『手牵手医学新知』第二百六十五期
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一项由中、美、日、法等国组成的国际研究团队进行的多种族大样本量的类风湿关节炎(RA)遗传学研究发现了 40 多个新的 DNA 区域会增加RA的风险,并由此对治疗RA的相关药物进行了分析、对潜在的治疗靶点进行了预测。中方团队的部分研究结果还同期独立发表在《关节炎和风湿病》上。 该项目中方团队由上海长征医院徐沪济教授带领,历时三年多时间开展了大规模的遗传流行病学研究,涉及了数千例中国汉族病人,鉴定了一系列之前未报道的与汉族人RA发病风险相关的基因。“这项研究证明了欧洲人的RA和汉族人的RA在遗传学上还是比较相似的”,徐沪济教授认为:“从这个研究成果也可以推知,在一个种族中比较有效的疗法,也会在另一个种族中奏效,这种疾病的病因在不同种族间一定是非常相似的。” 研究同时发现,有三分之二的RA风险基因,在其他人类疾病,包括免疫相关疾病、心血管疾病以及癌症中也同样存在,这意味着,那些用来治疗癌症的药物也可以有效治疗RA。目前,RA治疗药物的靶点仅仅涉及30个致病基因,还有很多潜在的药物靶点等待去发掘。

参考文献:

T细胞免疫球蛋白及粘蛋白结构域(TIM)-4可参与免疫调节,然而,在各种疾病模型中TIM-4的病理功能并不明确。日本顺天堂大学医学院的Abe Y等研究表明,在小鼠关节炎模型的不同阶段,TIM-4发挥不同的功能。 研究人员利用胶原诱导性DBA/1小鼠关节炎模型,分别在诱导和效应阶段采用抗TIM-4单抗治疗。在诱导期,抗TIM-4加剧了关节炎的病情发展。与此形成对比的是,在关节炎的效应期阶段,抗TIM-4治疗通过抑制踝关节部位的促炎信号延缓了疾病的发生发展。抗TIM-4单抗对关节炎的治疗效果,是通过抑制炎症细胞产生促炎细胞因子、破骨细胞分化以及骨再吸收所介导的。这些研究提示,TIM-4可能是关节炎的一个治疗靶点。

参考文献:J. Immunol. 2013

不同的阿尔茨海默病(AD)患者,其脑内沉淀的b淀粉样蛋白分子结构不同。淀粉样蛋白沉淀是AD重要特点,但该蛋白的分子结构尚未深入研究。国立卫生研究所Robert Tycko等从2名死亡AD患者脑中提取淀粉样蛋白聚集物进行研究。这两名患者生前的症状表现并不相同。研究人员利用提取物培养合成纤维,并使用核磁共振和电子显微镜分析。令人意外的是虽然来自同一大脑的提取物的分子结构一样,但不同大脑中的蛋白分子结构却不同。研究人员认为,能够区分不同纤维结构的显像剂可能有助于更准确地诊断AD。

参考文献:Cell 2013

肝脏内抗原递程细胞(APC)抑制T细胞的分子机制尚未明确。来自德国Hamburg–Eppendorf大学医学中心的Gisa Tiegs等研究发现,肝细胞(HC)可以通过上调Notch配体Jagged 1以及激活Th1细胞内的Notch信号来微调肝脏炎症。 在小鼠模型中,用刀豆球蛋白(Con A)诱导的Th1介导的肝炎后,可观察到IL-10依赖的T细胞抑制。用Con A预处理的小鼠再生肝中的HC能够在体外诱导初始CD4+ T细胞产生调节性的表型。利用报告工具小鼠发现,这些调节性T细胞释放大量的IL-10、产生γ干扰素、Foxp3表达停止,但是如果利用抗CD3单克隆抗体再刺激后,可以抑制应答T细胞的增殖。如果分别抑制γ分泌酶和解聚素金属蛋白17,那么IL-10的分泌将会因Notch信号通路的阻断而受到抑制。Con A预处理小鼠的HC的Notch配体Jagged 1的表达提高以及CD4+T细胞表面Notch 1受体的密度增加。 研究者认为,这个机制的发现对于Th1细胞介导的肝炎后的肝脏再生有重要意义。

参考文献:J. Immunol.2013

对病原体或自身抗原的DNA和RNA分子的识别是哺乳动物免疫系统监测感染和组织损伤的一种方法。限制DNA和RNA接触细胞内的受体控制着核酸对免疫信号受体的激活,而胞内受体与胞外核酸接触的机制远未明确。马萨诸塞州大学医学院的Cherilyn M. Sirois等人证明,晚期糖基化终产物受体(RAGE)能够促进DNA被摄取到内涵体,并下调免疫系统对Toll样受体9(TLR9)激活的识别阈值。而TLR9是DNA识别跨膜信号受体。RAGE-DNA复合物的结构分析表明,DNA与RAGE的胞外结构域的二聚体相互作用,并能诱导高阶受体复合物的形成。此外,RAGE缺陷型小鼠无法对肺部DNA发生典型的炎症反应,这表明RAGE对体内核酸的监测非常重要。

参考文献:J. Exp. Med. 2013

越来越多的证据表明,感光细胞可能在早期糖尿病视网膜病变中起到令人惊讶的作用,但这种现象背后的机制尚不明确。既往研究发现,抑制氧化应激能够抑制早期糖尿病视网膜血管损伤。来自凯斯西储大学的Yunpeng Du等对这一过程中视网膜感光细胞所起到的作用进行了探讨。感光受体经过遗传学(opsin-/-)和化学(碘乙酸)去除。研究发现,在日间小鼠视网膜产生的过氧化物高于夜间。而当抑制感光受体的活性之后过氧化物的含量明显降低。线粒体及NADPH氧化酶是主要产生过氧化物的原因,而在体内这种现象可被罗布麻宁(apocynin)或甲基蓝所抑制。因此,感光受体是视网膜过氧化物产生的主要因素,通过感光受体抑制剂治疗糖尿病视网膜病变可能会产生意想不到的效果。

参考文献:PNAS 2013

在随机临床试验HPTN052以及观察性研究的结果的基础上,WHO建议,应向有异性伴侣且HIV阴性的HIV感染者提供抗逆转录病毒疗法(ART),从而降低伴侣间传播风险。来自北京大学的贾中伟等人对该公共卫生政策在发展中国家的效果进行了研究。研究发现,对拥有异性HIV阴性伴侣的HIV阳性患者施以ART可降低HIV传播。 研究者纳入接受或未接受ART的HIV阳性患者,且他们均有HIV阴性的异性伴侣(即血清学不一致伴侣)。研究者分析了在随访过程中,每年HIV阴性伴侣的新增感染率。通过Cox比例风险分析检测相关HIV传染因素。 研究结果显示,未接受ART组其异性伴侣感染率为2.6每100人年,而接受ART组则为1.3每100人年。结果表明,在发展中国家,大规模推广该预防性疗法是一个可行的公众卫生预防政策。然而,这种保护措施的持久性和适应能力还需更进一步的研究。

参考文献:Lancet 2013

美国研究人员Aasma Shaukat博士等人研究发现,每年进行便潜血检查(FOBT)可使结直肠癌死亡率降低32%但不影响全因死亡率,且此效果能持续30年。50岁到80岁的46551位美国人(平均年龄62岁,女性52%)参与研究并被随机分为3组,第1组(n=15570):每年接受1次FOBT;第2组(n=15587):每两年接受一次FOBT;第3组(n=15394):接受常规护理但不进行FOBT。在30年的随访中,共有33020人(70.9%)死亡,死于结直肠癌的有732人,其中第1、2、3组死亡人数分别为200人、237人和295人。研究发现,便潜血检查在30年间明显地降低了结直肠癌死亡风险(第1组相对风险为0.68,第2组相对风险为0.78)。

参考文献:N Engl J Med 2013

抗生素相关腹泻(AAD)最常见于应用广谱抗生素的65岁以上的老年住院病人,而由难辨梭菌引起的腹泻(CDD)可威胁生命。英国斯旺西大学医学院的Stephen J Allen 等研究者开展了一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心临床试验。研究发现,乳酸菌和双歧杆菌组成的多菌种制剂能够不能有效预防AAD或者CDD。 该试验从17420例患者中筛选了曾使用一种或多种口服或非口服抗生素的65岁以上老年患者,并随机进行分组。其中有1493例患者使用乳酸菌和双歧杆菌的多菌种制剂,1488例患者使用安慰剂,并持续服用21天。研究对8周内AAD和12周内CDD的发生率进行分析。 结果显示,试验组与对照组分别有1470例和1471例发生主要终点事件,试验组发生159例ADD(包括CDD),对照组发生153例。CDD不是ADD的主要原因,试验组共发生12例,而对照组发生17例。578名受试者发生至少一次严重不良事件;严重不良事件发生率两组相当。

参考文献:Lancet 2013

墨尔本皇家妇女医院的Brett Manley等研究证实,高流量鼻导管吸氧作为极早产儿(孕周<32周)拔管后的呼吸支持手段,其效果与经鼻持续气道正压通气(CPAP)相似。 在该多中心、随机、非劣效性试验中,303名极早产儿在拔管后随机接受高流量鼻导管吸氧(5~6L/分)或经鼻CPAP(压力为7cm H2O)。 结果显示,高流量鼻导管吸氧不劣于经鼻CPAP。7天内治疗失败率在鼻导管组为34.2%,在CPAP组为25.8%,风险差异为8.4个百分点(95%CI:−1.9~18.7),而预设的非劣效性界值(高流量鼻导管吸氧与CPAP疗效差别的最大允许范围)为20个百分点。在鼻损伤的发生方面,鼻导管组显著低于CPAP组(P=0.01),两组其他严重不良事件及并发症的发生率无显著差异。

参考文献:N Engl J Med 2013

2010年1月~2011年2月,中国人民解放军总医院的黄烽教授带领全国9家中心开展了一项随机安慰剂对照III期临床研究,首次证明阿达木单抗对中国活动性强直性脊柱炎(AS)成年患者安全有效。 344例成年活动性AS患者入组,其中药物干预组229人,安慰剂对照组115人。研究分为两阶段:一阶段为双盲研究,为期12周,干预组接受阿达木单抗40mg皮下注射,隔周一次,对照组接受安慰剂;二阶段为开放标签研究(12周),所有入组者均隔周一次接受阿达木单抗40mg皮下注射治疗。 结果显示,12周时,干预组达到ASAS20的患者比例显著高于对照组(67.2% vs 30.4%,p<0.001),这一差异最早在第2周时就可观察到(42.8% vs 6.1%,p<0.001)。12周时,阿达木单抗组达到ASAS40、ASAS5/6及ASDAS评价疾病不活动的患者比例也显著高于对照组(p<0.001)。24周时,两组患者的有效率分别为80.4%和75.2%。安全性方面,双盲研究阶段,干预组的不良事件发生率为35.4%,对照组为22.6%;开放标签阶段,累计不良事件发生率为42.7%。 该研究表明,阿达木单抗对于中国活动性AS患者安全有效,可以显著减轻患者症状和体征、改善躯体功能、提高生活质量,且耐受性良好。

参考文献:Ann Rheum Dis 2014

循环肿瘤细胞(CTCs)是用于诊断和治疗系统性癌症的潜在生物标记物,然而,CTCs检测技术的不可靠性妨碍了其在临床中的应用。德国杜塞尔多夫大学医学院的Johannes C. Fischer等人发现,白细胞分离术(LA)是检测肿瘤患者中CTCs的可靠方法。他们发现,90%以上非转移性乳腺癌患者中可以检测到CTCs,并且能够将每位患者检测到CTC的数量提升至10万个(平均为7500个)。进一步的研究表明,LA联合CellSearch系统能够对CTCs进行标准化计数。总之,即使在非转移性癌症患者,LA也是检测CTCs可靠的方法,并且有助于CTC在临床体液活检中的常规使用。结合单细胞分子遗传学和细胞生物学技术,它可能会显著提高治疗反应的预测和早期系统恶性肿瘤的监测。

参考文献:PNAS 2013

目前针对于腺病毒治疗的药物多数都有较强的毒性而且容易产生耐药性,而Chimerix公司开发的CMX001为一种小分子口服抗病毒药物,且在体内及体外研究中抗病毒效果表现良好。在最近的《新英格兰医学杂志》上,研究人员报道了该药物对于巨细胞病毒治疗的II期临床研究。 从2009年到2011年共有230位志愿者参与了该项剂量摸索、双盲队列研究。患者以3:1的比例入组,在造血细胞移植术后的13周之内共治疗9~11周。试验结果显示,每周两次服用100mg CMX001的患者CMV感染的情况明显低于安慰剂(10% vs 37%)。腹泻为最常见的不良反应。而每周两次服用200mg的患者还出现骨髓抑制和肾脏毒性现象。所以该药物的毒性限制剂量为200mg每周两次。

参考文献:N Engl J Med 2013

英国伦敦大学David S.Wald博士等人研究发现,预防性经皮冠脉介入治疗(PCI)可显著降低不良心血管事件风险。研究共纳入英国465位急性ST段抬高性心梗(STEMI)患者,受试者梗死相关动脉已被PCI成功治疗,且至少有1条可接受PCI治疗且狭窄程度小于其他冠脉的50%。受试者被随机分为两组,预防性介入治疗组(n=234):对未引起梗死的狭窄冠脉和导致梗死的病变血管均置入支架;对照组(n=231):仅对受试者梗死狭窄血管实施支架置入。主要研究终点为心源性死亡、非致死性心肌梗死或顽固性心绞痛的复合发生率。在平均23个月的随访期里,治疗组和对照组分别有21人(9%)和53人(23%)发生主要终点事件。与对照组相比,治疗组主要终点事件发生率绝对风险降低14%(HR=0.35,P<0.001),相对风险降低65%。

参考文献:N Engl J Med 2013

日本防卫医科大学校的Takafumi Nishida及其同事报道了一例白塞病并发心内膜钙化的病例。一名患有白塞病的68岁老年男性,有30年的口腔、生殖器溃疡及结节性红斑史,最近出现了进行性腿部水肿和呼吸困难。体格检查发现了由上腔静脉(SVC)梗阻、侧支循环建立导致的胸腹壁血管曲张。胸部CT显示,SVC梗阻、下腔静脉扩张。影像学显示,中部下壁和心尖部侧壁的心内钙化面积比11年前扩大了许多,右心室和两个心房扩张程度也更大。由心内膜心肌纤维化导致的限制性心肌病是白塞病的一种并发症,其诊断依赖于超声心动图及心导管插入术(包括心内膜心肌活检)。利尿治疗后,水肿和呼吸困难得到了改善,但躯干和下肢血管曲张仍存在。

参考文献:N Engl J Med 2013

上海交通大学附属第九医院郭伟教授等报道了一例罕见牙龈黑色素瘤病。患者男性,45岁,因上颌龈无疼痛变色4周就诊。该患者无皮肤色素沉着病史。口腔内检查显示齿龈部变黑。黑斑最大尺寸为1.5cm×4cm大小,不对称,边界和颜色不规则。组织病理学检查示浸润性雀斑样黑色素瘤。牙龈黑色素瘤非常罕见。暴露于阳光皮肤黑色素瘤有明确相关性,但与口腔黑色素瘤相关性尚未明确。该患者行边缘2cm上颌骨切除术,但拒绝辅助性放疗和化疗。未发现病理淋巴结。术后随访6个月,未发现复发迹象。

参考文献:N Engl J Med 2013

伦敦大学的Christina Moutsiana她的同事研究发现,即便告知其严重后果,也很难让年轻人放弃做这件事。51名9至26岁的自愿者接受调查。首先,他们先被问及他们认为的不良生活事件(如车祸或入室盗窃)的发生率。在向参与者展示此类事件的实际统计数据后,研究发现,越是年轻的志愿者,他们越是不愿意接受实际发生率要高于他们的预估发生率这一事实。但是,如果实际发生率比他们预期的要低,那么这个“好消息”对于所有年龄的年轻志愿者都更容易被接受。该研究结果可以解释为什么年轻人往往对警告熟视无睹。

参考文献:PNAS 2013

2013年3月29日,中国CDC报告首例人感染甲型H7N9禽流感病毒病例。该病以严重的肺部疾病及急性呼吸窘迫症(ARDS)为特征。然而,该病令人担忧的原因并不是其严重的肺病,而是其与人类眼病相关。美国CDC的Terrence M. Tumpey等近日发文称,H7N9 viruses可以在哺乳动物和人类的呼吸道细胞中有效复制。 该研究评估了A/Anhui/1/2013和A/Shanghai/1/2013 H7N9病毒在雪貂和小鼠中的传播能力。研究发现,相比于季节性流感病毒H3N2,该H7N9病毒在人类和雪貂呼吸道细胞中都能高效复制。而且该两种病相较于其他的H7N9和H9N2病毒,在小鼠中具有更高的感染性与致死性。这两种H7N9病毒可以在雪貂中通过直接接触而传播,而H3N2病毒不能通过空气飞沫传播。 该研究认为,我们必须重视对于这种新病毒的公共卫生监控。

参考文献:Nature.2013

慢性肾病(CKD)患者肾单位的功能丧失会导致余下的肾单位代谢以及机械压力增大,从而引发更多的肾单位的功能丧失。法国Guillaume Canaud等人的研究发现,Akt2的活化能在肾单位功能丢失的过程中有效保护足突细胞。研究人员将Akt2&#8722;/&#8722;及Akt1&#8722;/&#8722;小鼠分别与野生型小鼠对比,发现Akt2&#8722;/&#8722;小鼠肾小球硬化程度及蛋白尿症状显著加重。从机制上说,Akt2能够触发代偿性程序,包括Mdm2,Gsk3及Rac1细胞信号途径,肾单位功能丧失后这些信号途径的激活不足会导致足突细胞凋亡及足突的消平。进一步研究表明,通过MTORC2活化的AKT2是CKD患者足突细胞存活所必须的。因此,该研究表明,Akt2可能是CKD患者保护肾小球功能的潜在治疗靶点。

参考文献:Nat Med. 2013

英国南安普敦大学初级保健和人口科学部的Paul Little等研究者,评估了医患接受网上培训在多个卫生保健系统中是否可以改善抗生素处方行为。研究发现,网络培训能够突破语言与文化的壁垒,降低呼吸道感染的抗生素处方率。 经2010年10月到12月在六个欧洲国家的初级保健实践的基线稽查后,呼吸道感染受试者被成群随机分配到不同的常规治疗组,即护理点C反应蛋白(CRP)检测培训组(CRP组)、强化沟通技巧培训组(强化沟通组)、或者同时培训CRP以及强化沟通技巧组(联合组)。 结果显示,随机分配后,共有246个处方行为以及4264名患者纳入研究。相对于对照组,CRP培训组和强化沟通组的抗生素处方率更低,分别为33% vs 48%以及36% vs 45%。联合干预与处方率大幅下降有关(风险比分别为:CRP,0.53;强化沟通组,0.68;联合,0.38)。

参考文献:Lancet 2013

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