『手牵手医学新知』第二百五十一期
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基于NF-κB信号通路在炎症和免疫反应中的重要作用,NF-κB成为自身免疫疾病的一个靶点。应用高通量筛选,上海交通大学医学院的研究人员从我国传统药用植物中提取的双萜类化合物腺花素(adenanthin),被证实其具有强烈的NF-κB抑制活性。之前的研究发现,腺花素直接靶向的是过氧化物酶(peroxiredoxin)Prx I和 Prx II保守的半胱氨酸残基,抑制了它们的过氧化物酶活性,导致细胞内过氧化氢(H2O2)水平增高。Adenanthin能够显著抑制TNF-α诱导的NF-κB活化,降低NF-κB的DNA结合能力。研究还发现该化合物能够降低MOG35–55-反应性T细胞、Th1及Th17细胞亚群的数量,提高Treg细胞的比例。 该研究认为,腺花素作为一种新型NF-κB抑制剂,很可能成为多发性硬化症及其他自身免疫性疾病的有力治疗工具。

参考文献:J Immunol 2013

CD47是一种抗吞噬“别吃我”的信号,许多癌细胞高表达CD47并借此来逃避巨噬细胞。《科学》杂志近期发表了一项关于CD47和SIRPα蛋白的研究结果。 Weiskopf等用体外工程的方法表达了一种高亲和性的SIRPα突变体以拮抗癌细胞的CD47(SIRPα是CD47的配体)。SIRPα突变体与野生型SIRPα竞争同一个表位,通过更大的亲和性连接CD47,比野生型SIRPα有更强对抗性。在体外,高亲和性SIRPα不能诱导巨噬细胞发生吞噬作用,但是通过和肿瘤特异性抗体的协同作用来诱导吞噬;在体内,高亲和性SIRPα单体可以提高巨噬细胞的浸润,抑制肿瘤生长和改善生存率。 该研究结果为癌症免疫治疗提供了一种辅助手段。

参考文献:Science 2013

微粒状配体,例如胆固醇结晶体和淀粉样纤维,在动脉粥样硬化、阿兹海默症和糖尿病患者体内通过细胞质感应器NLRP3来诱导产生IL-1β。可溶性内源配体,包括与氧化的低密度蛋白、淀粉体-β和胰淀素多肽,则会在这类疾病患者体内积聚。 最近的一项研究发现了一条内吞通路,由模式识别受体CD36所介导,能够调控胞内的可溶性配体转化为晶体或纤维,从而导致溶酶体的破坏和NLRP3炎性体的活化。相反,缺乏CD3的巨噬细胞则无法在这些配体的诱导下引起IL-1β的生成。此外,靶向动脉粥样硬化小鼠的CD36则会导致血液中的低浓度IL-1β和胆固醇晶体在斑块的积聚。 该项研究强调了巨噬细胞CD36对于NLRP3的重要性,并揭示了CD36在无菌炎症中作为调控炎性体活性的关键因子。

参考文献:Nature Immunology 2013

细胞与细胞之间病毒抵抗力的传播是增强干扰素诱导的抗病毒应答效应的一种潜在机制。最近,上海复旦大学的袁正宏教授等发现,IFN-α所诱导的对B型肝炎病毒的抵抗力,是通过胞外体实现其从肝非实质性细胞(LNPCs)到肝细胞的传播的。源自IFN-α处理的LNPCs的胞外体富含具有抗病毒活性的分子。此外,源自LNPCs的胞外体能被肝细胞内源化,该过程调控着胞内抗病毒分子的转移。最后,研究人员还发现,胞外体还有助于IFN-α对小鼠肝炎病毒A59和腺病毒的抗病毒应答。 该项研究报道了一种IFN-α抗病毒机制,通过外胞体来诱导和胞内转移抗病毒分子。

参考文献:Nature Immunology 2013

为了探究JAK抑制剂鲁索利替尼能否影响树突状细胞(DC)的生物学活性,德国波恩大学医院的Annkristin Heine等进行了一项实验。 在体外将由单核细胞来源的DC暴露于鲁索利替尼后,发现DC的分化受到显著抑制。同时,鲁索利替尼通过降低白介素12的生成及减弱细胞表面活化标记物的表达而降低DC的活性。经鲁索利替尼作用后,功能受损的DC对于T细胞的激活作用会显著减弱。另外,暴露于鲁索利替尼的小鼠对腺病毒的清除能力亦减弱。 上述研究表明,鲁索利替尼通过影响DC的分化及功能以减弱其对于T细胞的活化。但同时,使用鲁索利替尼的患者感染率可能会升高。然而,鲁索利替尼显著的抗炎及免疫调节作用使该药能用于治疗骨髓纤维化及自身免疫性疾病。

参考文献:Blood 2013

中性粒细胞能通过一种名为中性粒胞外陷阱(neutrophil extracellular traps,NETs)的机制,在面对病原微生物时,直接将自己的DNA和组蛋白吐出来,形成一个网状的陷阱,将病原微生物捕捉并加以限制,最终杀死病原微生物。但是在病原微生物被杀灭以后,NETs是如何被清除的目前尚不清楚。 瑞典卡罗林斯卡医学院的研究人员发现,人体内自然存在的单核巨噬细胞是清除体内NETs的“清道夫”。巨噬细胞能够通过细胞松弛素D依赖的方式内吞NETs,并在细胞内将其“消化”。其主要场所为溶酶体(氯喹处理可导致巨噬细胞核外DNA的蓄积)。更为重要的是,巨噬细胞吞噬处理NETs并不会激活巨噬细胞从而导致大量促炎因子(如IL-1b、IL-6和TNF-α)的释放。

参考文献:J Immunol 2013

加拿大蒙特利尔犹太总医院的Francesco Lapi博士等开展的一项巢式病例对照研究表明,在新诊断的非转移性前列腺癌患者中,应用雄激素剥夺疗法(ADT)治疗与急性肾损伤(AKI)风险增加显著相关。 该研究纳入10250例1997.1.1到2008.12.31间新诊断为非转移性前列腺癌的男性患者,平均随访4.1年。随访期间新发AKI的患者为病例,按照年龄、前列腺癌诊断年份和随访时间,每个病例随机匹配最多达20名对照。 随访期间,发生了232例AKI,发病率5.5/千人年。总体而言,与从不使用ADT者相比,正在使用ADT与AKI风险增加相关(OR 2.48),发病率差异4.43/千人/年。

参考文献:JAMA 2013

为了评估有或无阈值中断功能的传感器增强型胰岛素泵对夜间低血糖糖尿病患者的治疗效果,国际糖尿病中心的Richard Bergenstal等进行了一项随机对照试验。 研究人员将明确有夜间低血糖症的1型糖尿病患者随机分成两组,一组接受有阈值中断功能的传感器增强型胰岛素泵治疗,并设定当血糖到达70 mg/dL的阈值时停止胰岛素给药2个小时;另一组没有阈值中断功能,持续给药。该研究共纳入247名患者,无阈值中断功能组121名,有阈值中断功能组126名,治疗周期3个月。 该研究结果显示,两组用胰岛素泵治疗后血糖的变化相似。与同样的设备但没有阈值中断功能的相比,有阈值中断功能组的患者夜间低血糖事件发生率降低37.5%,频率减少31.8%。 该研究表明,具有自动阈值中断功能的胰岛素泵可以提高患者使用的安全性。

参考文献:N Engl J Med 2013

术后感染是手术常见并发症之一。为预防术后感染、减轻患者痛苦,医生经常在手术前预防性使用抗生素。 近期,美国伯明翰退伍军人医院的Mary Hawn博士等对术前预防性使用抗生素与术后手术部位感染(SSI)风险的相关性进行了回顾性队列研究。研究共纳入32459位老年患者,受试者于2005年~2009年在112家退伍军人事务医院接受骨科、结直肠、妇科手术和血管手术(非心脏手术)。医生在术前使用抗生素,术后共有1497人(4.6%)发生手术部位感染。研究发现与术前60分钟内使用抗生素相比,术前60分钟以上使用抗生素的受试者术后感染发生风险更高(OR=1.34);但调整患者、手术和抗生素等相关影响因素后,抗生素使用时间与术后感染发生风险无显著相关性。

参考文献:JAMA 2013

作为一个潜在的免疫刺激因子,催乳素(PRL)在一些自身免疫性疾病,包括多发性硬化症和动物实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)当中所起的作用长期以来一直争论不休。然而,迄今为止,没有数据清楚地证明PRL在这些疾病中的致病作用。 意大利和法国的研究人员通过PRL受体缺失(Prlr-/-)或PRL缺失(Prl-/-)的小鼠EAE模型发现,PRL对于慢性EAE的发展并不是必需的。与对照组小鼠相比,Prlr-/-和Prl-/-小鼠EAE的发生尽管有一定的延迟性,但其临床表现完整。与此相符的是,Prlr-/-和Prl-/-小鼠的T细胞增殖和IFN -γ、IL-17、IL-6的产生同样出现延时。 这些结果表明,PRL在慢性EAE的发展过程中对髓鞘的Th1和Th17细胞反应并没有起到关键作用。

参考文献:J Immunol 2013

希腊Evaggelismos总医院的Spyros Mentzelopoulos等开展的一项随机对照研究表明,在需要使用血管加压药物的院内心脏骤停患者中,心肺复苏(CPR)时联用加压素、肾上腺素和甲基强的松龙、复苏后休克时用应激剂量氢化可的松,可改善出院时伴良好神经转归的存活率,优于单用肾上腺素。 该研究纳入268名心脏骤停患者。随机分组后,加压素-类固醇-肾上腺素(VSE)组患者在CPR期间接受加压素、肾上腺素和甲基强的松龙,CPR后休克用应激剂量氢化可的松;对照组接受安慰剂(生理盐水)和肾上腺素。 结果显示:VSE组相较于对照组患者,自主循环恢复且维持20分钟以上的几率更高(83.9% vs 65.9%; OR, 2.98; P = 0.005),存活至出院且脑功能分类评分为1或2的可能性也更高(13.9% vs 5.1%; OR,3.28; P = 0.02)。两组不良事件发生率相似。

参考文献:JAMA 2013

哈佛大学公共卫生学院的Batool Haider等开展的一项荟萃分析显示,孕期每天补充铁剂可以线性剂量-效应模式改善出生体重,降低低出生体重风险。 研究检索了PubMed和Embase数据库中截止2012年的有关孕妇补铁及妊娠结局影响的文献及其参考资料。通过对其中48个随机研究(n=17793)和44个对照研究(n=851682)的数据分析之后发现:孕早期和孕中期贫血会增加早产和新生儿低体重的风险,调整后OR分别为1.21和1.29;补铁能够显著降低孕妇贫血、铁缺乏、缺铁性贫血和新生儿低体重的风险,相对风险系数分别为0.50、0.59、0.40和0.81。采用线性回归的统计学方法分析后发现:补铁剂量的暴露-反应关系为每增加10mg/d铁剂,新生儿的体重会增加15克,低出生体重的风险降低3%。

参考文献:BMJ 2013

美国的Campbell KH等进行了一项大样本量的横断面研究,以评估合并糖尿病的慢性肾病(CKD)老年患者的肾功能与其健康生活质量(HRQoL)评分及抑郁之间的联系。 来自2005-2006北加利福尼亚糖尿病研究调查的5805例受试者被纳入分析。结果发现,在未校正的线性回归分析中,eGFR水平越低,则HRQoL评分中的生理和精神评分越低。然而,如果将患者的社会人口学特征、糖尿病病程、肥胖和心血管因素校正后,则该联系就不存在了。分层分析显示,与对照组相比,eGFR≤29mL/min/1.73m2的受试者抑郁症状风险更高(RR=2.02)。然而,如果将血红蛋白水平校正后,则这种联系也不存在了。 该研究认为,临床应该重视那些出现抑郁的eGFR降低的糖尿病患者,并给予有效干预治疗。

参考文献:Am J Kidney Dis 2013

美国的Lai ZW等前瞻性评估了外周血淋巴细胞(PBL)中的线粒体功能障碍和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的活化与系统性红斑狼疮疾病活动指数(SLEDAI)的相关性。共有59例SLE患者和54位健康对照受试者(274人次就诊)被纳入分析。 结果显示,在体内,雷帕霉素治疗能阻断白介素4的合成和CD4CD8双阴性(DN)T细胞坏死,升高CD25+/CD4+T细胞内FOXP3的表达和扩增CD25+/CD19+ B细胞。 该研究认为,在SLE患者中,mTOR活化是启动白介素4合成和DN T细胞坏死的触发器。

参考文献:J Immunol 2013

FDA生殖健康药物专家顾问、霍普金斯大学医学院医学的Adrian Dobs近来在《自然·医学》杂志撰文呼吁,临床医生应该重视那些不良反应少、但能起到很强安慰剂效果的药物(我们姑且称之为安慰剂药物)的疗效:“尽管没有非常明显的疗效,但总比一点效果也没有强。” Adrian Dobs对此的解释是,对于这样的药物,临床医生应该学会接受,如果没有伦理问题,药物的安慰剂效应也可以视作临床获益。换句话说,如果一个药物具有“肯定”的安慰剂效应,它不一定是坏事。已有大量研究证实,安慰剂药物在缓解疼痛、改善抑郁症状,甚至是促进微创手术后的创口愈合方面有良好效果。 Adrian Dobs希望临床医生能够理性看待那些具有明确“安慰剂”效用的药物,特别是对那些安慰剂治疗有效的疾病。

参考文献:Nat Med 2013

最近美国一项研究表明:如果人们保持大脑处于活跃状态,可延迟阿尔茨海默病的症状表现,而且,研究人员发现了一个潜在的机制。 美国哈佛医学院的Dennis Selkoe等通过频繁变换玩具以丰富小鼠的生活环境发现:小鼠在有丰富玩具的笼内生活数周后,它们的突触可塑性(与学习和记忆有关的神经细胞间连接)增加。激活β2-肾上腺素能受体,突触可塑性增强。然后,研究人员对生活在环境丰富或服用激活β2-肾上腺素能受体药物的小鼠大脑中给予β-淀粉样蛋白(研究已证明β-淀粉样蛋白的累积与阿尔茨海默病有关),结果发现,两类小鼠突触功能障碍并未发生。 该研究认为,保持大脑活跃状态或可延迟阿尔茨海默病发生。

参考文献:Neuron2013

香港大学感染性疾病研究组的Cowling BJ等最近报告了H7N9病毒和H5N1病毒感染在中国的流行病学等特征。 该团队将截至2013年5月24日的130例H7N9 和43例H5N1实验室确诊感染病例的人口学、统计学、临床变量等信息构建成为数据库后进行分析。结果显示,130例H7N9感染者中位年龄为62岁;43例H5N1感染者中位年龄为26岁;在城市地区,两种病毒感染病例中74%为男性,而在农村地区,感染H7N9的男性比例62%,而感染H5N1的男性比例为33%;75%的H7N9感染者以及71%的H5N1感染者报告近期接触过家禽;H7N9与H5N1的平均潜伏期分别为3.1天和3.3天。城市中,H7N9感染者平均接触 21人,H5N1感染者平均接触90人,而在农村,H7N9感染者平均接触18人,H5N1感染者平均接触63人。H7N9感染者与H5N1感染者入院后病死率分别为36%和70%。 研究认为,农村男性比城市男性更容易感染流感病毒,这与其接触家禽有关。然而,对于这两种亚型病毒的易感人群存在年龄上差异的原因,还不得而知。

参考文献:Lancet 2013

大豆中的异黄酮有弱雌激素样作用,被认为可减少前列腺癌发生或复发。 美国研究人员Maarten Bosland等对此展开随机试验。该试验共纳入177例接受前列腺癌根治术的晚期患者。受试者被随机分为两组,实验组:87人在手术后4个月内开始每天食用20g大豆分离蛋白补充剂,服用持续2年;对照组:90人每天服用酪蛋白酸钙。研究发现大豆分离蛋白并不能降低前列腺癌生化复发(前列腺特异性抗原水平的改变≥0.07 ng/mL)率。2年后实验组生化复发率为27.2%(22人),对照组为29.5%(23人),两组治疗生化复发率风险比为0.96。 研究人员指出,食用豆制品可能对早期前列腺癌有保护作用,但到了晚期这种保护作用近乎无效。

参考文献:JAMA 2013

为探究癌症患儿及非癌症患儿接受异基因造血干细胞移植后的健康相关生活质量(HRQOL),美国纽约哥伦比亚大学的JA Oberg等开展了一项前瞻性研究。 该研究共纳入80例接受allo-SCT的儿童(≥5岁),应用儿童生存质量普适性核心量表(PedsQL4.0)于移植前及移植后第100天、180天、365天、730天评估他们的生理、心理及社会功能状况。结果发现,移植前后患儿的情感及社会功能状况与正常对照组无差异。移植前,患儿的生理功能状况比正常对照组低17个百分点,而在移植后第730天,两组无差异。减毒调理能够显著改善生理功能,而移植物抗宿主病(GVHD)会使生理功能状况变差。 上述研究提示,对于接受allo-SCT的儿童,应采取多学科合作的方式来改善他们的身体状况。

参考文献:Bone Marrow Transplantation 2013

美国的一项研究显示:慷慨细胞过度提供能量助长“好吃懒做”的假细胞群的惰性,为此,慷概细胞促使酵母细胞群处于危险之中。麻省理工学院的Alvaro Sanchez和Jeff Gore通过基因工程的方法将细胞群分为两类:慷概细胞(能够通过分解复杂糖类为整个细胞群提供能量);和假酵母细胞(专门依赖其他的细胞群获取能量)。将两种菌株以不同比例混合后,研究人员发现,不到10%的那些大而稳定的酵母群所提供的能量足以满足整个细胞群中大多数的好吃懒做的欺骗细胞所需的能量。然而,这些靠其他细胞供养的细胞群极易消亡。例如,当研究者通过稀释细胞种群从而扰乱欺骗细胞生存的环境时,它们就会面临崩溃。 这样的动力学可以帮助生物学家解释共生菌的进化和变异。

参考文献:PLoS Biol 2013

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