『手牵手医学新知』第二百三十六期
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寡聚体β淀粉样多肽(Aβ)被认为在阿尔茨海默病(AD)的病理进程中发挥了关键作用,但其所涉及的机制仍不清楚。日本京都大学iPS细胞研究与应用中心的Takayuki Kondo等人将从家族性和散发性AD患者中得到的诱导多能干细胞(iPSCs)分化成了神经细胞,在此基础上对AD的发病机理进行了模拟和研究。诺贝尔奖得主山中伸弥也是该文章的作者之一。 研究显示,在携带家族性淀粉样前体蛋白(APP)-E693Δ突变的AD患者的iPSC衍生的神经元和神经胶质细胞中,Aβ积聚,并导致内质网(ER)应激和氧化应激。而二十二碳六烯酸(DHA)能够缓解这种应激反应。这可能有助于解释DHA治疗所产生的临床结果存在的差异,DHA实际上只对一部分患者有效。这也说明,患者特异性iPSCs对AD病例进程分析和药物评估可能是有用的。

参考文献:Cell Stem Cell 2013

肾细胞在基础研究、疾病模型、组织工程、药物筛选以及体外毒理学研究中有着广泛应用价值。为了提供可靠的人肾细胞来源,新加坡生物工程与纳米技术研究所的Karthikeyan Narayanan等人在体外使人胚胎干细胞成功分化为肾小管细胞。尤其值得注意的是,研究人员是在没有使用动物或器官的情况下产生这些肾细胞的,而此前这是不可能实现的。 这些分化的干细胞表达肾近端小管细胞及其前体的特异性标记物,这些标记物的表达模式与原代培养的肾小管细胞是一致的。它们表现出肾小管细胞的形态和功能特征,并且在体内与体外都能形成管状结构。生物反应试验表明,这些细胞在人工肾的条件下能够保持功能活性。这些结果表明,人胚胎干细胞能够分化为肾近端小管细胞样细胞。这一方法为人肾细胞提供了来源。

参考文献:Kidney International 2013

德国法兰克福歌德大学开展的一项研究显示:在衰老过程中,一非编码小分子RNA(microRNA-34a)表达发生变化导致了年龄依赖性心脏功能衰退。 与年轻小鼠的心脏相比,年长小鼠的心脏增大、瘢痕和细胞死亡增多。对这些小鼠心脏microRNAs表达进行分析发现,年长小鼠心脏整个microRNA-34家族明显过度表达。同时研究也发现:microRNA-34对编码PNUTS蛋白基因具有调控作用。该蛋白质可保护心脏细胞免于DNA损伤反应、细胞程序性死亡、DNA端粒缩短。 沉默或敲除microRNA-34a可减少小鼠年龄相关的心脏细胞死亡。抑制microRNA-34a过度表达可改善心脏病小鼠心脏功能的恢复。

参考文献:JAMA 2013

最近,英国伦敦大学学院的研究人员利用线虫探索了二甲双胍延长寿命的机制。他们发现,二甲双胍的这种功效是通过共培养的大肠杆菌来调控的。这种菌群在其宿主——线虫体内表现出复杂的营养和致病性。研究显示,二甲双胍通过抑制大肠杆菌的叶酸代谢和破坏线虫的甲硫氨酸代谢从而延长了线虫的寿命。然而在甲硫氨酸合成酶(metr-1)和S腺苷甲硫氨酸合成酶(sams-1)变异的线虫中,二甲双胍反而导致线虫寿命的缩短,这表明二甲双胍的功效是通过调控甲硫氨酸来实现的。二甲双胍究竟是延长或缩短线虫的寿命,这取决于大肠杆菌株对二甲双胍的敏感性和葡萄糖浓度。

参考文献:Cell 2013

英国爱丁堡大学和加拿大蒙特利尔大学的研究人员近来在《Cell Stem Cell》撰文称,端粒变短会导致胚胎干细胞(ESC)的分化不稳。短端粒(Tert-/-)的ESC在撤除白血病抑制因子(LIF)后,开始进入正常的分化“程序”;但是,在培养体系中重新加入LIF后,这些短端粒ESC的分化无法维持稳定,而对照ESC却能够保持稳定的分化。与正常ESC相比,Tert-/-ESC表达高水平Nanog,且总体而言其基因组CpG甲基化水平降低(包括Oct4和Nanog的启动子)。进一步研究发现,Tert-/-ESC的不稳定分化现象,能够通过延长端粒所“挽救”,如重新引入Tert、抑制Nanog或de novo DNA甲基转移酶3b强制表达。

参考文献:Cell Stem Cell 2013

自诱导多能干细胞用于细胞替代疗法以来,对于是否存在排异各方人士争论不休。近日,美国波士顿大学医学院Roger Williams医学中心的研究人员通过实验再次证实,自诱导多能干细胞不会受到免疫系统攻击。研究人员用两种不同方法使来自小鼠的诱导多能干细胞分化为三种不同的细胞系,并将其移植到基因相同的小鼠体内,随后分别在体外和体内对免疫应答进行了评估。研究显示,体外实验中白细胞(T细胞)计数没有增加,细胞移植后小鼠体内也没有发生免疫排斥。研究表明,自体诱导多能干细胞分化出的细胞可以被用于细胞替代疗法而不会诱发免疫排斥。

参考文献:Cell Stem Cell 2013

为评估25羟维生素D(25-OHD)水平对妊娠及新生儿结局的影响,加拿大卡尔加里大学的研究人员对观察性研究进行了一项系统回顾及荟萃分析。 研究人员从Medline (1966年~2012年)、PubMed (2008年~2012年)、Embase (1980年~2012年)、CINAHL (1981年~2012年)、Cochrane数据库中最终筛选出了31项合格研究——探讨孕期血25-OHD水平与以下结局的关系:先兆子痫、妊娠糖尿病、细菌性阴道炎、剖腹产、小于胎龄儿、出生体重、出生身长及头围。 结果显示,血25-OHD水平低增加妊娠糖尿病(OR 1.49,95%CI:1.18~1.89)、先兆子痫(1.79,1.25~2.58)和小于胎龄儿(1.85,1.52~2.26)的风险。25-OHD水平低的孕妇,细菌性阴道炎和婴儿低出生体重风险增加,而不影响剖腹产风险。

参考文献:BMJ 2013

为了解褪黑素分泌与2型糖尿病之间的关系,美国波士顿布莱根妇女医院肾脏科的Ciaran J. McMullan博士等开展了一项研究,分析基于护士健康队列中的病例对照研究,筛选了2000-2012年间确诊为2型糖尿病的370例患者及370例相匹配者作为对照。 结果:根据“尿液6-羟基硫酸褪黑素/肌酐”指标来判断,全体入组者的褪黑素分泌水平差异较大,对照组的中位数(36.3 ng/mg)显著高于病例组(28.2 ng/mg)。将所有入组者分为高、中、低三组,发现褪黑素分泌水平最高组的中位数为67.0 ng/mg,而最低组仅为14.4 ng/mg;组间比较分析发现,褪黑素分泌水平高的妇女的胰岛素敏感性更高;最低组与最高组相比,糖尿病风险增加2.2倍。 研究提示:褪黑素分泌水平降低是2型糖尿病的风险因素。

参考文献:JAMA 2013

在接受血透治疗的终末期肾病患者中,肺充血高发,且通常无症状。意大利生物医学国家研究委员会的Carmine Zoccali等研究了使用肺部超声(US)是否能预测血透患者的心脏事件和死亡。 研究从11家透析室入组了392名患者。其中只有5名BL-US(US equivalent of B lines)评分<5;120名轻度肺充血,BL-US评分在5-15之间;175名中重度肺充血,BL-US评分在15-60之间;56名非常严重的肺充血,BL-US评分>60。结果显示,与无肺充血或轻微肺充血患者相比,严重肺充血患者死亡风险是其4.2倍、心脏事件风险是其3.2倍。 该研究表明,肺部超声可以检出血透患者的无症状肺充血,BL-US评分是此人群死亡和心脏事件的有力、独立的预测因素。

参考文献:J Am Soc Nephrol 2013

维也纳医科大学临床病理学研究所的一项研究显示,局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)型慢性肾功能疾病发展的基因调控“失灵”或与miR-193a表达上调有关。实验小鼠短暂性上调表达miR-193a可快速导致小鼠肾脏FSGS改变,及广泛的足突细胞病变。从机制上而言,miR-193a能够抑制WT1的表达,后者是足细胞分化和维持“自稳”的转录因子和主要的调控因子。WT1下调表达可引起下游调节靶基因PODXL (podocalyxin)和NPHS1 (nephrin),及其他影响足细胞架构形成的关键基因的表达下调,其结果是导致整个足突稳定系统的灾难性“崩塌”。

参考文献:Nat Med 2013

美国德克萨斯大学MD Anderson癌症中心的Bruera E博士等开展的一项多中心、双盲、安慰剂对照试验表明,肠外补水不能改善接受家庭临终关怀治疗的晚期癌症患者的脱水症状、生活质量及生存期。 研究共纳入129例患者(中位年龄67岁,53%为男性),均为晚期癌症患者,在家接受临终关怀治疗。随机分组接受肠外补水(生理盐水,1000mL)(63例患者)或安慰剂(生理盐水,100mL)(66例患者)静脉输注,每天大于4小时,直至患者无应答、发展为进展性昏迷或死亡。主要终点为第4天的脱水症状改善程度(使用Edmonton症状评估量表),次要终点是生活质量(使用慢性疾病治疗功能评估-疲劳量表,FACIT-F)。 结果显示,在脱水及生活质量改善方面,两组无统计学差异。中位生存期两组也无差异(21天 vs 15天,P=0.83)。

参考文献:J Clin Oncol. 2013

伴有贫血的收缩性心衰患者往往症状更重,心脏功能更差。为了探究Darbepoetin Alfa对收缩性心衰合并贫血患者的疗效,瑞典哥德堡大学的Karl Swedberg等开展了一项随机双盲试验。 研究纳入2278例合并有轻至中度贫血(血红蛋白9-12g/dl)的收缩性心衰患者,随机接受Darbepoetin Alfa(1136例)或安慰剂(1142例)治疗。主要终点是任何原因或因心功能恶化住院而导致的死亡。结果,Darbepoetin Alfa组有576例患者(50.7%)达到主要终点,安慰剂组有565例患者(49.5%)达到主要终点(P=0.87)。对于所有的次要重点,两者也无统计学差异。致命或非致命卒中在Darbepoetin Alfa组和安慰剂组分别有42例(3.7%)和31例(2.7%),P=0.23。血栓事件两组分别有153例(13.5%)和114例(10%),P=0.01。 该研究表明,Darbepoetin Alfa并不能改善伴有轻至中度贫血的收缩性心衰患者的临床预后,反而增加卒中和血栓事件的发生率。

参考文献:N Engl J Med 2013

如果口服抗凝血剂的患者需要行经皮冠脉介入(PCI)治疗放入支架,那么就要用阿司匹林和氯吡格雷进行抗血小板治疗来预防支架血栓,但这样的三联治疗会增加严重出血风险。荷兰Twee Steden医院的Willem Dewilde等研究发现,对这一患者群而言,只用氯吡格雷而不加用阿司匹林可显著减少出血并发症,且不增加血栓事件发生率。 在该随机对照研究中,接受口服抗凝血剂并行PCI的成年患者被分为单用氯吡格雷组(双联治疗,n=279)或氯吡格雷联合阿司匹林组(三联治疗,n=284)。结果显示,双联治疗组54例(19.4%)和三联治疗组126例(44.4%)患者发生出血事件,HR 0.36(p<0.0001)。在双联治疗组,6例(2.2%)患者出现多发出血事件,而三联治疗组有34例(12.0%)。11例(3.9%)双联治疗组患者需要输血至少一次,而三联治疗组为27例(9.5%)(OR 0.39)。

参考文献:Lancet 2013

对于化疗导致的疼痛性周围神经病变,尚无有效的治疗。美国密歇根大学护理学院的Ellen M. Lavoie Smith等开展的一项随机、双盲、安慰剂对照交叉试验表明,对这类患者而言,与安慰剂相比,度洛西汀治疗5周可显著减轻疼痛。 该研究纳入231例25岁及以上的患者,患者有1级以上的感觉神经病变,简明疼痛评估量表的疼痛评分至少为4,代表了在紫杉醇、其他紫杉烷或奥沙利铂的化疗后所导致的平均程度的疼痛。治疗起始的5周,第1周,每天服用1粒胶囊,内含30mg度洛西汀或安慰剂,随后4周,每天服用2粒胶囊。 结果显示,最初5周接受度洛西汀治疗的患者平均疼痛程度降低1.06,而那些服用安慰剂的患者则为0.34,P=0.003。59%起始接受度洛西汀治疗和38%起始接受安慰剂的患者疼痛有所缓解。

参考文献:JAMA 2013

在危重患儿中菌血症发病率较高,是死亡的重要原因。为了评估同标准泡浴方法相比,每日进行葡萄糖酸氯己定(CHG)泡浴是否能降低危重患儿菌血症的发生,美国约翰•霍普金斯大学医学院等多家研究中心的研究人员进行了一项非盲法、群体随机两周期的交叉试验。该研究在美国5家医院的10个儿科ICU病房进行,交叉治疗,每个治疗周期为6个月。通过对4947名患儿的数据进行分析,结果表明,危重患儿每天一次接受CHG泡浴能降低菌血症的发生率,并且耐受性好。

参考文献:Lancet 2013

美国加州大学的Lukowsky LR等分析了一项观察性队列研究(2001年7月~2004年6月期间开始透析治疗,随访24个月)的相关数据,以评估比较血液透析(HD)和腹膜透析(PD)的生存率。 在透析90天时,分别有22360例HD患者和1358例PD患者。与HD患者相比,PD患者更为年轻,合并症更少。此外,在随访的2年期间,PD患者转换透析模式和接受肾脏移植的比例是HD患者的9倍和3倍。分析显示,与HD患者比较,PD患者的生存率更好(死亡风险HR=0.52),且该结果与已知混淆因素(透析模式转换和移植)无关。 该研究认为,与HD相比,PD患者的死亡风险更低。

参考文献:Clin J Am Soc Nephrol 2013

虽然乳房X线筛查可有效降低乳腺癌死亡率,但筛查的同时也可能带来过度诊断。为研究乳房X线筛查的过度诊断,丹麦研究人员开展了两项基于丹麦(哥本哈根和菲英岛)人群的长期筛查项目,研究了 57763 名女性的记录,她们均为筛查的目标人群,且她们在 20 世纪 90 年代早期筛查项目开始时年龄均在 56~69 岁。研究人员对这些女性随访至 2009 年。 结果显示,哥本哈根乳腺筛查者乳腺癌发病相对风险RR为2.06,菲英岛为1.04。联合两个地区的数据,研究发现,乳腺筛查者乳腺癌发病RR为1.023,受试者乳房筛查过度诊断率为2.3%,其中哥本哈根乳房筛查过度诊断率为5%,菲英岛为1%。

参考文献:BMJ 2013

2011年3月17日至2012年1月21日间,美国退伍军人事务部临床管理研究中心的Jeffrey Kullgren博士等在费城儿童医院开展了一项平行随机对照研究。该院105位年龄在18~70岁、体重指数(BMI)在30~40Kg/m2之间的肥胖员工随机入组。每周在线记录自己的体重情况,每4周会收到网站自动发出的信息,告知其过去一月里的体重控制是否达标。个人激励组会在达标时获得每月100美元的奖励;团队激励组则每5个人为一组,每月达到目标时共同分享500美元的奖励;而对照组则无任何奖励。 结果:24周时,团队激励组分别比对照组和个人激励组多减掉了4.4Kg和3.2Kg的体重,显示出经济激励和团队作战有助于减肥。

参考文献:Ann Intern Med 2013

美国密苏里大学的Randall Thompson博士等人对时间跨度4000年的137具平均死亡年龄43岁的木乃伊(76具古埃及人、51具古秘鲁人、5具古普韦布洛人、5具阿留申群岛人)进行全身CT扫描。结果发现,木乃伊身上也有动脉粥样硬化,且年龄与动脉粥样硬化程度呈正相关。研究人员在47具(34%)木乃伊身上发现可疑或明确的动脉粥样硬化证据(动脉钙化),其中28具(20%)木乃伊在主动脉上发现动脉粥样硬化,25具(18%)髂动脉或股动脉上出现动脉粥样硬化,25具(18%)在腘动脉或胫动脉上出现动脉粥样硬化。研究人员据此指出,动脉粥样硬化不仅在现代人类中高发,在距今4000年前的古人身上也有,这提示也许该病并不是饮食或生活方式所导致,而是由老龄化所导致。

参考文献:Lancet 2013

2008年,Lancet刊登了一项特索芬辛(tesofensine)辅助低卡路里饮食治疗肥胖的2期研究。2011年,丹麦健康与医药局决定随机抽查已完成的试验。这一研究被选中,并于当年11月被调查。调查提出了3个主要观点。第一,丹麦管理规章要求知情同意要完全由执业医生来做,但在该研究的1处开展地,该责任却被委派给了非医学人员。第二,2007年一项更早的调查质疑了该研究盲法的完整性,在本次调查中被予以反驳。第三,合同研究组织对不良事件的记录和分析不完全,因为他们的员工认为受试者试验前偶发性事件的再次发生不值得注意,尤其是头痛、偏头痛、紧张和抑郁这些受试者在入组前经历过的情况都没有被如实记录。因此,调查报告总结道:“该研究发表在Lancet上的总体的不良反应谱与实际情况不一致”。

参考文献:Lancet 2013

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