『手牵手医学新知』第二百五十九期
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10年前,Mimivirus这个能够感染阿米巴原虫的病毒的发现,让我们重新认识到病毒到底有多大。这不仅仅是因为病毒实体的大小(>0.7 micrometers),还因为该病毒的基因组大小(>1000 genes)——这甚至已经是典型的细菌了。 研究人员通过海洋沉积物寻找类似的巨形病毒。他们在智利发现了一种病毒,并命名其为 Pandoravirus salinus ;在澳大利亚墨尔本附近的某淡水池塘底部发现了另外一种病毒并称为 Pandoravirus dulcis。这两种病毒分别带有2.5Mb和1.9Mb的基因组,并且成为Pandoravirus病毒家族的首位成员。用Pandoravirus来命名是为了表明这个家族不属于其他任何过往已经发现的病毒。

参考文献:Science 2013

美国Genentech公司的Chung AS等研究发现,在先天免疫应答和适应性免疫应答之间的一个旁分泌网络,与淋巴瘤、肺癌和结肠癌等肿瘤对血管生成抑制剂的耐药性有关。肿瘤浸润的Th17细胞和IL-17,通过NF–κB和胞外相关激酶(ERK)信号通路,诱导巨噬细胞集落刺激因子的表达,导致未成熟的髓系细胞迁移并募集到肿瘤微环境。临床肿瘤标本中,可以观察到的Th17的细胞和Bv8阳性粒细胞。在Th17功能缺陷的IL-17受体敲除动物中,抗血管内皮生长因子(VEGF)抗体抵抗的肿瘤对治疗变得更加敏感。而且,药物阻断Th17细胞功能后,原本对抗VEGF抗体抵抗的肿瘤也对治疗更加敏感。该研究表明,IL-17能够加重肿瘤对VEGF抑制的抵抗,利用免疫调节的策略或许可以提高抗血管生成治疗的疗效。

参考文献:Nat Med 2013

2型糖尿病或肥胖的患者表现出各种癌症的发生率显著增加。人们普遍认为,2型糖尿病或肥胖源于营养过剩和缺乏运动的生活方式,从而导致胰岛素抵抗, 而疾病初期代偿性增加的胰岛素成了癌症的促进因子。加利福尼亚大学分子与细胞生物学系的Harry Rubin等人发现,NIH3T3细胞培养建立的模型系统能够诱导血清生长因子对癌化区域发展产生集聚效应。这个模型显示,促进癌症发展的驱动力是在高密度细胞的情况促进细胞生长,并不需要外源的致癌因子。研究结果对于糖尿病或肥胖中癌症发生率增加的重要性在于,这一过程的起始步骤涉及到了多种器官的代谢相互作用,从而产生了系统性胰岛素抵抗,并伴随胰岛素分泌过剩和癌化区域形成。而在这些代谢紊乱出现之前往往会产生低镁血症,而低镁血症或许为肿瘤的发展提供了一个选择性的微环境。

参考文献:PNAS 2013

Foxp3+调节性T细胞(Treg细胞),在维持免疫稳态和限制自身免疫反应中发挥作用,但同时也可以削弱对各类肿瘤的免疫反应。另外,组蛋白/蛋白乙酰基转移酶(HAT),可以促进基因的转录、转录因子以及非组蛋白的功能。美国宾夕法尼亚州大学医学院的Liu Y等研究表明,在免疫功能正常的小鼠,敲除或药物抑制P300(一种HAT,也被称为EP300或KAT3B),可以削弱Treg细胞的抑制作用和外周Treg细胞产生,并且限制肿瘤的生长。该研究显示,p300对Foxp3+ Treg细胞的功能和体内体外的稳态至关重要。该研究认为,进一步研究其中的机制,可能有助于削弱Treg细胞功能,而且不损害T细胞功能或诱导自身免疫的发生。

参考文献:Nat Med 2013

儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)常常伴有结构基因的重复改变,而先前的研究表明DNA甲基化(一种表观遗传学改变)在儿童ALL中同样非常重要。然而到目前为止,尚缺乏针对儿童ALL的包含基因改变与表观遗传学改变的全基因组分析,为此,美国密西根大学病理学科的Maria E. Figueroa等人做了一系列研究。 研究发现,ALL不同的基因亚型均是以独特的DNA甲基化标记为特征,并展示了DNA甲基化与基因表达谱的高度相关性。同时,他们还发现一个所有病例都有的表观遗传学特征,而这些基因中的65%与基因表达有关。研究结果还表明,DNA甲基化的基因表达改变可能在淋巴细胞恶变过程中起了重要作用。该研究认为,ALL患者胞嘧啶甲基化的亚型特异/疾病特异的改变影响了转录活性,并且很可能在白血病发生过程中发挥重要作用。

参考文献:J Clin Invest 2013

最近发表在美国科学院院刊的一篇研究中,来自宾夕法尼亚大学的研究人员应用功能性核磁成像对人类大脑的活动区域进行了定量化的划分,发现了两种截然不同的大脑功能性侧偏化(functional lateralization)现象。大脑左半球的活动往往局限于左半球自身,而主要的活动位置为皮质区,该区主要与语言及动作的精细调节相关。与之相反,右半球活动的动态往往与整个大脑多个部位相关联,活动的主要区域为视觉与意识集中的皮质区。该研究认为,在这些彼此不同区域出现的功能性侧偏化能选择性地对行为测量、语言及感知能力进行预测,直接说明侧偏化与感知能力的增强有直接关联。

参考文献:

法国巴黎Pitié-Salpêtrière University Hospital医科大学的Gilles MontalescotM等进行ACCOAST试验对非ST段抬高(NSTE)的急性冠脉综合症患者行PCI手术时使用普拉格雷或诊断时预治疗使用普拉格雷进行了比较。研究发现,普拉格雷不但不能降低缺血性事件发生率反而会增加出血性事件风险。 该研究中,预治疗组(n=2037)患者在血管造影前接受了30 mg普拉格雷,在实施经皮冠状动脉介入治疗(PCI)时再追加30 mg。对照组(n=1996)患者在血管造影前接受安慰剂,在实施PCI时接受60 mg普拉格雷。结果显示,在主要疗效终点(7天内心血管死亡、心肌梗死、卒中、紧急血管重建或糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂挽救治疗的复合终点)方面,两组相当(HR=1.02)。在关键安全性终点(7天内心肌梗死溶栓(TIMI)主要出血性事件的发生)方面,预治疗组显著高于对照组(HR=1.90),并且这一差异在30天时仍然存在。

参考文献:N Engl J Med 2013

美国加州旧金山大学的Michael G. Shlipak等荟萃分析了11项普通人群研究(n=90750)和5项慢性肾病(CKD)患者研究(n=2960),主要目的是单一血肌酐/胱抑素C或两者联合评估的肾小球滤过率(eGFR)与受试者死亡、心血管事件以及终末期肾病的风险。 结果发现,与基于血肌酐的eGFR值相比,基于胱抑素C的eGFR值发生小于60mL/min/1.73m2的概率更高(13.7% vs. 9.7%)。与血肌酐相比,基于胱抑素C重新分类的eGFR值越高,表示所有风险越低,而eGFR值越低,则风险越高。与血肌酐相比,胱抑素C重新分类的eGFR对受试者死亡和终末期肾病风险的预测能力分别改善0.23和0.10。 该研究认为,与血肌酐比较,胱抑素C预测CKD患者死亡和终末期肾病风险更强。

参考文献:N Engl J Med 2013

澳大利亚研究人员Stephen J Nicholls等人研究阿利吉仑(肾素抑制剂)对动脉粥样硬化的作用。研究显示,阿利吉仑不能延缓人类动脉粥样硬化的进展。613位伴高血压前期、并且伴有其他两个心血管风险因素的冠脉疾病患者参与研究。患者被随机分为两组,分别接受每天接受300 mg阿利吉仑以及安慰剂治疗104周。结果显示,阿利吉仑与安慰剂组主要疗效指标变化无统计学差异,两组动脉粥样硬化斑块体积百分率分别为-0.33%和0.11%。阿利吉仑与安慰剂组的次要疗效指标也无统计学差异,两组总动脉粥样硬化斑块体积分别为-4.1立方毫米和-2.1立方毫米。两组动脉粥样硬化斑块体积百分率减少的患者比例分别为56.9%和48.9%;两组动脉粥样硬化斑块体积减小的患者比例分别为64.4%和57.5%,并且没有统计学差异。

参考文献:JAMA 2013

美国密歇根大学的Daniel S. Menees博士等分析了2005年7月至2009年6月间的年度“就诊到球囊扩张时间”(Door-to-balloon time)变化趋势。该研究在515家医院内纳入共96738例接受经皮冠状动脉介入(PCI)治疗的ST段抬高型心肌梗死患者。研究发现,虽然“就诊到球囊扩张时间”显著降低,但心梗的死亡率并未显著下降。 研究结果显示,随着时间的延迟,中位“就诊到球囊扩张时间”呈明显缩短趋势:从2005年至2006年的83分钟下降至2008年至2009年的67分钟;“就诊到球囊扩张时间”低于90分钟的比例也从2005年至2006年的57%升高到2008年至2009年的83.1%。然而,虽然“就诊到球囊扩张时间”显著降低,但心梗患者的住院期间死亡率和1个月时的死亡率并未得到明显改善,分别为2005年至2006年时的4.8%、5.0%和2008年至2009年时的4.7%、4.7%,且P值分别为0.43和0.34。

参考文献:N Engl J Med 2013

对于慢性糖尿病足溃疡的患者,使用常规治疗联合高压氧(HBO)疗法的有效性及安全性到底如何?为此,来自重庆医科大学的Dr. G. Yang等人对此进行了研究,发现在慢性糖尿病足溃疡患者的治疗中,在常规护理基础上加入HBO疗法可降低大截肢发生率。 研究对MEDLINE和EMBASE/Excerpta Medica及Cochrane Library中文献进行搜索,共13个符合入选标准的研究入选,研究共涉及624名受试者,其中包括7个随机对照试验(RCTs)。对于1型及2型糖尿病且有慢性糖尿病足溃疡的患者,研究比较常规护理联合HBO治疗与仅实施常规护理之间临床截肢率。RCTs的Meta分析结果显示,与仅实施常规护理相比,加入HBO可降低大截肢率。但两组小截肢发生率和不良事件并无显著差异。

参考文献:Mayo Clin Proc 2013

为比较新型口服抗凝血药(NOAC,一种血栓酶、Xa因子抑制剂)与标准化血栓预防措施对全髋关节置换术(THR)或膝关节置换术(TKR)后成年患者的利与弊,杜克大学医学中心的Soheir S. Adam等进行系统性回顾研究。研究发现,相比低分子量肝素(LMWH),NOAC可略微提高预防THR和TKR后静脉血栓形成的效果,但这略微的效果提升却被其所增加的大出血风险而抵消。 该研究的数据来源于从2009年1月至2013年3月MEDLINE, EMBASE和科克伦数据库的系统性综述。六个高质量的系统性回顾比较了NOAC和LMWH预防THR或TKR后血栓栓塞的效果。结果证明,与LMWH相比,NOAC降低了有症状的下肢深静脉血栓形成的风险;然而,同时也增加了出血风险。

参考文献:Ann Intern Med 2013

加拿大温哥华综合医院的Annette等设计前瞻性研究检测首次低剂量CT筛查肺癌时发现的肺结节为恶性或在后期随访中发现为恶性的概率,以期寻找能够预测该概率的因素。研究发现,基于患者及其结节特征的预测工具可以准确预测该概率。 研究者分析了2个正在进行低剂量CT筛查肺癌参与者的队列研究。研究数据包括泛加拿大肺癌早期检测研究(PanCan),验证资料包括英属哥伦比亚癌症研究中心(BCCA)的化学预防试验。结果发现,在PanCan数据集中的1871名参与者中共有7008个结节,其中102名为恶性。在BCCA数据集中的1090名参与者有5021个结节,其中42名为恶性。在有结节的人群中,两个数据集癌症发生率分别为5.5%和3.7%。模型中预测癌症因素的有年龄、女性、肺癌家族史、肺气肿病史、大结节、位于肺上叶的结节、部分实性结节型、少量结节、小锯齿状等。

参考文献:N Engl J Med 2013

法国Ouest René Gauducheau肿瘤研究所(ICO)的Jean等根据RAS或BRAF突变状态评估帕尼单抗联合奥沙利铂、氟尿嘧啶以及亚叶酸(FOLFOX4)疗法与单独使用FOLFOX4疗法的有效性和安全性。研究发现,新发的RAS突变可以预测接受帕尼单抗联合FOLFOX4治疗的反应低下;而对于无RAS突变转移性结直肠癌患者,联合治疗可以改善总体存活率。 入组的1183名患者中有1096名评估了KRAS外显子2。其中656名患者无KRAS外显子2突变。656名中有639名至少有1处突变:KRAS外显子3或4,NRAS外显子2、3或4,BRAF外显子15。在1183名入组患者中有1060名确认RAS突变。512名无RAS突变,548名有RAS突变。 结果显示,512名接受联合治疗的无RAS突变患者无进展存活期(PFS)为10.1个月(HR=0.72),而单独使用FOLFOX4组则为7.9月。帕尼单抗联合组的总体存活率为26.0个月,而FOLFOX4组则为20.2月。共有108名无KRAS外显子2突变患者发生新的RAS突变。这些突变与联合治疗组的不良的PFS有关。BRAF突变是一个负预后因子。另外,研究并没有识别出新的安全性信号。

参考文献:N Engl J Med 2013

为探究口服的Ⅹa因子抑制剂依杜沙班(Edoxaban)能否替代华法令(Warfarin)治疗症状性静脉血栓栓塞,Hokusai静脉血栓栓塞小组的Harry R. Büller等人做了一项随机双盲试验。 共纳入4921例深静脉血栓患者。患者先接受低分子肝素治疗,接着随机接受依杜沙班或华法令治疗。主要有效性终点是复发性症状性静脉血栓栓塞,主要安全性终点是出现临床出血。 结果显示,在主要有效性终点及主要安全性终点方面,依杜沙班均不劣于华法令,两者无明显差异。

参考文献:N Engl J Med 2013

近期发表在《内科学年鉴》的文章中,来自希腊塞萨洛尼基Hippokratio综合医院的Despoina Vasilakou等回顾了所有已上市的钠葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂与安慰剂或活性药物的有效性及安全性对比。研究发现,短期内SGLT抑制剂可能对治疗有益,但安全性需要在更长的观察中得到充分表现。 研究检索了MEDLINE、EMBASE以及Cochrane循证医学资料库中与安慰剂或其他药物对照的SGLT2抑制治疗2型糖尿病的研究,共提取出与安慰剂对照的45个研究、以及与其他活性药物对照的13个研究,主要药效指标为糖化血红蛋白水平(hemoglobin A1c)。结果显示,SGLT2抑制剂明显优于安慰剂,发生风险降低0.66%;与其它活性药物相比,SGLT2抑制剂可更好地降低体重和静息血压。低血糖症风险各种治疗药物相当;与对照组相比,达格列净治疗具有显著的诱发膀胱癌及乳腺癌风险。

参考文献:Ann Intern Med 2013

为确定尿蛋白排泄与冠心病的关联是否有种族差别,英国伯明翰阿拉巴马大学医学系的Orlando M. Gutiérrez等开展前瞻性队列研究发现,与白人相比,黑人较高的尿白蛋白肌酐比与偶发而非复发性冠心病发作的高风险有关。 研究纳入美国2003年至2007年间参与中风的地理与种族差异(REGARDS)研究并随访至2009年12月31日的45岁以上的白人或黑人。研究者进行了两组的尿白蛋白肌酐比的种族分层关联:(1)23273名基线时无冠心病受试者中发生冠心病的事件;(2)4934名基线时有冠心病的受试者中再次发生冠心病的事件。由相关专家判定事件,包括再发心肌梗死和急性冠心病死亡,随访时间为4.4年。 该研究再次证实,黑人个体似乎更容易遭受血管损伤。

参考文献:JAMA 2013

世界各地都存在亲密伴侣暴力(IPV)现象,暴力方式包括任何形式的躯体、性、精神上的暴力和威胁。这些行为除了侵犯人权之外,还对女性的身体和精神造成极大创伤。近期,加拿大等国研究人员对加拿大、美国、荷兰、丹麦、印度12个骨诊科所的2945位女性进行研究。结果显示,近1/6女性(455/2839)表示她们过去一年中经历过IPV,近1/3女性(882/2550)表示过去曾经历IPV。研究还发现,与保持伴侣关系较长(>10年)的受试者相比,伴侣关系较短(<10年)的女性在过去的12个月里受到IPV和暴力伤害的风险更高(OR=0.584)。另外,与美国、加拿大的女性相比,丹麦、荷兰的女性在过去一年里受暴力伤害风险更低。其中在过去一年里任何形式的暴力的比值比OR=0.595、身体暴力OR=0.630、任何形式暴力OR=0.464。

参考文献:Lancet 2013

“集体智慧”、“人多力量大”指的是集体行动比独立个体行动可以获得更为准确的判断以及做出更好的决策。集体是否优于个体有赖于任务的难易程度,然而,他们之间关系的本质究竟如何呢? 一项来自美国和瑞典的研究结果显示:当任务困难时,集体的表现优于个体;然而,当任务简单时,个体的表现优于集体。通过对受试蚂蚁寻找更高质量蚁巢的行为研究发现:当两个蚁巢差异微小时,集体比个体更有可能选择质量较高的蚁巢;而当两个蚁巢差异较大时,情况则相反。 研究人员利用数学模型进行解释:集体中每个个体之间的正回馈可以有效整合并分析蚁巢之间的细微差异;当任务比较简单时,同样的正回馈可能将群体困于一个次优的选择。因此,这一研究揭示了一些集体智慧发挥的条件。

参考文献:PNAS 2013

很多进化研究认为,有害突变必然会阻碍适应性进化。然而,随后的有益突变可能会在有害突变被机体清除前与其相互作用,从而使得适应性达到新的高度。这些表征性的恢复到底是不合理事件还是进化的重要因素,目前尚未可知。密歇根州立大学生态学以及进化生物学中心的Arthur W. Covert III等人发现,有害突变至少在一些条件下对适应性进化发挥着关键作用。 研究采用数字化生物(digital organism,是一个可以突变、进化的可自我复制计算机程序),对比了那些未发生有害突变群体和发生有害突变群体(对照组)的适应进化程度。结果显示,长期看来,对照组具有显著的高适应性,而正是这些有害突变,成为他们突破适应性限制的垫脚石,从而达到新的高度。因此,先前的有害突变反而促进了有益功能的进化。他们还检测了一些中性突变、不同突变率以及性重组的影响。提高或降低突变率能够降低或消除有害突变的长期有益效应。

参考文献:PNAS 2013

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