『手牵手医学新知』第三百期
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免疫系统在肥胖和胰岛素抵抗中起着重要的作用。近期,德累斯顿大学的研究人员解开了共刺激分子CD40及其配体肿瘤坏死因子受体相关因子(TRAF)在饮食诱导肥胖(DIO)中的信号转导作用。研究发现,CD40-/-雄鼠在DIO后,虽然体重没有增加,但是其胰岛素抵抗的情况恶化了。这一恶化的现象与脂肪组织中的炎症增加相关。MHCII+细胞中CD40-TRAF2/3/5信号转导缺陷的小鼠表现出与 CD40-/-小鼠类似的DIO表型。相反,MHCII+细胞中CD40-TRAF6信号转导缺陷的小鼠却没有表现出胰岛素抵抗,并且在DIO后其脂肪组织炎症和脂肪肝的症状减轻了。为了证明CD40-TRAF6作为肥胖抑制靶点的潜力,研究人员给予设计的DIO小鼠小分子抑制剂,可以降低CD40-TRAF6的相互作用。最后发现,该化合物能提高胰岛素的敏感性,减少炎症,降低脂肪肝。

参考文献:PNAS 2014

《科学•转化医学》杂志发表了一项大型研究的结果:经过对12.8万人的数据和资料的分析后发现,阿司匹林可降低某一特异基因高水平表达人群的结肠癌风险。 通过分析“护士健康研究”和“健康从业人员随访研究”中近12.8万人的数据和其他材料后,来自凯斯西储大学医学院等单位的研究者发现,结肠中具有高水平特异基因产物15-羟前列腺素脱氢酶(15-PGDH)RNA的个体,通过服用阿司匹林可以显著降低罹患结直肠癌的风险;而结肠癌中显示低水平15-PGDH的个体则没有从服用阿司匹林中受益。 该研究的意义在于:通过检测结肠15-PGDH水平,可使结直肠癌的预防治疗方面更个体化;也让那些无法从中受益的人避免了因服用阿司匹林造成的潜在的胃肠道问题,如胃溃疡等。

参考文献:Sci. Transl. Med. 2014

近日,华盛顿大学的研究人员证明,病毒RNA结构原件改变宿主识别非自身RNA的能力。尽管干扰素信号能诱导基因、限制病毒感染,但许多致病病毒战胜了这种宿主应答。病毒RNA通过避免Ifit1限制破坏哺乳动物抗病毒应答。Ifit1基因是一种干扰素刺激基因,调节蛋白的合成。研究人员证明,致病性甲病毒在病毒RNA的5’端非翻译区用二级结构基序来改变Ifit1结合和功能。在5’端非翻译区内的突变会影响RNA结构元件,体外和体内均能限制或者敌对Ifit1。该研究结果证明了一种逃脱机制,通过这个机制病毒用RNA结构元件基序来避免免疫限制。

参考文献:Science 2014

哈佛医学院的Hye Young Kim等研究发现,生产IL-17的先天淋巴样细胞核NLRP3炎性小体能够促进肥胖相关的呼吸高过敏反应。 肥胖与哮喘的发展有关,而且病情往往难以控制。为寻找肥胖相关哮喘背后的免疫途径,研究人员对小鼠进行了12周的高脂饮食,以诱导出肥胖和呼吸道过敏反应(AHR)——哮喘的典型特征。由于使用的是Rag1-/-小鼠(即缺少B和T细胞),这种AHR是独立于适应性免疫的。同时,由于在肥胖的Il17a-/-或Nlrp3-/-小鼠中并没有发生,因此该AHR是依赖于IL-17A和Nlrp3炎性小体的。此外AHR也与肺组织中CCR6 + 3型先天淋巴细胞(产生IL-17A)的扩张有关。

参考文献:Nat. Med. 2014

西班牙学者近期发表于《自然》杂志的一项研究进一步阐明了,当与转录因子Oct4、Sox2、Klf4和Myc(统称OSKM)共表达时,CCAAT /增强子结合蛋白-α(C /EBPα)促进B细胞快速重编程为诱导性多能干细胞的机制。 研究发现,在OSKM活化时,小鼠原代B细胞瞬时C /EBPα表达可以诱导iPS细胞重编程效率提高100倍,并可涉及95%的细胞。在这个转换过程中,多能性和上皮-间充质转换基因显著上调,在2天内 60%的细胞都能够表达Oct4。 C /EBPα充当“路径断路器”,因为它短暂地促进多能性基因更易被DNA酶I所降解。C /EBPα诱导双加氧酶Tet2的表达,并促进其易位到核内。而在核内,Tet2与经 OSKM诱导后去甲基化的多能性基因调节区域结合。和这些发现一致的是,Tet2过表达则能够加速OSKM诱导的B细胞重编程。

参考文献:Nature 2014

许多神经退行性疾病的一个共同特征就是富含β片层构象的淀粉样蛋白在脑中积聚。人们通常认为这些积聚的蛋白是神经元功能紊乱的直接或间接致病原因。美国宾夕法尼亚大学医学院的Jing L Guo和Virginia M Y Lee对神经退行性疾病致病蛋白细胞间传播进行了综述。综述称,近期一些研究都表明,错误折叠蛋白的细胞间传播是许多神经退行性疾病发病和进展的共同机制。同时不断有新的证据表明,这些不同类型的致病蛋白在构象上形成了不同的“株”。这可能是淀粉样沉淀的另外一个共同特征,也是不同类型的致病蛋白表现出异质性的原因。综述作者表示,虽然还有许多问题有待解决,但是这些研究为神经退行性疾病的治疗干预开辟了新的道路。

参考文献:Nature Medicine 2014

密歇根大学的研究者发现:在不利的社会环境下,孩子的端粒会加速缩短,促使儿童提前衰老。 处于不利社会环境往往与健康状况不佳相关,在某种程度上归因于慢性应激。染色体端粒长度已被用作慢性应激的标志物。研究共纳入了40名孩子,均为家庭收入低、母亲教育程度低及家庭结构不稳定的儿童。 结果发现:不良社会环境的生活与孩子端粒长度的减少相关,并且低收入、母亲受教育程度低、不稳定的家庭结构以及严厉家教和端粒的长度之间具有显著关联。遗传敏感性最高的受测者暴露在不利社会环境中时具有最短的端粒,而让其身处有利社会环境时则具有最长的端粒。 该项研究的成果为开展早期主动干预并促进儿童长期健康成长提供了理论支持。

参考文献:PNAS 2014

加拿大Devereaux博士等组织了一项多中心、盲法随机对照试验,以评估围手术期应用可乐定是否能降低非心脏手术患者的死亡或非致死性心梗风险。一万多例非心脏手术患者被随机分配,在围手术期(即术前及术后72小时内)分别接受小剂量可乐定(0.2mg/d)或安慰剂治疗。 结果显示,可乐定不能降低30天内死亡或非致死性心梗的复合事件数量(367 vs 339)。可乐定组和安慰剂组的心梗发生率分别为6.6%和5.9%。此外,可乐定组患者发生低血压(47.6% vs 37.1%,HR=1.32)和非致死性心搏骤停(0.3% vs 0.1%,HR=3.2)的比例明显更高。 该研究认为,围手术期应用小剂量可乐定不能降低非心脏手术患者的30天死亡及非致死性心梗风险。

参考文献:NEJM 2014

英国伦敦圣托马斯医院的Chappell教授研究发现,孕妇慢性高血压会增加不良妊娠预后。研究人员对Embase、Medline和Web of Science数据库中关于孕妇慢性高血压的回顾性或前瞻性研究进行荟萃分析,共纳入5项研究中的79万多位孕妇。慢性高血压孕妇出现子痫前期的发病率高,为25.9%,其他如剖腹产、早产(孕期<37周)、低出生体重(<2.5kg)、新生儿收住监护单元和围产期死亡的发生率也高,分别为41.4%、28.1%、16.9%、20.5%和4.0%。与美国一般怀孕人群相比,子痫前期发生风险增加近8倍,早产风险增加2.7倍,胎儿低出生体重风险增加2.7倍,新生儿收住监护单元风险增加3.2倍,围产期死亡风险增加4.2倍。研究人员表示,对于慢性高血压孕妇来讲,产前定期监测非常重要。

参考文献:BMJ 2014

近日,天津医科大学的施福东教授领导研究团队,描述了自然杀伤细胞(NK细胞)在中风过程中的作用。 大脑局部缺血和再灌注会激活免疫系统。有研究指出,先天性免疫细胞可能造成了中风后的不良结局。NK细胞是一种先天淋巴细胞,能够在免疫反应的最早阶段就迅速迁移,但是其在中风的病理过程中的作用却一直没有明确。本次研究发现,NK细胞能够浸润人类大脑的局部缺血性损伤病灶。在大脑缺血的小鼠模型中,缺血性神经元源趋化因子能够招募NK细胞,而后者以T、B细胞依赖的方式决定了脑损伤的大小。在发生缺血后,NK细胞能够快速介导脑梗塞。因此,NK细胞催化了缺血性大脑中的神经元死亡过程。

参考文献:PNAS 2014

加拿大麦吉尔大学的学者通过系统性回顾和荟萃分析发现:在中低收入国家,处于青春期前的孩子,抗生素能促进他们生长,增加身高和体重。 为了研究抗生素对于孩子生长发育的影响,研究人员对中低收入国家中纳入4000多名儿童的10个随机对照试验做了系统回顾和荟萃分析。孩子的年龄分布于1个月~12岁之间,对于试验组给予口服抗生素,对照组给予安慰剂治疗。 结果显示:抗生素组孩子每月多长高0.04厘米,体重多增长23.8g,并且年龄越小身高增加越多,非洲孩子体重增加更多。 对于中低收入国家而言,抗生素的使用能帮助尽快控制感染,并有可能通过调节肠道菌群等方式促进生长,相信这一结果对容易发生感染的孩子的健康成长有着积极意义。

参考文献:BMJ 2014

美国罗切斯特大学科研团队发现,雄激素通过增加卵泡刺激素受体和microRNA-125b的表达调控卵巢卵泡发育。 通常认为,雄激素对于女性而言是有害的。然而,研究人员通过对雄激素受体剔除小鼠模型的研究发现,雄激素对卵巢功能和女性生育是十分必要的。研究人员发现,雄激素通过两种机制促进卵泡发育。 第一,通过诱导抗凋亡的小RNA——miR-125b的表达预防卵泡闭锁。研究人员推测,如果女性没有足够的雄性激素,那么她体内的大多数卵泡会死亡,只有少数能够进入可释放卵子的成熟阶段。 第二,雄性激素令卵巢细胞对促进卵泡生长的促卵泡激素(FSH)更加敏感。研究显示,雄性激素会使细胞生成更多的FSH受体,这些受体位于卵巢细胞表面,能够在激素的作用下快速启动卵泡生产程序。

参考文献:PNAS 2014

由于肿瘤坏死因子(TNF)抗体是通过结合膜结合型肿瘤坏死因子(mTNF)来抑制克罗恩病中免疫应答的,因此,Raja Atreya等创建了一个荧光抗体mTNF,在克罗恩病中成像。 研究发现,将这种抗体局部注射到25例克罗恩病患者体内后,在共聚焦激光显微内镜下能够检测肠mTNF+免疫细胞。该方法显示的mTNF+免疫细胞数量较多的患者,相比于mTNF+免疫细胞数量较少的患者,其在12周时抗TNF治疗的反应率也显著升高(92% vs 15%)。 这些数据表明,荧光抗体分子成像具有预测生物治疗疗效的潜力,并可以应用在克罗恩病和自身免疫性或炎性病的个性化治疗。

参考文献:Nat. Med. 2014

来源于原发性肿瘤的肿瘤相关巨噬细胞(TAM)被认为能够促进循环肿瘤细胞(CTC)的远处转移,但相关机制并不明确。近期的一项研究表明,CTC可以作为实体肿瘤的潜在标记物。 虽然目前许多研究都关注CTC的转移,但很少有研究关注TAM,即便它同样也是来源于肿瘤部位。研究采用低通量条件下精度微型过滤器,分离来自于乳腺癌、胰腺癌或前列腺癌患者的外周血循环中的肿瘤相关巨噬细胞样细胞(CAML)。 CAML并不见于健康人群,但在这些癌症患者体内却表达上皮细胞、单核细胞和内皮细胞的蛋白标志物,并且在循环系统中与CTC相结合。这些发现表明,扩散的TAM可以作为癌症进展的生物标志物,并且提示其可能在肿瘤细胞转移中发挥重要作用。

参考文献:PNAS 2014

美国威斯康星大学的研究人员在《美国国家科学院院刊》上报道了一项诊断哮喘的新技术:利用一个小小的芯片,把一滴血滴于其上就可以鉴别出哮喘患者。 这种可以拿在手里的诊断设备叫做微流控芯片,它在5分钟内就能够从一滴血中分离出嗜中性粒细胞,把带有趋化物的盖子盖到芯片上后,微通道中就会出现趋化物的梯度分布。 研究人员用这项技术对23例哮喘病人和11例过敏性鼻炎病人进行化验。结果发现,哮喘患者嗜中性粒细胞向趋化物移动的速度明显慢于非哮喘患者。这是第一次发现哮喘患者嗜中性粒细胞的趋化速度降低。分析显示,利用1.55 μm/min的趋化速度进行诊断,敏感性为96%、特异性为73%。 研究表明,嗜中性粒细胞趋化速度也可作为哮喘的一种生物标记。

参考文献:PNAS 2014

德国癌症研究中心的Hermann Brenner博士研究发现,在降低大肠癌发病率及死亡率方面,纤维结肠镜筛查优于乙状结肠镜筛查。研究人员对PubMed、Web of Science和Embase中的研究进行筛查,统计了4组随机对照试验和10组观察性试验。结果显示,不定期进行下消化道内镜(乙状结肠镜和纤维结肠镜)筛查可使远端大肠癌发病率降低31%,死亡率降低46%。随机对照实验显示,定期筛查可使发病率降低42%,死亡率降低61%。观察性研究显示,定期进行乙状结肠镜筛查可使远端大肠癌发病率降低64%,死亡率降低66%,但对近端大肠癌无明显改善。虽然纤维结肠镜筛查费用高、并发症多、操作要求多,但与乙状结肠镜筛查相比,它能更明显的减少大肠癌的发病率和死亡率,特别是近端大肠的癌症。

参考文献:BMJ 2014

大多数动物都是幼年时睡得比成年后更多,但这一现象背后到底有何意义却不为人知。美国宾夕法尼亚大学Perelman医学院的Matthew S. Kayser等对果蝇的研究发现,幼年睡眠与成年后的种群繁衍行为有关,能促进与之相关大脑的正常发育。 该研究显示,幼年果蝇长时间的睡眠与觉醒阈值增高(即不易唤醒)以及对睡眠剥夺的耐受有关。多巴胺是一种促觉醒的神经递质,特定多巴胺能回路对大脑促睡眠区域有抑制作用。这种抑制作用的减轻使得幼年果蝇睡得更多。 实验性地增强幼年果蝇的多巴胺能回路能够导致失眠甚是成年后长期的求偶行为障碍,伴随而来的是一种嗅小球VA1v发育的受阻,而VA1v在果蝇羽化后的正常发育依赖于睡眠。

参考文献:Science 2014

拮抗催产素受体(OTRs)会破坏斑雀以及田鼠的配对,并且会降低斑雀的群居性。这些影响在雌性动物中更加明显。然而,调节这些过程的机制目前并不清楚。洛克菲勒大学的Aubrey M. Kelly 和 James L. Goodson发现,下丘脑催产素(OT)和加压素(VP)在配偶选择、群居性和侵略行为中具有性别特异性。下调下丘脑室旁核VP和OT表达在斑胸草雀中引起不同的行为表现,很多具有性别差异。下调VP表达能够显著降低雌雄斑雀的群居性,并会增加雄性的攻击性,但降低雌性的攻击性。而下调OT表达只降低雌性的群居性、配对和筑巢。这些发现证明,室旁核是VP-OT肽对配对以及群居产生影响的源头。

参考文献:PNAS 2014

人类大脑新皮层有许多具有特定功能的区域,但是对这些区域的形成过程却鲜有研究。近期,美国哈佛大学医学院的Byoung-Il Bae等描述了GPR56中调节元件的一个15个碱基对的缺失突变。这一缺失突变可以通过打断区域GPR56表达和阻断RFX转录因子的结合,选择性破坏人类两侧大脑侧裂周围的皮层,包括主辖语言的“Broca’s 区域”。 研究发现,GPR56基因在皮层祖细胞中表达,可编码异质性鸟嘌呤核苷酸结果蛋白偶联受体,而该受体是皮层正常发育所必须的。GPR56的表达可以调控祖细胞的增殖。GPR56剪切形式在人和小鼠间是高度可变的。 该研究表明,通过多种启动子控制GPR56的表达模式可以影响干细胞增殖以及新皮层的进化。

参考文献:Sience 2014

线粒体衰老理论被广泛接受,但是其依然面临着一些不一致性。一方面,线粒体是细胞的能量来源,有自己单独的DNA,它编码涉及细胞ATP产生的蛋白。在衰老的过程中,细胞内的线粒体DNA(mtDNA)的缺失突变聚集,并且取代野生型形式。另一方面,mtDNA突变的克隆扩增虽然和实验室观察相吻合,但目前仍然无法合理地解释。英国纽卡斯尔大学衰老系统生物学部的Axel Kowald等人提出了新的解释:多细胞动物mtDNA的转录控制与复制具有很特别的联系。研究人员通过对mtDNA缺失簇的分析发现了这一现象。此外,计算机模拟表明,这一机制与短寿和长寿物种的数据相吻合,并且发现了一些参与mtDNA复制的转录水平控制的蛋白。因此,这些发现可能为我们了解衰老过程中线粒体突变与积聚之间的复杂联系提供重要的依据。

参考文献:PNAS 2014

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