『手牵手医学新知』第三百二十七期
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雌蚊是人类疾病的一个重要媒介,最为危险的就是那些“偏爱”人类的蚊子。研究发现,“家养型”埃及伊蚊通过进化,已经开始“专职”吸人血,并且成为全球登革热、黄热病以及屈公热的主要媒介。而“家养型”埃及伊蚊能够与它们的祖先——“森林型”埃及伊蚊共生存,而“森林型”埃及伊蚊更倾向于非人类动物,并且主要分布于肯尼亚海岸。研究人员采集了上述两型埃及伊蚊建立实验室克隆,发现其对人与非人动物气味的偏好出现“分道扬镳”的现象。进一步研究显示,偏好在进化上的不同主要是与气味受体AaegOr4的表达和配体敏感性有关,该受体能够识别人体气味中高表达的一种化合物。由此可见,基因的进化才是导致蚊子吸人血的罪魁祸首。

参考文献:Nature 2014

虽然抗HIV药物在体外能够有效抑制病毒,但是临床试验却效果不佳。精液是介导HIV传播的媒体,而已有研究证实,精液中的淀粉样蛋白原纤维能够促进HIV感染。最近,德国乌尔姆大学医学中心分子病毒学研究所的Onofrio Zirafi等的研究表明,精液还能破坏靶向HIV组分的药物的抗病毒疗效。研究发现,只有能够结合宿主CCR5共受体(该受体为HIV进入细胞的共受体)的抗菌剂maraviroc,能够在精液环境依旧保持抗病毒活性。maraviroc作为HIV进入细胞的抑制剂,靶向的是宿主细胞的共受体CCR5,对于未处理的、暴露在精液下的HIV病毒具有较高的活性。 该研究的结果有助于解释为什么体外实验成功的药物会在活体临床试验中失败。

参考文献:Sci Transl Med 2014

伴随着高活性氧、氮(RONS)的释放而产生的炎症会对DNA等细胞分子造成损伤。DNA糖苷酶催化的碱基切除修复对于修复RONS诱导的DNA损伤非常重要。伴随缺血再灌注(I/R)产生的炎症相关RONS的释放可诱导羟基腺嘌呤DNA糖苷酶(Aag)切除碱基。麻省理工学院的MR Ebrahimkhani等人利用I/R小鼠模型发现,Aag-/-小鼠在I/R损伤中可受到保护。相对于野生型小鼠,Aag-/-小鼠在肝脏、肾脏、脑部出现I/R损伤时,更少出现肝细胞死亡、脑梗塞和肾损伤。研究人员推断,在野生型小鼠中,Aag切除有潜在毒性的受损DNA碱基反而造成了高毒性的DNA链断裂,并进一步引起ADP核糖聚合酶超活化、细胞生物能疗法失败以及细胞坏死。该研究为控制I/R损伤提供了一个新的靶标。

参考文献:PNAS 2014

被切去顶端以及过度磷酸化tau所引起的神经纤维交联是很多老年性神经退行性疾病的常见特征,包括老年痴呆症(AD)。然而,引起tau出现这种变化的分子机制目前并不清楚。武汉大学的Zhentao Zhang等人发现,天冬氨酸内切酶(AEP)在衰老的过程中被激活,并且能够降解tau,破坏其微管组装功能,从而诱导了tau的聚集并启动神经退行性病变。在有突触病变和行为损害的Tau P301s转基因小鼠中,AEP表达上调并被激活,能够导致tau的顶端被切掉。而编码AEP的基因缺失的Tau P301s转基因小鼠,其tau的过度磷酸化被降低,突触损害降低以及认知障碍得到改善。这些结果表明,AEP在AD中发挥了关键作用,抑制AEP或许能够成为治疗AD的有效方法。

参考文献:Nature Medicine 2014

基因工程小鼠模型(GEMMs)极大地促进了研究人员对肿瘤进化和治疗抵抗的理解。然而,使用传统的、以Cre-LoxP重组酶系统为基础的常规基因工程模型动物往往无法进行序贯性基因表达与宿主打靶。德国慕尼黑理工大学的Nina Schönhuber等研究人员采用翻转酶-FRT(FLP/FRT)与Cre-LoxP双重重组技术来改善胰腺癌基因工程小鼠模型。这项技术将使得多步致癌、对癌细胞亚群(如肿瘤干细胞)进行基因操作、选择性靶向肿瘤微环境、在原发性肿瘤中在全基因组范围内进行治疗靶点的遗传学验证成为可能。

参考文献:Nat Med 2014

人类皮肤主要有两类腺体:小汗腺和大汗腺。小汗腺的分泌频率最高,它在人类应对热应力时是调节体温的重要身体部件。如果无法出汗,会导致人类无法耐热,从而可能导致意识丧失甚至死亡。 最近,瑞典的乌普萨拉大学的研究人员对无汗症家族的5位成员进行了全基因测序,结果发现,他们的ITPR2基因有一个纯合子的错意突变,而该基因负责编码InsP3R2。该基因的突变会导致Ca2+无法从内质网释放。可见,由InsP3R2介导的胞内Ca2+释放对于小汗腺产生汗液是非常重要的。

参考文献:J Clin Invest 2014

加拿大的一项对照研究表明,复方新诺明与血管紧张素转换酶抑制剂(ACE)和血管紧张素受体阻滞剂(ARB)联用会增加患者猝死风险。 多伦多大学的研究人员发起了一项基于人群的巢式病例对照研究,参与者为1994年至2012年期间服用ACE或ARB的66岁以上的患者。将门诊处方复方新诺明、阿莫西林、环丙沙星、氟哌酸、呋喃妥因不久后猝死的患者纳入案例分析,每个案例与年龄、性别、慢性肾病和糖尿病相匹配。 参与者中有39879名患者猝死,其中1027名患者在死亡前7天内接受过抗生素治疗。复方新诺明与猝死风险增加相关。风险在14天时较高,每1000例同时服用复方新诺明的患者中有3人猝死。此外,环丙沙星也会增加猝死风险,呋喃妥因和诺氟沙星则与猝死无关。 临床医生处方服用ACE或ARB的患者抗生素时,应考虑使用其他抗生素代替复方新诺明。

参考文献:BMJ 2014

法国进化科学研究所的J. Romiguier等研究人员发现,一个物种的多样性是可预测的,这种多样性起初由其生态策略决定。该文章发表在《自然》杂志上。 他们研究了76种非模式生物的基因组多样性,通过对每种动物中的2~10个个体进行转录组测序,希望找出环境与物种性质对种群多样性的影响。研究发现,物种间遗传多样性的分布与地理位置基本无关,也与物种入侵无关,但可以通过亲代的基因所预测:寿命较长或生育力较低的物种的遗传多样性远远低于寿命较短或生育力较强的个体。该研究显示了采取长寿命策略的物种对于短期环境扰动的影响的反应,这对于环保政策有直接的借鉴作用。

参考文献:Nature2014

在非梗阻性冠状动脉疾病的患者中发生心脏不良事件的情况尚不清楚。为了比较在非梗塞性、梗塞性和不明显冠状动脉疾病患者发生心肌梗塞和死亡率的情况,丹佛医疗中心的研究人员进行了一项回顾性队列研究,该研究共纳入了37674名患者,其中8384名患者(22.3%)具有非梗阻性冠状动脉疾病,20899名患者(55.4%)具有梗阻性冠状动脉疾病。研究发现,在一年内有845名患者因为心肌梗塞死亡,有385名患者因为心肌梗塞而再次住院。经过分析发现,所有进行选择性冠状血管造影术的非梗塞性冠脉疾病患者与不明显冠状动脉疾病患者相比,前者1年心肌梗塞的风险和全因死亡率均大大增加。

参考文献:JAMA 2014

华盛顿大学医学院近来发表在《临床研究杂志》上的一篇报道称,由植入性医疗器械引发的慢性变应性接触性皮炎(ACD)有导致皮肤癌的风险。文中提及,一例接受骨科植入器械手术的患者,在经历慢性ACD后,出现了皮肤浸润性鳞状细胞癌(SCC)。 为了验证ACD与皮肤癌之间是否有因果关系,研究人员使用了标准的小鼠接触性超敏反应模型。结果发现,对2,4-二硝基氟苯(DNFB)长期接触暴露可以导致在致癌物处理的皮肤局部引发皮肤乳头状瘤和侵袭性鳞状细胞癌。 这一癌变过程,依赖于DNFB相关慢性ACD所产生的2型炎症反应,后者参与了皮肤的癌变,无炎症反应的小鼠出现皮肤癌变的几率相对较小。 研究者在收治的前述SCC患者的病变皮损局部也观察到了类似的肿瘤促炎反应。

参考文献:J Clin Invest 2014

德国一项随机、大规模、多中心、开放的临床试验表明,血管闭合器(VCD)在减少血管穿刺点并发症和止血时间方面不劣于人工按压止血。 研究人员在德国4家中心入组了4524例经股总动脉行冠脉手术造影的患者,造影完毕后,患者按1:1:1的比例随机分配至血管内VCD组、血管外VCD组和人工按压组。随访30天,主要指标为穿刺点的相关血管并发症,次要指标为止血时间、反复按压和VCD失败。 VCD组3015例患者中有208例(6.9%)观察到主要指标,人工按压组1509例患者中有119例(7.9%)观察到主要指标。止血时间VCD组(1分钟)明显少于人工按压组(10分钟);血管内VCD的止血时间不仅少于血管外VCD,且闭合设备的故障率也较血管外VCD少。 因此,临床可考虑使用血管内VCD代替人工按压止血。

参考文献:JAMA 2014

美国研究人员Carolyn J. Crandall等人对骨质疏松治疗药物疗效及副作用展开研究,结果发现,与安慰剂相比,双磷酸盐、德尼单抗、特立帕肽可降低40%~60%椎体骨折风险,降低60%~80%非椎体骨折风险。安慰剂对照试验显示,雷洛昔芬可降低椎体骨折风险。自2007年起,双磷酸盐常见副作用为轻度上消化道症状(每1千例患者中72~956例),罕见副作用为不典型股骨粗隆下骨折(每100万例女性患者中2~100例),下颌骨坏死(0.03%~4.3%)。德尼单抗常见副作用为轻度上消化道症状(每1千例患者中72~956例)、感染(每1千例患者中约118例)。特立帕肽常见副作用为轻度上消化道症状(每1千例患者中72~956例)、头痛(每1千例患者中511~679例)和高钙血症(每1千例患者中537~820例)。

参考文献:Ann Intern Med 2014

2014年6月,英国国民保健服务(NHS)资助开展了全球首例产前开放性脊柱裂胎儿修复手术,随后胎儿于8月出生。来自比利时、英格兰和瑞士的胎儿医学专家等22人参与并完成手术,该手术在胎儿24周零2天时进行,手术时间为2小时,共花费13020美元。在英国,每2000位孕妇中就有一位孕妇腹中的胎儿被确诊为开放性脊柱裂胎儿 ,这类孕妇中有60%最终选择终止妊娠。鲁汶大学妇产科教授Jan Deprest称,脊柱裂胎儿修复手术对胎儿和孕妇都有高风险,手术需要孕妇注射镇静剂,并会增加早产风险,孕妇需要进行保胎治疗。Deprest建议孕妇术后不要工作,至少休息1~2周,并避免剧烈运动。术后孕妇应采取剖腹产,因为脊柱裂胎儿修复手术产生的子宫瘢痕无法承受产程中的压力,可能导致子宫破裂。

参考文献:BMJ 2014

粪便移植是缓解艰难梭菌感染的有效方法,但其实际应用障碍以及对安全性的考虑限制了这种方法的广泛使用。哈佛大学医学院的Ilan Youngster等人采用粪便胶囊给药的方式,探究了其对艰难梭菌感染患者的有效性和安全性。结果发现,单次给予粪便胶囊的20名志愿者中,有14名患者腹泻得到缓解。而其余6名未显示疗效的患者继续给药,有4名患者腹泻得到缓解,总缓解率达90%。患者的自我评分也得到显著提高。虽然取得了很大成果,但研究人员表示,还需更大规模、更长周期的研究来确认粪便胶囊的有效性和安全性。

参考文献:JAMA 2014

在不久的将来,医生们或许可以用个体化疫苗来治疗某些癌症患者,刺激他们的免疫系统攻击恶性肿瘤。 由华盛顿大学医学院的科学家们领导的一项新研究,让这种疗法向着现实又迈近了一步。 该研究证实,肿瘤特异性突变抗原不仅可作为检查点(checkpoint)阻断治疗的靶点,而且可用于制备个体化的肿瘤特异性疫苗,用于多种恶性肿瘤的免疫治疗。测试结果显示,这种治疗策略具有非常广阔的前景。相关研究论文发表于《Nature》杂志。 研究人员运用基因组学结合生物信息学手段,研制了一种可被T细胞识别的含有肿瘤突变表位的治疗性长肽疫苗。在恶性肉瘤荷瘤小鼠模型中,模型小鼠在接种这种疫苗后,辅以抗PD-1和或抗CTLA-4药物可导致绝大多数小鼠体内的肿瘤发生消退。

参考文献:Nature 2014

对于慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染,急需研发出无干扰素、无利巴韦林的治疗方案。 Michael Manns等人开展了一项研究,纳入患者包括未经治疗的成年慢性1b型HCV感染者,之前对干扰素和利巴韦林治疗无应答者,或者不适用/不耐受干扰素和利巴韦林治疗者。研究人员将患者分为两组,分别接受daclatasvir 60mg qd/d联合asunaprevir 100 mg bid/d或安慰剂治疗12周。主要终点为治疗12周时的持续病毒学应答。 结果显示,未经治疗的1b型HCV感染者、之前治疗无应答者和不适用/不耐受治疗者,daclatasvir联合asunaprevir治疗达到了较高的持续病毒学应答率,且耐受性良好。因此,研究人员认为此新疗法可作为1b型HCV感染患者的一种更简便的全口服的治疗选择。

参考文献:Lancet 2014

现在很多人都在用智能手机APP软件来进行体重控制,但是具体效果如何不得而知。为了评估用智能手机APP软件控制体重的效果,加利福尼亚大学医学院的研究人员进行了一项随机对照临床研究。该研究共纳入了212例BMI指数大于25的受试患者,利用MyFitnessPal软件或者不用该软件进行体重控制干预6个月,在6个月时观察体重的变化和其他方面的变化。结果表明,经过6个月的随访,两组受试者之间体重变化都很轻微,没有差异,收缩压的变化也没有区别。该研究表明,对于自制力好的患者来说,智能手机减重还是有用的,但是对大多数人来说,应用智能手机app软件不可能实现持续减重。

参考文献:Ann Intern Med 2014

《新英格兰医学杂志》发表了一项关于美国国家肺筛查试验(NLST)的数据分析显示,对于肺癌高危人群,CT筛查具有成本效益。 Dartmouth-Hitchcock 医学中心的William C. Black博士等分析了NLST的数据,估算结果表明,为了每获得一个质量调整生命年(QALY),低剂量CT筛查肺癌的平均成本约为8.1万美元。不过,具体到不同亚组,这一数据相差很大:男性每获得一个QALY的成本是14.7万美元,女性是4.6万美元。60~64岁人群的成本最低,仅4.8万美元,65~69岁人群是5.4万美元;70~74岁人群则为11.7万美元,55~59岁人群最高,达15.2万美元。 此外,当前吸烟者每获得一个QALY的成本是4.3万美元,而既往吸烟者每获得一个QALY的成本高达61.5万美元。 由此可见,对高危人群实行筛查,成本效益更高。

参考文献:N Engl J Med 2014

肝脏代谢的个体差异主要是由基因遗传的多态性造成的,并且对服药的个体疗效和不良反应有很大的影响。肝细胞样细胞(HLCs)从诱导的多能干细胞(iPS)分化而来,具有预测药物代谢的个体差异的能力以及对药物反应的潜力。但是,仍不确定人源性iPSC诱导的HLCs能否再现肝脏代谢和药物反应个体的差异。 Kazuo Takayama等人通过研究发现,P450(CYP)的代谢能力和原代人肝细胞的多能干细胞诱导的肝细胞样细胞(PHH-iPS-HLCs)的药物反应与原代肝细胞(PHH)呈高度相关性,由此成功建立了第一个PHH-iPS-HLCs模型。该模型能够反映肝对药物的代谢能力和药物反应的个体差异。

参考文献:PNAS 2014

2014年,美国加州大学医学院的Hane Lee教授在《美国医学会杂志》上发表文章称,临床外显子测序检测罕见病基因有前途。 2012年1月~2014年8月,研究人员选取了814例疑似患有遗传性疾病的未确诊的受试者,进行临床外显子测序。由洛杉矶的加利福尼亚大学临床研究中心对这些受试者进行检测。 该研究中,使用trio-CES(即父母和他们遗传的孩子同时进行测序)外显子组测序,该方法能够有效地检测新合成的及复合的杂合变异;当父母样品无法获得时,则行proband-CES(只对受影响的个体进行测序)。结果表明,总体分子诊断率为26%,trio-CES和proband-CES分子诊断率分别为31%和22%。有必要对本研究所产生的临床效益做进一步深入研究。

参考文献:JAMA 2014

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