『手牵手医学新知』第二百七十四期
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识别人类和非人类灵长类动物(NHP)的细胞和分子差异,对于我们理解人类进化和多样性具有根本意义。诱导多能干细胞(iPS细胞)可能是一个独特的生物资源,有助于确定人类与NHP之间的相关表型的差异。美国加州萨克生物研究学院的Marchetto MC等的研究发现,长散布元件-1(L1)运动力的差异可能是造成人类与NHP基因组不同的原因之一。 L1是灵长类动物进化过程中一直保持活性的反转录转座子。比较基因表达分析的结果表明,人类和NHP的iPS细胞在L1调控方面存在差异。在NHP iPS细胞中,L1限制因子APOBEC3B及PIWIL2的水平下降与L1运动力增加及L1的内源性信使RNA水平相关。这些蛋白质水平和L1反转录水平存在因果逆关系。研究还发现,相对于人类,黑猩猩基因组的种族特异L1元件的拷贝数更高。 因此,该研究认为,L1运动力的差异可能是造成人类与NHP基因组不同的原因之一。

参考文献:Nature.2013

美国迈阿密大学Miller医学院的Andrew Schally等开发了一种半透性的富氧免疫隔离腔室系统,该装置能够隔离来自宿主免疫系统的免疫细胞,从而使得移植的胰岛细胞免遭宿主免疫细胞的攻击,并且能将氧气输送至移植体中。 研究者将这个装置植入一名63岁男性1型糖尿病患者体内,并在术后10个月的时间内评估了该装置在维持移植物——胰岛细胞活性方面的效果和稳定性。最终的研究结果令研究人员非常兴奋:在没有接受任何免疫抑制剂的情况下,移植至患者体内的胰岛细胞没有出现任何排异现象。更为重要的是,移植的胰岛组织不仅维持了正常的胰岛形态,而且还显示出调节胰岛素分泌的作用。

参考文献:PNAS 2013

香港中文大学李嘉诚健康研究所的K. C. Allen Chan等人发现了肿瘤新的非侵袭检测方法——血浆DNA分析法。该方法使用鸟枪法和亚硫酸氢盐测序法对血浆全基因组低甲基化进行检测,并以此作为癌症的标志物。在患有肝癌,乳腺癌,肺癌,鼻咽癌,平滑肌肉瘤和神经内分泌肿瘤的病人血浆DNA检测到了低甲基化和拷贝数异常(CNA)。对于非转移性癌症病例的检测,血浆低甲基化检测的敏感性和特异性分别为74%和94%。基于这一测序的低甲基化分析方法可能是癌症的检测的好方法。低甲基化检测对于监测肝癌患者肿瘤切除后以及用于检测残留病有很大帮助。血浆低甲基化可以与血浆CNA分析结合起来,从而用不同的诊断方法来增强检测的灵敏度和特异性。这些研究进展,进一步深化了血浆DNA分析在癌症检测和监控中的应用。

参考文献:PNAS 2013

对大脑衰老相关基因的识别很可能提高我们对控制正常衰老的生物学过程的了解。在一项大样本量随机选择试验中(n=1129),哈特福德医院生命研究所Olin神经心理学研究中心的David C. Glahn等人发现,老年人意识下降是由一些基因控制的。 研究采用改进的大量基因-环境相互作用(年龄作为环境因子)定量分析方法证明了神经随衰老而衰退的遗传学基础。相反,虽然白质随着年龄增加而越来越不连贯,但这并非由基因决定。这些结果清晰地证明了,基因影响大脑衰老的敏感特征能够被识别,这将是我们阐明衰老生物学机制的关键一步。

参考文献:PNAS 2013

一项研究表明,自1992年中国开始推广婴儿接种乙肝疫苗以来,乙肝病毒突变率几乎升高了一倍,突变的乙肝病毒获得逃避疫苗免疫的能力。乙肝疫苗已经成功地保护了数百万儿童免于感染乙肝。然而,疫苗的使用对乙肝病毒施加了选择压力,从而促使乙肝病毒发生“逃脱性”突变从而降低疫苗效果。 为探讨乙肝疫苗的使用对乙肝病毒的影响,美国和中国的研究者比较来自两项分别在疫苗推广前后的血清学调查数据。他们发现,儿童中乙肝病毒的突变率在1992年为6.2%,至2005年则增高到了15%;而在成人中则无明显差别。其中的原因可能是由于成人没有接种疫苗。虽然疫苗目前仍然有效,但该研究指出,对乙肝病毒的突变需要进行掌控以便于必要时对免疫策略进行弥补。

参考文献:JAMA 2013

美国威斯康星大学的研究人员近期发现,儿童期遭受虐待,哪怕只是较低水平的虐待,也可能会改变大脑恐惧环路的调节能力,导致未来青少年期发生焦虑/抑郁等精神障碍症状的风险增高。 恐惧环路包括杏仁核、海马和前额叶皮质(PFC)。这些大脑区域相互配合,共同调控恐惧反应。PFC会抑制杏仁核产生的恐惧反应,是消除恐惧所必须的,而海马则起承上启下的作用,通过与杏仁核和PFC的连接限制恐惧反应。 这项对64名青少年的研究发现,儿童期受虐者前额叶-海马的功能连接低下,且无性别差异,而女性还另表现出前额叶-杏仁核的功能连接较低。正是这样的改变导致了青少年期精神症状的发生。女性额外的前脑-杏仁核连接受损,或许解释了为什么女性出现焦虑和抑郁的风险更高。

参考文献:PNAS 2013

肠道微生物群对炎症和免疫的影响不仅限于局部的粘膜,而是影响着全身。但肠道共生菌是否也能影响肿瘤微环境中的炎症呢? 美国国家癌症研究所的研究人员发现,杀死这些共生菌会削弱皮下肿瘤对CpG二核苷酸免疫治疗和铂类药物化疗的应答。 在用抗生素治疗的小鼠或无菌小鼠中,浸润于肿瘤的骨髓来源细胞对治疗的应答微弱,导致CpG寡核苷酸治疗后仅产生了不多的细胞因子,肿瘤坏死较少,化疗后的活性氧生成不足,细胞毒性较低。 因此,要想达到最佳的抗癌疗效,就需要保持肠道共生菌群的完好,而完好的共生菌群会通过调控肿瘤微环境中骨髓来源细胞的功能来发挥作用。这再次提示我们,在治疗肿瘤的过程中,我们应慎重使用抗生素。

参考文献:Science 2013

对于慢性肾病(CKD)患者,含钙磷酸盐结合剂(CBPB)与非含钙磷酸结合剂(NCBPB)是否存在安全性差异?最新研究表明,相对于CBPB,NCBPB可以降低CKD患者的全因死亡率和冠状动脉硬化风险。 研究人员通过更新之前的荟萃分析研究,新增8项研究。最后综合分析了18项研究。其中14项为随机对照试验(RCT),共计纳入4715名患者,平均年龄范围为47~67,随访范围为5~44个月。这14项RCT都对NCBPB(sevelamer,lanthanum)与CBPB进行了比较。 虽然结果表明对于接受透析治疗的患者使用NCBPB更为有利,但是这些数据的效力并不足。此外,该研究仍然没有明确对于没有接受透析治疗的患者是否应首选非含钙制剂。

参考文献:Lancet 2013

荷兰乌德勒支大学医学中心Maurice E Pouw等进行回顾性研究发现,基于院内死亡率计算的医院标准死亡率很容易受到“出院偏差”的影响。因此,在计算医院的标准死亡率时,应纳入出院后早期死亡率。 研究收集分析了2008年至2010年间60家医院、共计1228815名患者数据。主要评估目标有住院期间标准死亡率、入院后30天标准死亡率、出院后30天标准死亡率等。 结果显示,与住院期间标准死亡率比较,33%的医院归类于入院后30天标准死亡率,22%的医院归类于出院后30天标准死亡率。住院期间标准死亡率与住院时间长度正相关(P=0.01), 住院期间标准死亡率与出院后早期死亡率负相关(P=0.004)。

参考文献:BMJ 2013

美国丹佛大学Pilyoung Kim及其同事研究发现,儿童期的贫困对大脑杏仁核和前额叶皮层会产生持久影响,而且这将导致儿成年后容易情绪失控。 研究共纳入49人,约一半来自于低收入家庭。研究人员收集他们儿童时期(9岁~17岁)家庭收入、承受压力(如住房拥挤、噪音、家庭暴力)等相关信息。研究人员向受试者展示一些负面图像,并要求他们控制情绪,减少情绪反应;同时,通过功能性磁共振成像技术对受试者情绪调节时的脑部活动进行分析。分析结果显示,与9岁时家庭收入正常的受试者相比,9岁时家庭收入过低的受试者大脑杏仁核区域活跃,而大脑前额皮质活跃程度低。研究人员对此结果进行解读称,杏仁核区域和前额皮质的功能紊乱会造成抑郁、焦虑、容易冲动等情绪异常。因此,儿童期的贫困或许与成年后容易情绪失控相关。

参考文献:PNAS 2013

为评估减肥是否能够降低房颤的风险,澳大利亚阿德莱德大学Prashanthan Sanders等开展了一项单中心、部分双盲的随机对照研究。研究结果显示,减肥能够显著降低房颤风险。 150名肥胖的房颤患者随机进入组。干预组进行减肥训练,对照组只接受营养和锻炼指导。每3个月随访一次,直到15个月。 结果显示,与对照组相比,干预组患者体重降低更明显(14.3 vs 3.6Kg,P<0.001);房颤症状负担分数(11.8 vs 2.6,P<0.001)和疾病严重分数(8.4 vs 1.7,P<0.001)都更低;房颤发作次数明显减少(2.5次 vs 无变化,P=0.01);累计发作持续时间减少更明显(692 vs 419 min,P=0.002);心室间隔厚度(1.1 vs 0.6 mm,P=0.02)和左心房面积(3.5 vs 1.9 cm2,P=0.02)减少更明显。

参考文献:JAMA. 2013

比利时列日大学血液病学系的研究人员发现,促红药物—阿法达贝泊汀(DA)可高效改善自体造血细胞抑制术(HCT)后的贫血症状。 该研究共分三组:无DA组、DA组、DA+静脉铁剂组。DA组患者自体HCT后28天皮下注射DA 300ug(两周一次);DA+静脉铁剂组患者在皮下注射DA DA 300ug(两周一次)的同时,给予静脉铁剂(200mg,术后第28、42、56天各一次)。研究主要终点为18周内血红蛋白(Hb)完全达标。 结果表明,三组达到研究主要终点的患者比例分别为21%(n=24)、79%(n=25)和100%(n=23)。研究还发现,DA+静脉铁剂组血红蛋白生成反应显著高于DA组。铁剂的使用不仅降低了药物成,而且还改善了患者生活质量评分。 研究者由此得出结论,DA可高效帮助自体HCT后红细胞重建,而蔗糖铁基可以进一步提高红细胞恢复速度。

参考文献:Am. J. Hematol. 2013

英国制药公司葛兰素史克(GSK)称,其研发的全球首个疟疾疫苗“RTS,S”已完成大规模临床试验,实验结果显示新疫苗可有效保护婴幼儿免于罹患疟疾。已完成的Ⅲ期临床试验共纳入超过1.5万名非洲婴幼儿,研究人员进行为期18个月的跟踪观察。结果显示,5个月~17个月的受试者接种疫苗后12个月内患疟疾风险降低56%;18个月内患疟疾风险降低46%。严重疟疾病例在接种疫苗后12个月内降低47%;18个月内降低36%。这项试验在非洲7个国家同时进行,疫苗效果并未出现地区差异。GSK表示,基于研究数据,他们打算今年向欧洲药品管理局患(EMA)提交这款疫苗的上市申请;而关于“RST,S”是否会得到广泛的应用,则有赖于世界卫生组织(WHO)的推荐以及全球疫苗与接种联盟(GAVI联盟)的推广。

参考文献:Nat Biotechnol. 2013

2013年10月美国食品与药物管理局(FDA)批准riociguat上市。riociguat是唯一一种获FDA批准可用于治疗2种类型肺动脉高压的药物——慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)和肺动脉高压(PAH),同时也是唯一一种获FDA批准用于不能手术或手术治疗后持续性/复发性CTEPH的治疗药物。 可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)由一氧化氮(NO)激活并且催化环磷酸鸟苷(cGMP)的合成。riociguat是首个新一类可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)激动剂,能够直接刺激sGC,增强其对低水平NO的敏感度,从而诱导cGMP介导的血管舒张以及血管平滑肌细胞增殖、纤维化、血小板聚集的抑制。当时在FDA的候选批准的药物中,还有sildenafil以及tadalafil。但是该两种药物都是阻止cGMP的降解。然而,PAH患者中,NO-sGC-cGMP信号通路在多个水平上被打断,而其中NO的水平过低尤为常见。由于NO过低导致了cGMP的水平不高,所以病人对于该两种药物的反应不大。

参考文献:Nat Biotechnol.2013

JAK/STAT通路元件如果发生致癌突变,可能会导致白血病及其他血液系统肿瘤。先前的研究发现, t(8;21)融合蛋白 AML1-ETO及其剪接后的变异体AML1-ETO9a可以通过下调CD45来增强JAK/STAT通路。为探究靶向JAK/STAT治疗t(8;21)白血病的潜力,美国加利福尼亚大学Moores UCSD肿瘤中心的M-C Lo等开展了一项研究。他们观察了JAK2选择性抑制剂TG101209及JAK1/2选择性抑制剂INCB18424用于治疗t(8;21)白血病细胞的效果。结果发现,TG101209和INCB18424均能抑制白血病细胞增殖并促进凋亡。该研究表明,JAK抑制剂有望成为治疗t(8;21) 白血病的新药物。

参考文献:Leukemia.2013

大多数慢粒白血病(CML)慢性期(CP)的患者应用酪氨酸激酶抑制剂(TKI)后能达到完全细胞遗传学缓解(CCyR),有部分患者能达到深度分子学缓解(MR)。为探究深度MR对于CML-CP患者的显著性,休斯顿MD Anderson肿瘤研究所Lorenzo Falchi等人做了一项研究。 MR包括:主要分子学缓解(MMR,BCR-ABL拷贝数<0.1%),MR4(BCR-ABL拷贝数<0.01%),MR4.5(BCR-ABL拷贝数<0.0032%),未检测到拷贝数(UND)。 研究发现,相对于仅达到MMR的患者达到UND的患者无转型生存率(TFS)及总生存率(OS)更优;达到MR4.5并维持2年的患者,TFS及OS无额外获益,而且其转型和死亡风险并没有降低;绝大多数CML-CP早期的患者能达到MMR;在治疗18及24个月时达到深度MR的患者与TFS和OS获益无关。

参考文献:Am J Hematol. 2013

2013年10月,世界各国领导人在华盛顿提出了治疗儿童结核病的目标,计划将全球每年多达50万的儿童新发结核病例以及达74000例的死亡数完全消除。计划列出了为达到该目标所需要的10项关键性行动,包括组合作研究及评估儿童结核病防治策略;在社区水平广泛开展有效的服务;提高数据收集和报告的水平;在研究、政策以及临床实践中纳入儿童及青少年的需求;升级结核感染的诊断和治疗工具。据世界卫生组织估计,全世界每年需要新增8千万美元的资助用于儿童结核病,以及4千万美元用于治疗结核和HIV合并感染的儿童。

参考文献:JAMA 2013

乙肝病毒(HBV)感染是一个具有挑战性的全球性健康问题。为了鉴定参与HBV感染的遗传位点,南京医科大学的胡志斌等,开展了中国汉族人群的全基因组关联研究。 研究最初纳入951例 HBV携带者和937例非HBV感染者(正常对照组),随后又纳入2248例携带者和3051例对照进行第一次重复验证,以及另外1982例携带者和2622例对照进行第二次重复验证。 研究最终确定了乙肝病毒感染相关的两个新位点:位于6p21.33的rs3130542( HLA-C附近,比值比=1.33,P=9.49×10-14);位于22q11.21的rs4821116(位于UBE2L3,OR=0.82,P = 1.71×10-12)。在过去的研究中,该研究团队已经发现了位于6p21.32的HLA-DP和HLA-DQ变异与HBV感染相关。在本次研究中,研究人员再次确认了这一点。 该研究表明,除了HLA-DP和HLA-DQ之外,HLA-C和UBE2L3在HBV感染中也具有重要作用。

参考文献:Nat Genet 2013

遗传疾病可能是由于突变基因而导致的,而这些基因的配体往往是激动剂和拮抗剂。2012年4月Sanseau等提出,使用全基因组关联研究(GWAS)来研究“老药新用”。Wang ZY等就此撰写文章称,GWAS预测的老药新用可能也会具有副作用。例如,GWAS认为两种靶向白介素2α受体(IL2RA)的药物可以治疗1型糖尿病(T1D),而临床证据却显示糖尿病是这两种药物的副作用。其根本原因在于,IL2RA的功能缺失变异导致了T1D,而这两种药物都是IL2RA的拮抗剂。而由此,我们又可以推断IL2RA激动剂或许可以治疗T1D。而且,目前已有试验证明,IL2RA激动剂aldesleukin在临床上具有抗糖尿病活性。因此,我们应该更加理性地对待“老药新用”。

参考文献:Nat Biotechnol.2013

来自世界卫生组的数据表明,截止到2013年9月30日,中东呼吸综合症冠状病毒(MERS-CoV)已经感染了8个国家的130人,58人已经死亡。确诊感染的患者平均年龄为50岁,男女比例为1.6:1。大多数病例由于严重的呼吸系统疾病而需要入院治疗,但是21%的感染者及患者仅出现轻微症状。 目前最大的临床病例分析纳入了47名患者进行研究。结果显示,在这些患者中有98%出现发热,83%出现咳嗽,72%呼吸短促,26%出现腹泻,21%出现呕吐。绝大多数患者都患有其他疾病:68%患有糖尿病,34%患有高血压,28%患有心脏疾病,49%患有肾脏疾病。在这47例患者中,约有3/4的患者至少患有一种慢性疾病。

参考文献:JAMA 2013

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