『手牵手医学新知』第二百七十七期
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阅读困难是一种由于控制语速能力降低导致的严重和持久的阅读和拼写障碍。比利时鲁汶大学Bart Boets医生的研究指出,大脑功能性区域之间的连接性较差会导致阅读能力低下。研究者结合脑部功能性磁共振成像与多体素模式分析,并利用功能性结构性连通性分析,以确定阅读困难的语言缺损到底是由于语音表达质量差还是完整语音表述困难引起的。 研究人员发现,语音表达神经元位于初级和次级听觉皮层,出现阅读困难的成人其语音表达神经元的神经质量(就健壮性和特异性而言)是完好的。然而,阅读困难患者的双侧听觉皮层和左侧额下回(涉及更高级别的语音加工的区域)之间的功能和结构连接显著受阻,意味着完整语音表达通路受阻。

参考文献:Science 2013

Foxp3+CD4+调节性T(Treg)细胞,通常被认为是免疫反应的负调节因子。哈佛大学医学院的Burzyn D等研究表明,Treg细胞也可参与非免疫性调节过程。 研究人员描述了一种在表型和功能上完全不同的Treg细胞亚群:该细胞亚群可以在小鼠急性损伤骨骼肌部位快速募集,同时,髓系细胞从促炎功能快速转换为促生长功能。在营养不良的基因工程小鼠,也发现类似的Treg细胞募集现象。在修复过程中,精确去除该Treg细胞,可以延长促炎细胞浸润和影响肌肉的修复。而在营养不良小鼠中,增加或减弱Treg细胞活动,可相应减弱或增强肌肉损伤。研究发现,肌肉Treg细胞表达的生长因子双调蛋白,该蛋白在体外可直接作用于肌卫星细胞,在体内则可改善肌修复。

参考文献:Cell 2013

Treg细胞如果失去Foxp3的表达,便会变得不稳定,并且具有致病性。美国加州大学的学者Bailey-Bucktrout SL等研究发现,真正的自身抗原特异性Treg细胞可以变得不稳定,并且在自身免疫小鼠模型中导致致病性的免疫反应。 研究人员利用MOG抗原诱导小鼠中的实验性自身免疫性脑炎(EAE)。分析结果表明,相对于多克隆Treg细胞,MOG特异的CD4+T细胞更容易下调Foxp3。为了确定这些丢失了Foxp3表达的细胞(称为exFoxp3细胞)是否来源于真正的Treg细胞,研究人员在EAE发病时输入纯化的Treg细胞。结果发现,大多数多克隆Treg细胞稳定表达Foxp3,但是在MOG特异的Treg细胞中显著下调。最终,研究人员确认,真正的Treg细胞可以丢失Foxp3的表达。IL-2对于Foxp3的表达至关重要。研究人员发现,在EAE发病初期,使用IL-2和非中和IL-2特异抗体的复合物处理,可以减少MOG特异的exFoxp3细胞的比例和数量。处理后的小鼠显示病情减轻。

参考文献:Immunity. 2013

澳大利亚莫纳什大学的Marcel F. Nold等发现,IL-32是不仅内皮细胞(EC)功能的关键调节因子,而且还具有促血管生成功能。 肺动脉高压以及多形性成胶质细胞瘤都存在EC过度增殖,并且表现出IL-32的冗余性升高,而且IL-32与整合素aVb3形成共区域化。血管内皮生长因子(VEGF)受体阻断剂可以导致EC的过度增殖并且提高IL-32水平约三倍。小干扰RNA诱导的IL-32沉默可以消除58%的EC增殖。IL-32小干扰RNA转染的成熟和新生EC可以减少61%的NO、IL-8以及基质金属蛋白酶-9的产生,并且产生3倍多的激活素A和内皮抑制素。研究还发现,IL-32g可以以剂量依赖的方式增加血管生成进3倍多;而aVb3抑制剂可以阻止这个活性并且降低85%的由IL-32g介导的IL-8。

参考文献:J Immunol 2014

来自加拿大英属哥伦比亚大学的Jonathan M. Han等的研究发现:调节性T(Treg)细胞可以表达胰岛素受体;高胰岛素水平能够通过影响AKT/mTOR通路而损伤Treg细胞抑制炎症反应的能力。 胰岛素可以激活Treg细胞内的AKT信号,不仅将抑制IL-10的产生,而且可以以一种非接触依赖的方式降低Treg细胞抑制巨噬细胞产生TNF-α的能力。胰岛素对于Treg抑制作用的效果仅限于IL-10的产生,不能改变其他Treg细胞功能相关的蛋白,比如CTLA-4,CD39以及TGF-β。在饮食诱导的肥胖小鼠模型中,高胰岛素水平小鼠器官脂肪组织中Treg细胞也显示出了一个类似的IL-10水平的特异性降低以及IFN-γ的升高。 该研究表明,高胰岛素水平可以通过影响IL-10介导的Treg细胞功能来促进肥胖相关炎症的发展。

参考文献:J Immunol 2014

短效的凝血因子IX能改善乙型血友病的临床结果,但由于半衰期短,需频繁注射。为探究长效的重组IX因子FC融合蛋白(rFIXFc)预防并治疗乙型血友病患者出血及围手术期止血的疗效及安全性,科学家们进行了一项III期、非随机、开放标签试验。 研究纳入123例男性乙型血友病患者。分为四组:①每周接受50IU/kg的rFIXFc;②每10天接受100IU/kg的rFIXFc;③出血发生后进行相应的20~100IU/kg治疗④在围手术期接受治疗。 结果显示,相比重组IX因子,rFIXFc具有更佳的终末半衰期。1,2,3组平均年化出血率分别为3.0,1.4和17.7。在1,2,3组中,73.9%的患者至少出现一例不良事件,10.9%的患者出现严重不良事件,但是,这些事件与在普通患者人群中所预期的一致。总的来说,rFIXFc能很好的控制患者出血的比例,对于围手术期的止血效果也非常令人满意,且不会额外增加不良事件发生率。

参考文献:N Engl J Med. 2013

意义未明的单克隆免疫球蛋白血症(MGUS)是一种的常见的癌前病变,并且有部分患者会发展为多发性骨髓瘤或浆细胞紊乱。该病的特点是血清单克隆免疫球蛋白增多,但往往没有临床症状。 最近,美国梅奥研究所及西班牙的研究者建立了预测MGUS进展风险的模型,梅奥研究所的研究者关注的是血清生物标记物,并确定了3个提示疾病进展的风险因素:非IgG型、血清单克隆免疫球蛋白浓度≥15g/L、游离轻链比例异常;而西班牙的研究者则聚焦于运用多参数的流式细胞仪检测患者的浆细胞,并明确其性质。虽然梅奥研究所建立的模型应用广泛,并且已被国际骨髓瘤工作组的指南所采纳,但上述两种危险预测模型都未独立得经过大样本量的临床研究。 虽然上述模型为临床工作者提供了可供参考的疾病风险分层生物标记,但其有效性还有待进一步验证。

参考文献:Blood 2014

肺静脉闭塞性疾病(PVOD)是肺动脉高压一种罕见而危险的因素,它以鼻中隔静脉和小静脉眶膈前普遍内膜纤维增生为组织学特点,并经常与肺毛细血管扩张和增生有关。PVOD的发病呈现偶尔或家族性病例,表现为一种隐性模式。 法国的研究人员通过全外显子组测序发现,在所有参加研究13个家族中EIF2AK4(也称为GCN2 )隐性突变与PVOD有关。研究还发现,20个经组织学确认的散发病例中的5个存在EIF2AK4等位基因突变。所有的突变,无论是在纯合子还是复合杂合子状态下,均阻断了基因的功能。研究指出,EIF2AK4是PVOD发病的主要基因,并有助于理解肺动脉高压的复杂遗传结构特征。

参考文献:Nature Genetics 2013

近期研究证实,一种Th17细胞亚群——MDR1+ Th17细胞(MDR1指多药耐药型1),在机体慢性炎症性疾病,特别是激素抵抗性慢性炎症性疾病中发挥了决定性作用。 研究人员发现,在人体内具有促炎作用的Th17细胞是一群诱导性表达c-kit和稳定表达MDR1的CCR6+CXCR3hiCCR4loCCR10-CD161+Th17细胞亚群。与MDR1- Th1或Th17细胞相比,MDR1+ Th17细胞活化后能够分泌IL-17A、IL-17F、IL-22和IFN-γ。与小鼠致病性Th17细胞类似,MDR1+ Th17细胞也显示对IL-23刺激的高反应性。 在克罗恩病(一种自身免疫性肠病)患者体内,可见MDR1+ Th17细胞在肠粘膜局部的富集和激活。更有意思的是,不同自身免疫病患者来源的MDR1+ Th17细胞对糖皮质激素显示出抵抗。因此,MDR1+ Th17细胞可能是慢性炎症的关键介导子,特别是临床上对甾体类药物抵抗的炎性疾病中。

参考文献:J Exp Med 2014

美国马库斯研究中心Warren Jones等进行前瞻性纵向研究发现,后期诊断为自闭症谱系障碍(ASD)的儿童在2至6个月时,平均眼注视显著降低,而该模式未在正常儿童中观察到。 研究对高危组(同胞患自闭症)及对照组共110名婴儿进行了为期2年的追踪观察,共13名儿童在3岁时诊断出自闭症。研究通过视觉追踪技术记录了孩子注视眼睛、嘴、身体和其它区域的时间。 结果显示,自闭症儿童从2到6个月注视眼区的时间明显缩短,到2岁时只有正常孩子的一半,他们从2到18个月注视嘴部区域的时间延长,18到24个月注视其它区域的时间也明显延长。值得注意的是,所有这些儿童2个月前注视他人眼睛区域的时间并没有差别。该研究提示,ASD的发展可能需要一个过程,患者最初的社会适应行为能力也许与常人无异。因此,这项研究使得自闭症早期发现和早期干预成为可能。

参考文献:Nature 2013

据《美国科学院院刊》报道,斯坦福大学研究人员证实,绝经后内源性性激素水平的生理学改变与认知或情绪没有显著相关性。 大脑内某些特定的神经元细胞中,广泛分布着雌激素、雄激素及孕酮的核或非核受体。绝经后的激素改变可能会影响与认知和情绪相关的脑功能。关键时间窗假说认为,随着卵巢激素剥夺时间的延长,脑和认知开始变得对雌激素越来越不敏感。但这项新研究否定了这一假说。 对643名健康的绝经后早期(绝经期<6年)或晚期(10年以上)妇女(均未应用激素治疗)进行的分析显示,内源性性激素水平与认知各组成部分(言语情景记忆、执行功能、整体认知)都无关系,且与情绪/抑郁没有太大关系。 研究认为,后续研究应进一步阐明外源性E2对认知的作用是否随绝经后时间长短而改变。

参考文献:PNAS 2013

华盛顿大学Matthew Thompson博士及其同事对儿童常见呼吸道感染症状恢复时间展开研究,研究共纳入23项随机对照试验和25项观察性研究。研究发现,无论是服用非处方药、安慰剂还是不服药的儿童,90%受试儿童的耳痛需要7至8天才能好转,咽喉痛通常要持续2至7天,细支气管炎21天才能痊愈,急性咳嗽一般要25天才能完全康复,大多数普通感冒在就诊15天后好转,非特异性呼吸道感染症状要16天才能消失。研究人员表示,儿童耳痛和普通感冒恢复需要的时间比父母们认为的要长,而其他症状如喉咙痛,急性咳嗽,支气管炎,喉炎痊愈需要的时间与指导推荐的一致,这项研究将有助于父母和临床医生了解儿童呼吸道感染恢复需要的时间,并为临床医生治疗这类疾病提供帮助。

参考文献:BMJ 2013

美国罗斯威尔公园癌症研究所免疫学的Kathleen M. Kokolus等人发现,生长的环境温度可以显著影响小鼠的抗肿瘤免疫活性。 在实验室中,小鼠标准的饲养温度为20~26°C,然而,这种亚热中性温度能够导致轻微的慢性冷应激,激活温度调节机制从而维持正常体温。而热中性环境温度(30~31°C )能够降低这种压力,在这种温度下,研究人员惊奇的发现,小鼠肿瘤的形成、生长速率以及转移都显著降低。这种对肿瘤生长的改善依赖于适应性免疫系统。研究人员发现,在热中性温度条件下,肿瘤内抗原特异性CD8+淋巴细胞和CD8+T细胞的数量增加。与此同时,具有免疫抑制性的髓系抑制细胞和调节T淋巴细胞的数目降低。更为重要的是,在温度选择性研究中,肿瘤小鼠比非肿瘤小鼠选择在更高的温度下生活,这表明,肿瘤小鼠经历更高级别的冷应激。 总之,这些数据提出了一个假说,即冷应激诱导的产热作用导致了对抗肿瘤免疫活性的抑制。因此,在常规的饲养温度情况下研究小鼠免疫抗肿瘤活性,可能会限制我们对抗肿瘤免疫应答更为全面的理解。

参考文献:PNAS 2013

催产素(OXT)在进化上非常保守,并在一些物种中通过大脑多巴胺奖赏系统的相互作用维持着伴侣关系。然而,OXT在人类中的类似作用并未明确。德国波恩大学医学中心的Dirk Scheele进行了一项发现研究和一项重复研究,每个研究都在20对夫妻志愿者中进行了双盲对照试验。鼻饲OXT(24IU)能够使得男性觉得他们的伴侣比不熟悉的女性更有吸引力,但对其他熟悉的女性的吸引程度并不受影响。这种增强的伴侣选择偏好在大脑奖赏区域中得到证实,包括腹侧被盖区和伏隔核。研究还发现,在左侧伏隔核,OXT甚至能够增强对伴侣的神经应答。总之,这项结果表明,OXT能够增强男性对其伴侣的吸引力,而非其它女性。

参考文献:PNAS 2013

葡萄糖激酶GK是调节血糖稳态的关键酶,将葡萄糖转化为6磷酸葡萄糖,其本身还是GK调节蛋白GKRP的底物。空腹时,GKRP与细胞核内的GK结合,使其失活。 为了降低低血糖风险,美国安进公司试图通过拮抗GKRP增加GK活性。据他们报道,两个候选小分子GK-GKRP干扰物AMG-1694和AMG-3969在数种糖尿病动物模型中都可以使血糖水平达到正常。 实验显示,这两种化合物有效逆转了GKRP对GK活性的抑制作用,并能促使GK从细胞核转运到细胞质。研究还发现,GKRP与AMG-1694的结合位点不同于其与磷酸果糖的结合位点。此外,AMG-1694和AMG-3969只对糖尿病动物有降血糖的作用,对血糖正常的动物无效。 这项研究探讨了一种新的细胞机制,既可以降低血糖水平,又能降低低血糖发生的可能性,为糖尿病患者又带来了新的福音。

参考文献:Nature 2013

英国研究人员Adrian R Kendal等人对1999年至2012年间英国首次接受全髋关节置换术(THA)的患者进行研究。研究发现,与接受骨水泥或非骨水泥型THA者相比,金属髋关节表面置换者10年生存率更高。 研究人员先将7437例金属髋关节表面置换者与22311例骨水泥型THA者进行匹配,发现前者10年累计死亡率低,两者10年累计死亡率分别为3.6%(271人)和6.1%(1363人)。另将8101例金属髋关节表面置换者与24303例非骨水泥型THA者进行匹配,发现了同样的结果,两者10年累计死亡率分别为3.0%(239人)和4.1%(999人)。与骨水泥或非骨水泥型THA者相比,金属髋关节表面置换者生存率可高出近5成。

参考文献:BMJ 2013

全球每年约有500万人死于吸烟,其中美国就有44万。2012年3月起,美国疾病控制与预防中心(CDC)开展了一项全国性、为期3个月的戒烟行动,并将其命名为“既往吸烟者秘诀”(Tips From Former Smokers)。 该推广活动具体包括:平面广告展示的是既往吸烟者的开放性心脏手术吻合口或瘢痕图片,广播广告和CDC网站上的视频广告是让既往吸烟者描述烟草对其健康的不良影响,电视广告引导观众拨打1-800-QUIT-NOW戒烟热线或访问国立癌症研究所的戒烟援助网站。 经过这样的轮番轰炸,活动期间,表示正在尝试戒烟的比例从31.1%升至34.8%,有超过160万的新增美国吸烟者尝试参与这个活动来戒烟。随访时,将近22万人仍然处于戒烟状态。估计约470万新增非吸烟者推荐戒烟,至少600万非吸烟者在讨论吸烟的危害。

参考文献:Lancet 2013

在许多动物社会中,作弊者(即不付出成本却享用公共物品)往往总是能够得到更多,然而以牺牲个人利益为代价的合作者却可以使得群体表现更佳。这就是实验经济学中的“公共物品两难困境”的概念。日本琉球大学Shigeto Dobata等人在无性繁殖的坚硬双针蚁中进行的研究。这种蚂蚁在功能上分为工蚁(参与劳动和产卵)及伪工蚁(只产卵),并能从形态上将其区分。实验将两类蚂蚁按不同比例混居,观察群体存活、孵育及外出劳作时间。结果发现,虽然纯伪工蚁组(即全部都是伪工蚁组成)未能孵育出后代,但是伪工蚁在存活和繁殖方面完全超越共同生存的工蚁。研究还发现,随着工蚁比例的增加,总体存活及孵育率提高;同时,随着伪工蚁比例的增加,工蚁外出劳作比例上升,当伪工蚁达到75%时,劳作比例最高。这一在群居昆虫中的研究为“公共物品博弈理论”开拓了新的视野。

参考文献:PNAS 2013

印度百康(Biocon)宣布,首创新药Alzumab(Itolizumab)在印度上市。这是全球首个抗CD6单克隆抗体,用于治疗慢性斑块型银屑病(chronic plaque psoriasis)。 T细胞在自身免疫性疾病中发挥着主导作用,而CD6是一种泛T细胞标记物,是多发性硬化症等疾病的易感基因。越来越多的研究数据显示,除了Th1细胞,Th17细胞在自身免疫性疾病中也发挥了关键作用。其他生物制剂(如细胞因子抑制剂)通过作用于前炎症级联反应的下游发挥作用。然而,Alzumab则作用于上游,抑制细胞因子的合成,从而降低感染率并取得较长的缓解期。

参考文献:Nat. biotechnol. 2013

美国疾病预防控制中心在《内科学年鉴》发表研究结果称,美国65岁以上人群年龄特异的带状疱疹(HZ)发病率在1996年美国水痘疫苗接种项目实行前就已经升高了。也就是说,该项目与HZ发病率的升高并无关联。 分析结果显示,年龄和性别标准化后的HZ发病率从1992年的10.0每千病人年上升到2010年的13.9每千病人年,涨幅为39%,但是在水痘疫苗接种项目实行以后,其发病率的变化并不具统计学意义。在实行该项目前,女性HZ发病率是男性的1.21倍,而白人的HZ发病率分别是黑人和西班牙裔美国人的2倍和1.3倍。在调整了性别、年龄以及年份后,HZ发病率并没有随着各州水痘疫苗接种覆盖率而变化。 研究者认为,尽管带状疱疹的发生率在年老的人群中增长,但是常规的水痘疫苗接种对此增长没有影响。

参考文献:Ann Intern Med. 2013

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