『手牵手医学新知』第二百六十六期
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爱尔兰都柏林大学、美国加州大学旧金山分校、剑桥生物医学园等机构的科研人员通过小鼠模型研究证实,脂肪组织中IL-25反应性NKT细胞在调节机体脂肪代谢方面具有重要作用。 研究人员通过实验证实,肥胖小鼠在给予细胞因子IL-25治疗后,小鼠的体重下降,糖耐量提高,与此同时,小鼠内脏脂肪组织中的2型固有淋巴细胞(ILC2)、I型和II型NKT细胞、嗜酸性粒细胞以及活化巨噬细胞浸润增加。为了观察上述现象之间是否存在因果关系,研究人员以Rag1基因敲除肥胖小鼠为研究对象,清除了小鼠体内的IL C2。结果发现,小鼠的体重快速增加,糖耐量显著降低。相反,过继转输ILC2或I 型/II型NKT细胞能够导致小鼠短暂性体重降低,并稳定血糖水平。

参考文献:J. Immunol. 2013

瑞士Karolinska研究院、德国Max Planck研究院、美国凯斯西储医学中心的研究人员通过研究证实,衰老过程不仅受到个体一生中线粒体DNA(mtDNA)损伤累积的影响,还受到遗传自他们母亲的mtDNA的影响。如果我们从母亲处遗传了携带突变的mtDNA,我们就会更快速地变老。 研究人员是在小鼠模型中发现上述现象的。除了阐明衰老受来自母亲遗传的影响,该研究还证实,低水平的突变mtDNA可以影响发育,并且随机造成大脑畸形。线粒体有自身的DNA,相比于细胞核中的DNA,线粒体DNA发生的改变更多,这对于衰老过程具有重要的影响。

参考文献:Nature 2013

TL1A可以与死亡受体3(DR3)结合,TNF样配体1A(TL1A)也可以与诱骗受体3结合并感染TL1A与DR3之间的作用。TL1A/DR3信号在一些自身免疫病中都与涉及。加拿大的Wang XH等通过建立TL1A基因敲除(KO)的小鼠模型,来评估TL1A在胶原诱导关节炎小鼠(CIA,一种研究类风关的动物模型)中的作用。 结果发现,KO小鼠是可以生育的,未发现可见的异常。KO小鼠的淋巴器官大小和细胞构成、T细胞和B细胞亚群、辅助性T细胞和调节性T细胞产生(体内和体外)和抗病毒的免疫反应均与野生型小鼠相同。然而,KO小鼠能改善CIA的临床活动度、发病率和组织病理分数,降低病理性抗胶原的抗体滴度,且辅助性T细胞功能也没有明显缺陷。此外,浆细胞高表达DR3,后者直接与TL1A结合。在加入TL1A情况下,KO小鼠存活更好,但会产生更多的病原性抗体。 该研究认为,TL1A基因在CIA发病机制中起到重要作用,而敲除该基因能改善CIA。

参考文献:J. Immunol. 2013

一种非细胞再生疗法,利用旁分泌因子在活体内的瞬时表达可以改变祖细胞行为及命运的这种特性,实现更为持久的临床利益。来自美国马萨诸塞州哈佛大学干细胞与再生生物学学院的Lior Zangi等研究者发现,modRNA可能能为在时空上调控基因产物的传输提供有效途径,从而加强损伤后心肌组织的修复或再生。研究者将能够表达人类血管内皮细胞生长因子A(VEGF-A)的modRNA胞内注射至心肌梗塞小鼠模型中心肌细胞后,观察到了内源性心脏祖细胞的增殖与定向分化。而且,表达VEGF-A的modRNA不但显著地改善心功能,而且还提高了接受注射小鼠的长期存活率。研究人员推测,这种改善可能部分是由于心外膜祖细胞的动员及其向心血管细胞类型分化的重新定向。 旁分泌因子可以作为控制祖细胞命运的一种开关。而该研究人员形容modRNA为能够表达这种旁分泌因子的“多面手”。因此,该研究无疑为提高器官长期修复提供了一个新思路。

参考文献:Nat. Biotechnol. 2013

澳大利亚Garvan医学研究所的Elissa K. Deenick开展研究指出,自然和记忆B细胞分化成抗体分泌浆细胞对于STAT3激活的要求不同。先前研究发现,STAT3基因(而非STAT1)的失能突变可以削弱IL-10和IL-21介导的人类幼稚B细胞向浆母细胞的分化。此次的研究发现,和幼稚B细胞相反,STAT3缺失的记忆B细胞能够对STAT3活化因子产生应答、分化为浆母细胞并分泌高水平的IgM、IgG和IgA以及抗原特异性IgG抗体,这与浆细胞分化形成的分子机制相关。然而,IL21R突变阻断了IL-21诱导的幼稚和记忆B细胞应答,妨碍记忆B细胞在体内形成。这些发现揭示了IL-21R/STAT3信号通路在调节人B细胞功能中的关键作用。记忆B细胞分化所需的STAT3活化阈值低于幼稚B细胞,证明幼稚与记忆B细胞分化机制存在本质差异。

参考文献:JEM 2013

美国约翰霍普金斯大学医学院的Purnell TS等通过检索数据库(PubMed、EMBASE、Cochrane Library等),汇总并分析了1985年至2011年期间的46个研究的相关数据,以比较不同肾脏替代治疗(RRT,包括肾移植、血液或腹膜透析)模式对于患者的生理功能、旅行、娱乐、自由和工作等生活参与活动的影响。多数研究显示,与血液透析或腹膜透析患者相比,肾移植患者的生活参与度更高。然而,接受血液透析的患者与接受腹膜透析的患者之间,各项生活活动没有显著性差异。此外,该结果在整个研究周期内、不同的人群和研究亚组中均表现一致。因此,该研究认为,肾移植患者的生活参与度明显优于透析患者。

参考文献:Am J Kidney Dis 2013

烟曲霉是一种腐生菌,该细菌在自然环境中无处不在,通常与人类过敏和严重的哮喘相关。虽然烟曲霉由多种微生物模式识别感受器进行识别,但美国哈佛医学院儿童医院变态反应和免疫学系的研究人员通过体外试验发现,烟曲霉衍生的鞘糖脂asperamide B可以直接激活iNKT细胞。在体内,asperamide B可以快速诱导气道高敏反应。因此,asperamide B是第一个被发现并且可以直接激活iNKT细胞的真菌。这些发现可以解释烟曲霉是如何诱导人类严重慢性呼吸道疾病。

参考文献:Nat. Med. 2013

特发性肺纤维化(IPF)是一种致命性疾病,但其疾病进展速度各不相同。最近,Herazo-Maya等对IPF患者的血液中循环细胞进行了基因组检测,发现了4个能够预测IPF不良预后的基因。 IPF患者分别被招募入两个不同的队列中,随访直至死亡或研究结束。研究人员对两组患者的外周血单核细胞(PBMC)的基因进行了分析。研究者发现, CD28、ICOS、LCK、以及ITK基因的低表达率与TFS的降低有关。这些基因在复制队列也得到了证实。这种包含上述4个基因的“基因模型”结合临床特征(年龄、性别和最大肺活量),能够为IPF患者的不良预后提供更强的预测因子。研究推测,这些基因的低表达可能与PBMC细胞群中的低水平的CD4+CD28+ T细胞有关。 研究认为,这些发现有利于人们探索为何有些IPF患者具有不同的疾病进展。

参考文献:Sci. Transl. Med. 2013

为探索减肥手术中娴熟的手术技术与术后效果之间的关系经,美国密歇根大学的John D. Birkmeyer等研究者做了一项研究。研究纳入了20例曾参加密歇根州协作改进方案的减肥外科医生,每个外科医生提交一个有代表性的自己作为术者进行腹腔镜胃绕道手术的录像带,由至少10位不知道手术医生身份的外科医生做评委。评委在技术技能的各个领域对每份录像带按1到5划分等级。然后,研究者对这些技能评级和风险调整后的并发症发生率之间的关系进行评估。 结果显示,受试者平均总得分范围为2.6~4.8。与外科技术得分最高的四分位相比,得分最低的四分位与更高的并发症率以及更高的死亡率相关;技术最低的四分位与更长的手术时间、在手术率以及再入院率相关。 因此,减肥外科医生的手术操作技能水平差别很大,而较好的操作技能可以减少术后并发症和降低再手术率、再入院率,以及就诊急诊的可能性。

参考文献:N Engl J Med 2013

鳞状细胞癌(SCC)来源于复层上皮组织细胞,有一部分亚型具有转移性。上皮干细胞是致SCC驱动子突变的靶点,但是并不清楚其是否影响SCC的致癌多能性和转移性。美国科罗拉多大学安舒茨医学校区的White RA研究发现,上皮干细胞的基因突变能够促进SCC的转移。研究人员操纵小鼠角蛋白表达(K15+)干细胞使其发生两种人类SCC常见的基因突变(即癌基因Kras活化和Smad4敲除),从而建立小鼠SCC模型。结果发现,癌基因Kras活化和Smad4敲除的上皮干细胞,易于发生多能性肿瘤,并且易于上皮-间质转化以及癌转移。

参考文献:J Clin Invest. 2013

脂多糖是革兰氏阴性细菌细胞表面的一种成分,可以通过结合Toll样受体(TLR)4激活固有免疫,而该过程同样参与了脓血症的发病。近期,有两项发表于《科学》杂志的研究表明,当存在于细胞质中时,LPS也可以激活非传统炎症小体。 两个小组都通过转染以及阵列来确定当LPS转入骨髓源巨噬细胞细胞质内后,是否可以以不依赖caspase11的方式刺激细胞死亡和IL-1的分泌。 美国学者Kayagaki N等发现,合成脂质A、革兰氏阴性菌LPS及鼠伤寒沙门氏菌LPS等均可以激活巨噬细胞的caspase11途径的炎症反应,而且LPS活性并不依赖于TLR4信号。而美国北卡罗来纳州大学教堂山分校Hagar JA等的研究结果也表明,存在非依赖于TLR4的识别LPS的固有免疫识别途径。

参考文献:Science 2013

IL-15是一种促炎因子,在NK细胞的发育和活化中起重要作用,并且是炎症性疾病的可能的治疗靶向。IL- 15和IL- 15R基因敲除小鼠的研究发现,IL-15是NK细胞稳态的重要细胞因子。美国Amgen公司的Lebrec H等研究发现,采用抗IL-15单抗可以清除小鼠的NK细胞,在非人灵长类动物(NHP),抗IL-15单抗可以将循环中的NK细胞数量降低95%以上。然而,出人意料的是,在人体临床研究中,抗IL-15治疗并没有降低循环中的NK细胞数量。这些研究表明,在小鼠和NHP中,NK细胞的稳态依赖于IL-15;而在人类,NK细胞的稳态并不依赖于IL-15。

参考文献:J Immunol. 2013

杜克大学的Christopher Woods 和 Geoffrey Ginsburg 开发了针对人体免疫应答的简单测试,可以揭示类似流感的症状是源于细菌还是源于病毒感染。该检测方法基于RT-PCR技术,可以测量血液样本中的基因表达。检测方法监测了大约30个在细菌和病毒感染中表达有差别的人类基因,102位前来医院就诊且伴有发烧和呼吸道症状的患者接受了测试。该方法对于确诊病毒感染的准确率为94%,而排除病毒感染的准确率为89%。

参考文献:Sci. Transl. Med. 2013

巴西的一项研究显示,子宫内膜吸刮术可提高辅助生殖治疗妊娠率。研究共纳入158位生殖治疗失败育龄女性。这些受试者在接受治疗前直接口服避孕药。158名受试者在卵巢刺激启动之前7~14天以1:1的比例分别随机分配到子宫内膜吸刮术组及对照组。研究发现,子宫内膜吸刮术组79位女性中有39位(49%)成功受孕,对照组有23位(29%)成功受孕(RR=1.83);子宫内膜吸刮术组33胎(42%)活产,对照组有18胎(23%)(RR=1.13)。研究未发现子宫内膜吸刮术对流产率或多胎妊娠产生显著的影响,但是接受宫内膜吸刮术女性疼痛评分显著升高。该研究认为,这项发现具有一定的前景。

参考文献:BMJ 2013

24小时尿肌酐排出量是估算肌肉量的可靠方法。但尿肌酐的改变是否能预测慢性肾病(CKD)患者的临床结局呢?意大利A. Landolfi医院的Lucia Di Micco等研究发现,CKD 3、4期的患者,尿肌酐以每年16mg/d的速度降低。而尿肌酐排出量的降低预示着肾衰竭及患者死亡的风险增加。 该纵向队列研究纳入了525例CKD 3~5期的患者,中位随访6年。结果显示,CKD 3a、3b、4期的患者尿肌酐排出量每年降低16mg/d,而CKD 5期的患者尿肌酐排出量保持恒定。尿肌酐每降低20mg/d,病死率增加3%,开始透析的风险增加2%。而且这些相关性独立于体重指数和GFR。

参考文献:Clin J Am Soc Nephrol 2013

理疗是应激性尿失禁(SUI)的首要疗法。在理疗不成功时,通常推荐行中段尿道手术治疗。然而,对于该两种治疗方法孰优孰劣,目前尚缺有效的试验数据。为此,来自荷兰乌特勒支大学的Julien Labrie等人进行了一项试验,分析比较了该两种治疗方法对女性SUI的疗效。 研究者随机将460名受试者以1:1的比例分配至手术组和理疗组。49%理疗组受试者和11.2%手术组受试者存在交叉治疗。意向性分析表明,90.8%手术组受试者以及64.4%理疗组受试者报告主观改善;主观治愈率分别为85.2%和53.4%;客观治愈率分别为76.5%和58.8%。手术组受试者和交叉至手术组受试者的治疗结局相似,两组治疗效果均优于未交叉至手术组受试者的效果。

参考文献:

原发性Sjögren’s 综合征(pSS)是最常见的自身免疫性疾病。到目前为止,Sjögren’s 综合征的遗传性研究都集中在候选基因的研究。为了确认新的Sjögren’s 综合征遗传易感性位点,北京协和医院风湿免疫科等研究中心的研究人员完成了一个针对中国汉族人群、分三步走的GWAS研究。第一步,研究人员分析了542例患者和1050例对照人群的556134个常染色体SNP位点;第二步,通过1303例患者和2727例对照人群进行确认;最后,经过综合分析,研究人员确认了7号常染色体上的GTF2I基因为pSS新遗传易感性位点。研究人员还分析了GTF2I基因,结果显示在GTF2I基因内的rs117026326位点相关性最明显。

参考文献:Nature Genetics 2013

进行性多灶性白质脑病(PML)是由JC病毒(JCV)感染引起的脱髓鞘疾病。美国的Subramanyam博士等在NEJM上撰文,强调了检测抗JCV抗体水平对评估用那他珠单抗治疗的多发性硬化症患者PML发生风险的有效性,并认为,检测JCV病毒血症可能无法预测PML风险。他们对158例这类患者开展的一项研究显示,156例(99%)在确诊PML6个多月前,抗-JCV抗体结果就已经呈阳性。 而美国的Eugene Major等则建议,最好在血清学检查的基础上再采用敏感的病毒DNA检测方法获得JCV感染的直接证据。Major等发现,有些多发性硬化症患者即便在活动性JCV感染期间,也不会发生PML,对JCV也不产生抗体应答。因此,一些已感染了JCV的多发性硬化症患者,单看其抗体水平并不能反映其先前暴露状态。

参考文献:N Engl J Med 2013

抗氧化剂白藜芦醇具有延年益寿的功效,但白藜芦醇过快的代谢速度以及不佳的生物利用度可能会限制其对人体的健康益处。 最近,Patel等研究人员让入组的癌症患者以及健康人多次摄入白藜芦醇,随后检测了其血浆和组织中白藜芦醇的硫酸盐以及葡糖苷酸偶联物含量。小鼠体内的白藜芦醇-3-以及4’-O-硫酸盐代谢物药代动力学特征表明,这些代谢物是通过口服被吸收,但是其生物活性比较低,分别为大约14%和3%。在小鼠体内,硫酸盐水解释放的藜芦醇占血浆中总藜芦醇的2%左右。细胞吸收的程度依赖于具体的细胞膜转运体,并且可以激活抗增殖活性。硫酸盐代谢物在人类癌细胞中能诱发自噬作用和衰老过程,而这种功效能够通过硫酸酯酶抑制剂来破坏,而这将降低胞内白藜芦醇水平。 该项研究发现,白藜芦醇在体内是以硫酸盐偶联化合物的形式被运输至靶点,其母体化合物能在一些细胞中被逐级再生,从而提升白藜芦醇的生物功效。

参考文献:Sci. Transl. Med. 2013

瑞典卡罗林斯卡研究所的 Jens Mittag 和他的同事们研究发现,甲状腺激素对血管的意外效果可能可以解释为什么甲状腺疾病患者常常觉得太热或太冷。研究者发现,甲状腺激素受体基因突变的小鼠燃烧脂肪的速度高于正常小鼠,却并未显示出体温增加。热成像显示,该基因突变的老鼠由于尾部动脉收缩异常,从而比正常小鼠失去更多的热量,而这又反过来加速小鼠棕色脂肪的燃烧。当给予刺激小鼠血管收缩的药物处理时,该效应即被逆转。

参考文献:PNAS 2013

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