『手牵手医学新知』第二百四十九期
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肥胖日益成为一些癌症的主要风险因子,而更好地理解肥胖相关癌症发生的分子机制显得极为迫切。 日本癌症研究基金会的Shin Yoshimoto等人发现,衰老相关性分泌表型(SASP)在促进肥胖诱导的肝癌(HCC)发生方面发挥关键作用。肥胖能够改变肠道菌群,从而增加去氧胆酸(DCA)的水平。而DCA能够导致DNA损伤,并能激发肝脏星形细胞(HSCs)产生SASP;HSCs反过来会分泌大量炎性和肿瘤促进因子。更重要的是,试验发现,阻断DCA的产生或者降低肠道菌群能够有效阻止肥胖小鼠HCC的发生。这说明,DCA-SASP通路在肥胖诱导的HCC中发挥关键作用。 这些发现为肥胖诱导的癌症提供了新的见解,并且为控制这一疾病提供了新的可能。

参考文献:Nature 2013

鱼油富含抗炎物质ω3脂肪酸。正是因为饮食富含鱼油,所以爱斯基摩人2型糖尿病的发病率极低。然而,人们对其作用机制的了解非常有限。最新的研究表明,该作用机制与NLRP3(NOD-、LRR-和热蛋白结构域3)炎性体的直接抑制有关。ω3脂肪酸的氧化产物,例如保护素D1和消退素D1,已被证明具有抗炎活性。研究结果表明,ω3脂肪酸的抗炎作用是通过直接绑定GPR40–ARRB2和/或GPR120–ARRB2的负调节机制来发挥的。鉴于如今许多人类疾病都涉及炎症的发生,所以ω3脂肪酸的这个新机制可以为临床治疗提供新的思路。

参考文献:Nature Reviews Immunology 2013

致耐受性树突状细胞(DCs)是器官移植及自身免疫性疾病治疗中一种非常有前景的工具之一。蛋白激酶C抑制剂(PKCIs)具有很强的耐受潜力。PKCI处理的DCs具有半成熟表型,能够高产IL-10并能从初始CD4+ T细胞中有效诱导产生IL-10的T细胞和功能型Foxp3+调节T细胞,从而激发强烈的免疫抑制功效。这类DCs还表达CCR7,并具有向CCR配体转移的能力。此外,经PKCIs处理的DCs在暴露于炎症刺激时具有极佳的稳定性。而PKCI处理的DCs之所以高产IL-10不仅是由于胞内cAMP的增加,还由于增加的cAMP与NF-κB抑制产生协同作用。此外,这类DCs还具有预防移植排异的功效。因此,经PKCIs处理的DCs也许能被用于耐受诱导治疗。

参考文献:J Immunolog 2013

成肌细胞的融合对多核肌纤维的形成必不可少。然而,哺乳动物中直接控制这一融合过程的特异性蛋白并没有找到。德克萨斯大学西南医学中心的Douglas Millay等发现了一种肌肉特异性膜蛋白,该蛋白控制着成肌细胞的融合,命名为myomaker。 融合发生过程中,Myomaker在成肌细胞表面表达,融合完成后其表达会下调。研究发现,在成肌细胞中过量表达myomaker会显著增强其融合作用,而在小鼠中采用遗传工具破坏myomaker基因能够导致小鼠因缺乏多核性肌纤维而死亡。有趣的是,在成纤维细胞中表达myomaker能够促进其与成肌细胞的融合,从而证明了这种蛋白直接参与了细胞的融合过程。采用药物破坏肌动蛋白细胞骨架能够降低myomaker的活性。 这些发现表明,myomaker能够控制成肌细胞的融合,并为肌肉形成的分子基础提供了新的见解。

参考文献:Nature 2013

意大利Columbus-Gemelli医院的Pietro Manuel Ferraro等对3个大型前瞻性队列的分析显示:在两个女性队列中,肾结石史与冠心病(CHD)风险略微但有统计学意义地增加有关;而单独男性的队列中未发现有显著关联。 该研究纳入45748名男性和196357名女性,基线无CHD史。他(她)们分别来自三项研究:卫生专业人士随访研究(男性队列);护士健康研究(NHS)I和II(女性队列)。 结果显示,校正混淆因素后,相较于无肾结石史的女性,有肾结石史的女性CHD风险增高:NHS I中,发病率分别为754 vs 514/10万人年,HR 1.18;NHS II中,144 vs 55/10万人年,HR 1.48。而在男性中,二者没有显著关联:1355 vs 1022/10万人年,HR 1.06。 该研究提示,需开展进一步研究,确认肾结石史与CHD风险的关系是否为性别特异性。

参考文献:JAMA 2013

为了研究应用不同的HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类药物)的患者中,新发糖尿病的风险,加拿大多伦多总医院的Aleesa Carter等开展了一项以人群为基础的队列研究。该研究纳入年龄66岁以上、无糖尿病、从1997年到2010年开始应用他汀类药物者为研究对象。该研究的主要观察指标是糖尿病事件的发生。 结果表明,与普伐他汀相比,应用高效他汀类药物尤其是阿托伐他汀和辛伐他汀治疗的病人,新发糖尿病风险可能会增加。而接受氟伐他汀或洛伐他汀治疗的病人,糖尿病发病风险没有明显增加。与普伐他汀相比,服用辛伐他汀治疗的病人糖尿病发病的绝对风险略低。

参考文献:BMJ 2013

  美国Doody RS等进行了一项双盲、随机、安慰剂对照、多中心、Ⅲ期临床试验,以评估新药Semagacestat(一个能抑制γ-分泌酶的小分子化合物)是否能有效改善阿尔茨海默病患者的认知功能。   截止试验结束时,安慰剂组为189例患者,新药100mg组153例患者,140mg组121例患者。三组患者的认知功能均显示恶化(评分平均改变为:对照组6.4分,100mg组7.5分,140mg组7.8分)。三组患者的日常活动功能也显著下降(在随访期评分改变为:安慰剂组9.0分,100mg组10.5分,140mg组12.6分)。semagacestat组患者体重下降明显,患皮肤癌和感染的几率增加。 该研究表明,新药semagacestat不能有效改善阿尔茨海默病患者的认知功能,且服用剂量越高,功能损害越重。

参考文献:N Engl J Med 2013

为探究采用口鼻咽部抽吸或口鼻擦拭处理新生儿呼吸道分泌物对于呼吸频率(评价新生儿呼吸疾病的客观指标)的影响,美国阿拉巴马大学伯明翰医院的John Kelleher等人开展了一项随机对照试验。 该研究纳入伯明翰医院2010年10月至2011年12月间的新生儿(怀孕至少35周后出生),随机分组接受口鼻擦拭(由产科或儿科医生完成)或口鼻咽部抽吸(应用球吸引器)去除呼吸道分泌物。结果显示,擦拭组最初24小时内的平均呼吸频率为51次/分,抽吸组为50次/分(平均差异1次/分,P<0.001),且两组间每个时间点的呼吸频率均无统计学差异。 研究表明,对于孕35周后出生的新生儿,口鼻咽部抽吸或口鼻擦拭处理新生儿呼吸道分泌物的疗效相当。

参考文献:Lancet. 2013

被诊断为需要透析的抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关血管炎(AAV)的患者往往具有发展为终末期肾病(ESRD)或死亡的风险。对比血浆置换(PLEX)与静滴甲强龙(IV MeP)的短期试验结果说明,PLEX可促进肾功能恢复。但长期效果会如何?为此,来自加拿大麦克马斯特大学的Michael Walsh等开展了一项长期随访实验,旨在探究是否会得到同样的结果。试验共入组137例新诊断AAV患者。所有受试者均服用环磷酰胺与糖皮质激素,并随机分配至PLEX组(69例)或IV MeP组(68例)。平均随访3.95年的结果表明,虽然PLEX短期结果令人振奋,但长期结果却并不明确。由于重度AVV预后极其不良,所以进一步的研究来探究PLEX在AAV中的作用显得尤为重要。

参考文献:Kidney International 2013

  加拿大多伦多病童医院的Chaturvedi S等研究表明,Slit2能够在不损害保护性天然免疫反应的前提下对抗缺血再灌注损伤(IRI),具有很好的前景。 该研究显示,Slit2能够抑制中性粒细胞浸润组织的多个环节。具体来说,Slit2抑制了中性粒细胞黏附于发炎的血管内皮屏障,以及之后的跨内皮迁移等。为了研究所观察到的这些现象是否和肾脏局部IRI有关,在小鼠肾蒂双边夹紧前给予Slit2处理。再灌注18小时后,Slit2明显抑制肾小管坏死、中性粒细胞和巨噬细胞浸润以及血肌酐升高。体外试验显示,Slit2没有损害中性粒细胞的吞噬和超氧化等保护功能,没有抑制中性粒细胞杀伤金黄色葡萄球菌等的作用。体内试验发现,Slit2没有减弱小鼠中性粒细胞募集,没有减弱细菌清除功能。

参考文献:J Am Soc Nephrol. 2013

最近的一项研究报道了一种针对上皮性卵巢癌(EOC)的免疫治疗方案。研究人员利用一种嵌合的Ag受体——T1E28z,使得T细胞靶向作用于ErbB+ ECO癌细胞。该研究将T1E28z与嵌合细胞因子受体4αβ共表达(合称T4),在体外实现了利用IL-4对工程T细胞的扩增。不同于对照T细胞,来自于健康供体T4+ T细胞能够被ErbB+ ECO癌细胞和自体癌细胞所激活并杀伤癌细胞。在SKOV-3 EOC小鼠模型中,虽然该治疗方案的有效性很短暂,但治疗反应可以通过重复给予T细胞而得以延长。此外,利用非毒性剂量的卡铂进行预处理能使得SKOV-3 肿瘤对T4免疫疗法敏感,有利于低剂量T4+ T细胞对晚期肿瘤的治疗。 该研究表明,通过重复给予卡铂和T4+ T细胞能达到最佳疗效,并可避免明显的毒性。

参考文献:J Immunol 2013

丧亲之痛对每个人来说都是悲伤而压力巨大的。一般情况下,悲伤并不需要临床干预。但有时悲伤会长久存在并演变为一种慢性衰弱的状态,称为复杂性哀伤。美国麻省总医院的Naomi Simon博士开展的一项回顾性研究显示,复杂性哀伤对健康有很大影响,一旦出现复杂性哀伤,应评估其自杀、抑郁症和创伤后应激障碍的发生风险,并考虑及时接受治疗。证据显示,失去亲人的人复杂性哀伤的患病率为7%。随机对照研究表明,有针对性的心理治疗有助于解决复杂性哀伤问题并促进疾病自然康复。同时,初步研究表明抗抑郁药可能对复杂性哀伤有所帮助。

参考文献:JAMA. 2013

ABCD2(Age,Blood pressure,Clinical features,Duration of symptoms,and Diabetes mellitus;年龄、血压、临床特征、症状持续时间和糖尿病)在短暂性脑缺血发作(TIA)后2、7、90天时的评分常用来预测TIA后的中风风险。然而,加拿大卡尔加里大学的Michael Hill等从Medline等数据库检索 2010年10月以前的33项研究(n = 16070)进行荟萃分析后发现,ABCD2评分预测TIA90天内中风风险的能力有限。ABCD2评分预测TIA后90天中风风险的灵敏度为37%至87%,特异性为34%〜81%。

参考文献:Neurology. 2012

美国的Rhee EP等分析了弗莱明翰心脏研究(FHS)内1434例基线数据未表现为慢性肾病(CKD)的受试者的相关数据,结果发现,将代谢组学方法联合临床数据,能够更有效地预测未来的CKD发病风险。 在研究随访的8年期间,其中123例受试者并发CKD(eGFR<60ml/min/1.73m2)。与CKD有关的代谢物众多,为研究人类肾脏是如何调节这些代谢物的,研究者分析了9例CKD患者的动脉和肾静脉血清。结果发现,9个代谢物(可用于预测CKD)的下降幅度超过了血清肌酐值,表明这些代谢物可能反映的是非GFR依赖的肾功能,如肾脏代谢和分泌。尿液的同位素稀释研究发现,瓜氨酸和胆碱是肾脏代谢的指标,而犬尿烯酸是肾脏分泌的指标。在校正如基线数据的eGFR、性别、年龄、糖尿病、高血压和蛋白尿等因素后,上述这些9个代谢物还是与CKD发病有关。

参考文献:J Am Soc Nephrol 2013

德国明斯特大学医院的Antonia Jeskowiak等报道了一例冷凝集素引起的皮肤坏疽病例。 患者女性,31岁,在鼻、耳、腿等部位出现皮肤坏死多天后就诊。开始为红蓝斑块,但不久后发展成大疱,最后,大约10天后形成增厚的坏死型空斑。该患者无感染史或隐晦病史,自述在无供暖状况下生活多日,外部温度为10℃。组织学检查表明,其真皮和皮下血管有血栓,但几乎没有炎性浸润和脉管炎。在1:64稀释浓度下冷凝集素测试反应呈阳性,并有轻度溶血性贫血。冷凝集素(属免疫球蛋白类,主要为IgM)可在常温下引起红细胞凝集,造成微环境损伤和溶血。该患者冷球蛋白、副蛋白、高凝试验均呈阴性。最终,医生使用肝素、伊洛前列素、血浆置换术和外科清创术进行治疗,同时告诫患者进行严格的保暖措施。遗憾的是,在初始治疗后患者失访。

参考文献:N Engl J Med. 2013

英国伦敦St. George医院的Pablo Garcia-Reitboeck及其同事报道了一例先兆子痫后发生的可逆性脑血管收缩病例。患者为41岁女性,在怀孕30周时因确诊先兆子痫接受了剖宫产手术。术后两天,突发全视力丧失,随后出现左腿感觉丧失。大脑磁共振成像显示,双侧枕部存在弥漫性受限制区域,符合急性梗死表现。磁共振血管造影(MRA)显示,大脑前动脉及后动脉存在广泛的血管收缩。该患者在发病12小时后逐渐恢复视力,在最后的几天里视力完全恢复。4周后再次进行MRA,显示血管恢复正常,表现为可逆性脑血管收缩。

参考文献:N Engl J Med. 2013

  戊肝病毒(HEV)作为一种导致人类发生肝炎的病原体,越来越受到重视,为了探究异基因造血干细胞移植(alloHSCT)受者的HEV发病状况,荷兰鹿特丹Erasmus医疗中心的Jurjen Versluis等人做了一项研究。 该研究纳入328例alloHSCT受者,在移植前及移植后检测HEV RNA及患者血清肝炎酶学状况。结果,8例(2.4%)患者感染了HEV,5例患者发展为慢性HEV。移植前血清酶学阳性率为13%,4例患者最终死亡,4例患者平均接受了6.3个月治疗后痊愈。 尽管接受alloHSCT的患者移植前HEV的感染率相对较低,但需警惕移植后因免疫力低下而感染HEV导致死亡的可能,因此,接受alloHSCT的患者在移植前应筛查HEV血清酶学及HEV RNA状况。

参考文献:Blood 2013

美国医疗卫生调查人员20年来一直认为,乳腺癌患者的存活率随种族不同而异。美国费城儿童医院的Jeffrey H. Silber等研究发现,这种存活的差异主要与诊断时疾病的表现特征有关——黑人患者被诊断时的健康状况更差、乳腺癌恶化程度更高、生物学特征更差且合并其他疾病的情况更多,而不是治疗差异所导致的。 该研究对7375名65岁以上的黑人乳腺癌女性患者,及三组分别匹配人口统计学状况、疾病表现和治疗的白人对照患者进行了比较。 结果显示,在人口统计学状况匹配队列,黑人、白人5年生存率的绝对差异为12.9%。在匹配疾病表现特征后,5年生存率的绝对差异为4.4%,在治疗也匹配后,黑人5年生存率比白人减少的数值为3.6%以上。由于治疗的不同而引起的生存差异只占12.9%生存差异的0.81%。

参考文献:JAMA 2013

中国研究人员在线发表于5月2日《科学》的一项研究引来批评。该研究表示,将H5N1型禽流感病毒和2009年引发流感大流行的甲型H1N1流感病毒重组后所获得的重组禽流感病毒可以在豚鼠之间经空气传播。英国伦敦皇家学会前任会长Robert May 称,该工作极其不负责任。并对该重组病毒的实验室泄露和潜在的人与人之间传播问题表示担忧。而研究作者称,该研究有助于提高对高危病毒的监测。

参考文献:NATURE 2013

2013年5月2日,美国自闭症研究基金会宣布资助建立三家自闭症BrainNet,三家网络中心分别分布在纽约、加利福尼亚州和得克萨斯州。该网络用于收集和处理那些包括儿童在内的死亡者所捐献的大脑,并将这些组织样本分配给那些致力于研究神经发育障碍并渴望获得新鲜大脑的自闭症研究人员。自闭症BrainNet也将积极开展宣传工作,以解释大脑捐赠的重要性。

参考文献:NATURE 2013

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