐受剂量为1×106IU/m2体表面积,持续治疗8周,23人对治疗反应良好,其中12人获得主要反应,无一人出现GVHD复发或病情进展。治疗第4周时,这些患者的CD4+Treg细胞水平上升至基线水平8倍以上,而传统CD4+T细胞水平不受影响。增加的Treg细胞均特异性表达FOXP3且能有效抑制患者自身传统T细胞的增殖,达到抑制GVHD的作用。在停药4周后重新开始的扩展治疗期间,患者仍然维持良好的的免疫学和临床反应,激素使用量平均减少了60%。

参考文献:NEJM 2011

练习乐器是一种多感官体验,涉及视觉、听觉和触觉与运动反应的整合。马普学会的研究者采用MRI与心理生理学研究手段表明音乐家大脑的听觉和视觉信号对运动经验的感觉具有更强的控制,更快的调整时间。更重要的是,在运动前的异步效果可以预测音乐家的视听异步的知觉敏感性。研究结果表明,演奏是研究大脑活动与躯体运动及声音整合的绝好手段。这种大脑内部的运动模式说明音乐家在运动前小脑中就出现较强的预测误差信号异步现象。行动的产生和感知的视听时空约束力之间有着密切的联系。

参考文献:PNAS 2011

早期、精确地鉴别出药品不良事件(ADEs)对公众健康非常重要,美国哈佛大学医学院Aurel Cami等开发出一种新的ADEs预测方法,命名为“药品安全预测网络”(PPNs)。与既往采用累积上市后药品安全性数据的做法相比,新方法更加注重依靠现有的药品安全性信息来预测新的ADE,从而早期识别可能发生的ADE。 研究者在2005年安全性数据的基础上构建了包含809种常用药物、852种常见ADE的药品-ADE网络,设计了logistic回归模型来预测2005年未上市药品的ADE可能性。通过比较2010年药品安全性数据库与模型预测结果之间的匹配度来评估模型的可靠性。结果发现:曲线下面积(AUROC)为0.87,灵敏度为0.42,特异性为0.95,这些数据表明该模型的确有效。

参考文献:Sci Transl Med 2011

尽管考古学以及历史记载表明,几百年前欧洲侵略北美期间导致了北美原住民的广泛死亡,但遗传研究没有发现欧洲殖民化对美国人口数量影响的直接证据。然而美国华盛顿大学的Brendan O’Fallon等开展的结果支持了关于欧洲殖民化导致美国本土人大量死亡的结论。研究采用一个较大的数据库,包括了古代和现代人线粒体DNA,构建了一个美国本土人口规模模型。该研究发现,在距今500年前,欧洲人殖民期间,美国经历了严重的瞬时人口紧缩。在这期间,女性减少了50%。

参考文献:PNAS 2011

自从约30年前埃博拉病毒(EBOV)第一次爆发以来,至今仍未出现有效疫苗。美国亚利桑那州立大学的Waranyoo Phoolcharoen等评估了一种候选EBOV疫苗的免疫原性和效果,这种疫苗由病毒表面糖蛋白和识别糖蛋白抗原决定部位的单克隆抗体融合而成,首尾相连生成埃博拉免疫复合物(EICs)。研究显示,抗原抗体免疫复合物被有效处理并递呈给了免疫效应细胞,该研究进一步发现,与仅用EIC相比,EIC和Toll样受体激动剂共同使用能引起更强烈的抗体反应。复合物实验显示,聚肌苷酸-聚胞苷酸(PIC;一种Toll样受体3激动剂)是种非常高效的佐剂。在给小鼠接种了EIC+PIC后,80%的小鼠被保护免于EBOV活病毒的致命威胁。存活的小鼠对抗原表现出混合型Th1/Th2应答,提示这可能是保护作用的关键。

参考文献:PNAS 2011

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