『手牵手医学新知』第三百零七期
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伦敦大学学院的一项最新研究证实,磷脂酰肌醇3-激酶信号通路p110δ分子抑制剂可通过干扰调节性T细胞的免疫抑制功能和髓系抑制性细胞的功能,“重建”机体的抗肿瘤免疫应答。 研究人员以荷瘤小鼠为研究对象,检测了p110δ失活对不同肿瘤体内生长的影响。结果发现,p110δ失活能够显著抑制肿瘤的生长,延长荷瘤小鼠的存活时间。进一步研究发现,调节性T细胞p110δ定点“失活”即足以打破肿瘤免疫耐受,抑制小鼠体内的肿瘤生长,延长荷瘤小鼠的存活时间。在确认了上述现象后,研究人员检测了一种p110δ抑制剂PI-3065的体内抗肿瘤活性,结果与p110δ基因失活类似,这为将免疫耐受转化为有效的抗肿瘤免疫带来了可能。

参考文献:Nature 2014

清华大学的颜宁教授等人近期在《自然》杂志发表的一项研究称,他们获得了葡萄糖转运蛋白(GLUT1)的晶体结构。 GLUT1的催化作用能使得葡萄糖扩散,从而更容易进入红细胞,同时负责大脑和其它器官的葡萄糖供应。GLUT1由于突变导致的功能失调会引起GLUT1缺乏综合征,然而,GLUT1过度表达又是癌症的预后指标。尽管有长达数十年的研究,但GLUT1的晶体结构仍不清楚。 在这项研究中,研究人员报告了分辨率为 3.2 埃的人GLUT1晶体结构。捕获的全长 GLUT1 蛋白呈现一种向内开放的构象,由12个跨膜螺旋组成N端和C端两个轴对称的结构域。 这一结构的绘制能帮助人们准确地找到疾病相关的变异位点,也为靶向GLUT1的潜在治疗药物提供了指导。比较GLUT1与其细菌同系物XylE的结构有利于确定被动转运和主动转运的转运机制。

参考文献:Nature 2014

加州大学旧金山分校的Yifu Qiu等人的一项研究称,他们找到了引发白色脂肪细胞转化为米色脂肪细胞的免疫系统通路,为减肥的研究提出了新的思路。近期,这一研究成果发表在《细胞》杂志上。 研究人员着重于米色脂肪的产热回路,包括嗜酸性粒细胞、2型细胞因子IL-4/13、选择性激活的巨噬细胞。基因缺失的嗜酸性粒细胞或IL-4/13会损害寒冷诱发米色脂肪生长这一过程。从机制上看,巨噬细胞在寒冷应激条件下,会聚集在白色脂肪组织的皮下,选择性诱导酪氨酸羟化酶表达以及儿茶酚胺的产生,从而产生米色脂肪细胞。相对的,如果控制小鼠体内IL-4水平,增加米色脂肪量和产热能力,有助于减肥。 这项研究揭示了米色脂肪产生的通路,为减肥提出了新的目标和方法。

参考文献:Cell 2014

华盛顿大学的研究人员,利用人类胚胎干细胞衍生的心肌细胞,成功修复了豚尾猕猴受损的心肌。研究人员利用猴子的心肌缺血再灌注模型进行研究。猴子发生心肌梗死后2周,研究人员将人类胚胎干细胞衍生的10亿个心肌细胞注入到梗死心肌之中。所有猴子在此之前都接受了免疫抑制剂治疗,防止对移植的人类心肌细胞产生排异反应。研究人员发现,在三个月时间里人类胚胎干细胞衍生的心肌细胞有修复猴子受损心肌的进展,但并没有完全成熟。移植物遍布脉管系统,且在移植后2周内即与寄主心肌细胞出现机电连接。最重要的是,移植物表现出与寄主心电图同步的规律的钙瞬变。该研究结果表明,这种方法在人类中应用应该也是可行的,虽有待临床研究来证实。

参考文献:Nature 2014

美国的Roumie CL博士等回顾性分析了一项退伍军人队列的相关数据,以评估糖尿病患者在接受二甲双胍治疗后联合胰岛素或磺脲类药物发生心血管并发症和全因死亡的风险。主要终点为包含急性心梗、中风住院或全因死亡的复合事件。 结果显示,在178341例二甲双胍单药治疗患者中,2948例联合胰岛素,39990例联合磺脲类作为二线治疗。平均随访时间为14个月。胰岛素组和磺脲类组主要终点发生率分别为42.7例/1000人年和32.8例/1000人年,校正后风险比(HR)为1.30。两组的急性心梗和中风的发生率相当,但全因死亡率分别为33.7例/1000人年和22.7例/1000人年(HR为1.44)。 该研究认为,二甲双胍联合胰岛素会升高糖尿病患者的非致死性心血管并发症和全因死亡风险。

参考文献:JAMA 2014

最近,贝勒医学院的科学家们发现了影响泌尿生殖道缺陷等的新的遗传因素。研究人员发现,在一部分具有睾丸和尿道发育缺陷的儿童中,出生缺陷的原因可能来自于一个称为VAMP7的基因的拷贝数变化。阵列比较基因组杂交显示,1.35%的患者出现基因重复。研究人员用携带人VAMP7基因的细菌人工染色体转化小鼠,来模拟泌尿生殖器缺陷如隐睾症、尿道缺陷、尿道下裂的男孩的情况,发现转基因小鼠也出现阴茎长度缩短、精子发生异常、精子能动性减弱以及生育能力低下等情况。VAMP7水平的升高能显著增强雌性激素受体α(ESR1)的转录活性,上调包括ATF3、CYR61、CTGF等雌性激素应答基因的表达。因此,增加VAMP7基因剂量及其蛋白产物的表达水平可以提高男性泌尿生殖系统组织中雌激素受体的活性。

参考文献:Nat Med 2014

成骨不全症(OI)是一种遗传病,既可显性遗传(Col1a2tm1.1Mcbr),又可隐性遗传(Crtap−/−)。美国贝勒医学院的Ingo Grafe等的研究表明:TGF-β信号通路的过度活化,是成骨不全症小鼠模型显性遗传和隐性遗传的共同机制。研究人员发现,在模型小鼠骨骼中,TGF-β靶基因表达量升高、磷酸化Smad2蛋白/总Smad2蛋白比值升高、体内Smad2报告活性升高。进一步的研究发现,Crtap−/−小鼠的I型胶原蛋白与小富含亮氨酸的蛋白聚糖核心蛋白聚糖结合下降,而后者是已知的TGF-β的活性调节因子。使用中和抗体1D11以抗TGF-β处理,可以纠正显性和隐性OI的骨表现,并且改善Crtap−/−小鼠肺异常表现。因此,TGF-β信号的改变是OI的主要病理学机制,有望据此治疗OI。

参考文献:Nat Med 2014

美国纽约大学医学院的Yang Y等人发现:肠Th17细胞的特异性与共生细菌抗原有关。 Th17细胞在粘膜防御和自身免疫性疾病中起着重要作用。小鼠的小肠黏膜固有层富含Th17细胞,其存在依赖于肠道菌群。在动物模型中,分段丝状菌(SFB)可以诱导Th17细胞和引起Th17细胞依赖性的自身免疫性疾病。 研究人员发现,SFB定植小鼠的小肠Th17细胞的T细胞抗原受体(TCR)库和其它小肠CD4+T细胞只有很少部分的重叠;而且绝大多数Th17细胞可识别SFB抗原,而其它T细胞不能识别。可识别SFB抗原的T细胞分化为表达RORγt的TH17细胞,即使在强Th1细胞诱导物-李斯特菌存在于肠道的情况下,也同样如此。 这些发现,对于理解共生菌群如何促进器官特异性自身免疫性疾病,及开发新的粘膜疫苗有显著意义。

参考文献:Nature 2014

结核病是目前世界上单一病原感染导致死亡的第二大疾病,仅次于艾滋病。美国国立卫生研究院的KD Mayer-Barber等研究人员发现,白细胞介素1(IL-1)能帮助保护机体免受结核分枝杆菌(Mtb)感染的侵害。他们进行了细胞实验、小鼠实验,以及感染了Mtb的患者实验,结果表明白介素1可通过诱导类花生酸来限制过多的Ⅰ型干扰素(IFNⅠ)产生,从而使宿主对于Mtb产生抵抗力。用临床核准的能提高前列腺素E2(PGE2)水平的药物进行宿主定向免疫治疗,可以阻止感染Mtb的小鼠急性死亡。该研究表明,IL-1和IFNⅠ是两类主要决定Mtb感染后果的炎症性细胞因子,利用寄主的类花生酸网络进行宿主定向治疗,来代替传统的化学疗法成为可能。

参考文献:Nature 2014

在最近的一项研究中,科研人员成功通过过继细胞转移一类能特异性靶向肿瘤变异的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL),使得一位转移性上皮癌患者得到了缓解。该项研究表明,上皮癌虽然通常具有有限的变异,但仍能激发变异特意性T细胞应答,而且能被用于进行个性化T细胞免疫治疗。尽管个性化T细胞免疫治疗广泛用于黑色素瘤治疗,但没有很多证据表明它对上皮瘤这种最常见的癌症有效。进一步的研究可以将这些技术与其他方法联合起来,来处理癌症患者体内的免疫抑制环境,从而获得优越的应答。相关文献发表于《科学》杂志上。

参考文献:Science 2014

免疫逃避是癌症进展的一个新兴标志。然而,因缺少有效的特定细胞表面标记,使得探究髓源性抑制细胞(MDSCs)在肿瘤微环境中的作用受到限制。在骨髓中,这些细胞与其他血细胞一起产生,会干扰免疫系统的攻击细胞T细胞的激活和增殖。在小鼠模型中,MDSCs已被证明能加速肿瘤的转移和进展。 德克萨斯大学安德森癌症中心的Hong Qin等研究人员开发出了肽抗体,当将肽抗体静脉注射荷瘤小鼠后,肽抗体能完全消除荷瘤小鼠血液、脾脏和瘤内的MDSCs,而不影响树突细胞等促炎免疫细胞。Gr-1抗体只能抗粒细胞MDSCs,而肽抗体既能消除粒细胞MDSCs,又能消除单核细胞MDSCs。体内试验表明,肽抗体具有抑制肿瘤生长的功能,且效果优于Gr-1抗体。该研究有助于确定人MDSCs等稀有细胞亚型的诊断和治疗靶标。

参考文献:Nat Med. 2014

短期研究表明肥胖症外科手术能缓解糖尿病,但是缓解的长期结果和糖尿病相关的并发症尚不清楚。瑞典哥德堡萨尔格伦斯卡大学医院的研究人员,对260位对照人群和343位外科手术治疗人群进行分析,这些受试者均患有2型糖尿病。研究人员对受试者的2年、10年和15年的数据进行分析。结果表明,对照组和肥胖症外科手术组2年后糖尿病的缓解率分别为16.4%和72.3%;15年时缓解率分别为6.5%和30.4%。长期随访结果表明,对照组和肥胖症外科手术组的微血管并发症的累积发生率分别为41.8/千人•年和为20.6/千人•年。该分研究结果表明,肥胖症外科手术治疗2型糖尿病缓解率更高,并发症更少。

参考文献:JAMA 2014

美国斯坦福大学医学院的Yujie Tang等人的一项研究指出,在某些患有癌症的小鼠身上利用Hedgehog信号通路的一种表观遗传抑制剂,可以克服肿瘤耐药。 Hedgehog基因信号通路在许多癌症中驱动着肿瘤的形成,已经发展出靶向该通路的治疗策略,最常用的是抑制SMO的活性,然而,SMO和其他下游Hedgehog元件的基因变化往往使得通路对SMO抑制剂产生抗性。研究人员通过抑制BET结构域蛋白的活性来调节GLI基因的转录,从而克服这些抗性。 研究发现,小分子抑制剂JQ1能通过抑制BET蛋白家族,从而减少GLI蛋白的表达。因此,JQ1可能成为一种治疗Hedgehog基因驱动的、且对SMO抑制剂具有抗性的肿瘤的新策略。

参考文献:Nat Med 2014

尽管已有推测认为抑制内源性胰岛素的降解可能成为治疗糖尿病的方法,并且胰岛素降解酶(IDE)可能是糖尿病的一种易感基因,但关于锌金属蛋白IDE与葡萄糖稳态之间的关系仍不清楚。 哈佛大学的Juan Pablo Maianti等人从DNA模板的大分子库中筛选出一种具有生理活性的IDE抑制剂。研究人员给予肥胖小鼠和对照鼠此IDE抑制剂,结果表明,除了胰岛素,IDE对胰高血糖素和糊精的表达量和信号转导均具有调节作用。在生理条件下,通过口服葡萄糖的方法来增加体内胰岛素和糊精的含量后,如果马上给予IDE抑制剂,可明显改善糖耐量,延缓胃排空。 这些结果表明,调节IDE活性可成为一种新的治疗II型糖尿病的手段。

参考文献:Nature 2014

2010年3月,中国启动了一套心源性死亡后器官捐献程序。根据中国器官捐献管理中心的相关数据,在2010年至2013年期间,共有1441例患者在心源性死亡后捐献器官,3903个实质器官被捐献。此外,中国的器官捐献和移植机构也已基本重新建立。 在中国,器官捐献的流程的公平性和透明化是首等重要的。为预防器官走私和贩卖,对捐献严禁财务补偿,但允许寻求殡葬补助。为了保证器官分配的公平性和透明化,还建立了一个电子化的器官分配系统(中国器官移植反应系统)。公众对于新的器官捐献系统表示欢迎。近期的一项网络调查显示,75%的受试者支持心源性死亡后的器官捐献,61%的受试者表示愿意未来成为捐献者。 因此,有必要加强公众知晓度。对于自愿捐献,国家登记制度也正在进行。

参考文献:Lancet 2014

术后静脉血栓栓塞(VTE)是造成手术并发症和死亡的一个重要原因。手术患者中近1%将在术后30天内发生VTE——深静脉血栓或肺栓塞,高危手术后这一比例更是高达6%。为减少术后VTE的发生,改善围术期VTE的预防,VTE质量评价工具应运而生。 目前应用于手术患者的质量评价有两项:手术护理优化项目VTE-2(SCIP-VTE-2)和患者安全指标12(PSI-12)。前者评价哪些患者应该在手术24小时内接受VTE药物预防;后者评价术后患者VET的发生率。 美国西北大学纪念医院的Karl Bilimoria等在《美国医学会杂志》上指出,这两种评价工具都未能使VTE预防达到最佳。SCIP-VTE-2这样的过程评价适用的患者谱窄;PSI-12则不能反映医院在VTE方面的努力,不能促使临床操作加以改进。因此VTE质量评价体系亟需修订。

参考文献:JAMA 2014

《科学》杂志发表纽约大学医学院的研究结果,提示在学习后睡眠可以促进大脑神经元细胞之间联接的形成,从而阐述了睡眠对学习和记忆产生影响的机制。 首先,让小鼠学习如何在一根旋转的木杆上保持平衡,并对它们大脑中的树突棘变化进行记录。结果发现,接受训练后,小鼠的大脑中特定位置形成了新的树突棘,提示学习可以促进树突棘的生成。 接下来分成两组:一组在旋转的木杆上训练1小时,之后睡眠7小时;而另一组训练后不睡觉。结果发现,与前者相比,被剥夺睡眠的小鼠神经元中新树突棘的成长明显较少,可见,睡眠促进了树突棘的生成。 树突棘是神经元树突上伸出的棘状突起,是神经元之间形成联结的主要部位,其生长和变化与学习的记忆过程密切相关。

参考文献:Science 2014

新陈代谢与衰老关系密切。加州大学洛杉矶分校的一项研究证实,存在于某些膳食补充剂中的一种名为α-酮戊二酸(α-KG)的化合物,能够通过抑制ATP合成延长线虫寿命。 研究人员是在筛查能够延长线虫寿命的代谢产物时无意中发现α-KG的,后者是三羧酸循环代谢信号通路的一个组成部分。与对照组相比,α-KG处理组线虫的寿命延长了50%。进一步的研究发现,α-KG的“延年益寿”作用主要与其对ATP合成的抑制有关,并依赖雷帕霉素(TOR)下游信号通路。换句话说,α-KG的存在切断了(至少是部分)线虫的能量供应,或是减少了机体中的能量生成。该研究揭示了一种普通代谢物与普遍的细胞能量产生器以及饮食限制之间的新的分子链接,通过这样的链接可调控生物体的预期寿命。

参考文献:Nature 2014

俄勒冈健康与科学大学的Hong Ma等研究人员发现,不同方法编程的多能干细胞将会生成不一样的成熟细胞。 人体多能干细胞在再生医学应用方面具有巨大潜力,然而可用的细胞类型受到很大限制。虽然来自于体外受精胚胎(IVF ES)的胚胎干细胞(ES)代表着“金标准”,但它们对于患者来说是异体基因。自体诱导多能干细胞(iPS)则容易出现转录畸变。为了研究这种畸变对于体细胞重编程来说是否是固有的,研究人员对体细胞核移植获得的IVF ES细胞、iPS细胞和细胞核移植胚胎干细胞(NT ES)进行了全基因组分析。NT ES细胞中DNA甲基化和转录模式与IVF ES细胞接近,而iPS细胞则更多地保留了亲代体细胞的DNA甲基化模式。故体细胞核移植是更理想的细胞替代疗法。

参考文献:Nature 2014

目前对于导致贮留巨噬细胞多样性的信号机制仍不明确。最近,《细胞》杂志和《科学》杂志分别发表了两项研究,结果指出,腹膜特异性信号能可逆地活化贮留巨噬细胞内的GATA6转录因子,而该因子调控着巨噬细胞的表型以及其在腹膜的贮留位置,并有助于缓解该部位的炎症症状。通过比较小鼠不同组织中的巨噬细胞,研究人员发现,GATA6在腹膜巨噬细胞中高表达,而视黄酸和其他一些腹膜巨噬细胞特异基因则是激活GATA6的上游信号。该研究结果强调了组织驱动的信号在诱导组织巨噬细胞可塑性、适应环境变化方面的重要性。

参考文献:Cell 2014

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