『手牵手医学新知』第三百三十三期
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《肿瘤细胞杂志》近期发表文章称,肿瘤细胞通过微小RNA可增加血管通透性并发生转移。研究人员发现,转移性人乳腺肿瘤细胞系能刺激内皮细胞迁移并在外泌体中释放miR-105。通过靶向紧密连接蛋白ZO-1,从外泌体递送到单层内皮细胞的miR-105增加了单层内皮细胞的渗透性,使肿瘤细胞更易穿过内皮细胞发生转移。在早期乳腺癌患者中,循环或肿瘤miR-105水平与肿瘤ZO-1表达水平呈负相关。晚期发生远处转移患者的循环或肿瘤miR-105水平较高。该研究提示,未来miR-105或可作为预测肿瘤早期转移的生物标记。

参考文献:Cancer Cell 2014

《自然•遗传学杂志》近期发表文章指出,在对瑞典的651位肥胖者研究中,首次发现碳水化合物代谢与肥胖之间存在基因联系:身体质量指数(BMI)与编码唾液淀粉酶的基因簇(AMY1)负相关。这个基因簇编码唾液淀粉酶,使碳水化合物在口腔消化。在另外一项纳入3600名欧洲肥胖患者的研究中发现,AMY1拷贝数的变化占肥胖患者所有基因变异的2.47%~19.86%。对法国468名肥胖者进行研究发现,唾液淀粉酶量与拷贝数有关,并与BMI呈负相关。AMY1的遗传学改变如何导致肥胖,以及医学研究者应该如何利用消化酶水平与肥胖之间的这种联系,还有待进一步探索。

参考文献:Nat Genet 2014

自身免疫耐受性的维持需要自然产生的调节性T细胞(Treg)。然而,这些Treg细胞是如何稳定地调控着自然免疫T细胞,至今尚不清楚。近期发表于Science杂志的一项研究表明:Treg 细胞在体外能使自身反应性CD8+ T细胞失去活动力,这可能是通过调控抗原呈递细胞的共刺激作用实现的。无活力的T细胞表型幼稚,对同源抗原的T细胞受体的亲和力低于活化的T细胞,并表达一些共抑制分子,其中包括CTLA-4。该研究表明,Treg 细胞介导的自身免疫T细胞无变应性现象在自身耐受性的维持中起着重要作用。

参考文献:Science 2014

间变性淋巴瘤激酶(ALK)是神经母细胞瘤的一个重要的分子靶标。虽然阻断ALK活性的酪氨酸激酶抑制剂已在临床上用于治疗ALK阳性病例,但是对ALK阳性神经母细胞瘤患者来说,单独使用ALK抑制剂不是行之有效的治疗方法。瑞典哥德堡大学的Ganesh Umapathy等人发现,ERK5激酶(也被称为BMK1)由ALK激活,其中涉及磷酸肌醇3激酶(PI3K),AKT,MAPK激酶激酶3(MEKK3)以及MAPK激酶5(MEK5)等一系列信号分子参与。ALK诱导的MYCN转录以及细胞增殖的刺激都需要ERK5的参与。而抑制ERK5的活性可同时抑制神经母细胞瘤细胞的增殖并且增强ALK抑制剂-克唑替尼的抗肿瘤效果。该研究表明,ERK5和ALK都可在神经母细胞瘤患者的治疗中起到一定作用。

参考文献:Sci Signal 2014

内皮细胞通过内皮细胞-间叶细胞转换在心肌成纤维细胞的形成中起着一定作用。然而,心肌成纤维细胞能否决定内皮细胞的命运,并在心脏受损后直接用于心血管形成尚不明确。美国北卡罗来纳大学的Eric Ubil等人利用遗传命运图谱技术发现,心肌成纤维细胞在急性心脏缺血性损伤后可以快速采用内皮样表型的细胞。研究表明,心肌成纤维细胞缺失转录因子p53会严重减少纤维组织母细胞来源的内皮细胞的形成,降低心肌梗死后的心血管密度并导致心脏功能的恶化。相反,在心肌成纤维细胞中刺激p53途径可以促进间叶细胞向内皮细胞转化,提高血管供应,改善心脏功能。该研究结果提示,间叶细胞向内皮细胞的转化有利于受损心脏中新血管的形成,促进心脏修复。

参考文献:Nature 2014

衰老相关的退行性疾病对目前的医疗系统提出了挑战。阐述衰老相关疾病和癌变的病因与导致疾病的分子机理等研究越发表现出生物医学上的意义。近期,《自然•遗传学》杂志上的一篇文章称,一组研究人员对三个无血缘关系的患者基因进行测序,发现了SPRTN基因突变在肝脏细胞癌变过程中的作用。三个患者均表现为早衰样症状,表现为基因组的不稳定以及对于早期肝细胞癌变的易感性。在随后的体内及体外研究中,研究者发现,SPRTN基因在DNA复制过程中以及在G2/M检查点调控时起到抵抗DNA复制压力的作用。除了证实SPRTN突变是肝癌的重要病因之外,该研究为SPRTN失活在肝细胞衰老及肿瘤易感性中的机制提供了新的解释。

参考文献:Nature genetics 2014

近日,来自美国约翰霍普金斯大学的研究人员发现,细菌生物膜的存在或许代表结直肠癌发生风险增加,该研究结果刊登在《美国国家科学院院刊》上。 研究人员发现,89%的右侧肿瘤中出现细菌生物膜,但是只有12%的左侧肿瘤中出现细菌生物膜。令人奇怪的是,生物膜阳性的肿瘤患者,无论肿瘤是恶性还是良性,在距离肿瘤很远的无肿瘤粘膜中也都存在生物膜。细菌生物膜与结肠上皮细胞E钙黏附蛋白的减少有关,与上皮细胞IL-6和Stat3活性的增加有关,也与结肠粘膜中腺窝上皮细胞增殖的增加有关。该研究还表明,生物膜位于结肠右侧的患者发展成结直肠癌的风险或许是不具有生物膜者的5倍。

参考文献:PNAS 2014

有报告显示,怀孕期间或产后不久死亡的妇女中,三分之二并不是死于妊娠并发症,而是死于其它的医疗状况,如心脏病、神经系统疾病或心理健康问题,这些问题没有得到良好的控制,从而导致恶化。从2009年~2012年,英国有357名女性在其怀孕期间或产后六周内死亡,其中36例是巧合,321例是由于妊娠并发症和其他医疗原因。 目前,间接原因导致的孕产妇死亡率几乎是直接原因导致孕产妇死亡率的2倍。一些妇女因怀孕而停用控制疾病的药物,使疾病恶化,最终导致死亡。已存在医疗状况或心理健康状况的女性得到良好的孕前保健是非常重要的,因为这可以让她们在怀孕后尽快见到医生,并且在与医生讨论后再决定是否要停药。对初级医生也要做好妊娠并发症相关的培训。

参考文献:BMJ 2014

雄性恒河猴间的社会纽带与人类社会相似,这使得它们能够缓解每日的压力。如果雄性灵长类动物生活在有多个雄性动物的群体中,则它们经常会为了争夺雌性而激烈打斗,但是,它们之间也可以形成友谊。研究证明,这份友谊是为了缓冲社会环境压力的不利影响。而这一现象,之前只发现于雌性动物中和成对生活的动物中。糖皮质激素(压力荷尔蒙)的长期上升能够增加对于疾病和死亡的易感性。而该研究表明,日常的压力源的变化(例如所受到的侵犯行为或冷应激)能够导致糖皮质激素的长期上升,但是,保持亲密关系的雄性则可以避免这种情况。

参考文献:PNAS 2014

近年来,生物学家逐渐意识到,当自然选择压力足够强时,物种的进化可能会大大提速。进化的实时研究能够直接被用来检验经典的进化假说,其中一种假说认为两个近缘物种之间的负性的相互作用可能会导致表型分歧。尽管这种分歧被认为是普遍存在的,却少有证据充分的报道。在弗罗里达州的一个小岛上,研究人员将一种沙氏变色蜥搬到另一种近亲安乐蜥属蜥蜴的栖息地,随后的研究发现,安乐蜥的栖息地变得更高,而且为了适应栖息地的提升,安乐蜥的足垫在繁殖20代后变得更大。这些结果表明,在一个较短的时间范围内就能观察到种系间相互作用而导致的进化变异。

参考文献:Science 2014

为比较恩替卡韦和拉米夫定在利妥昔单抗联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松的化疗方案(R-CHOP)治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤患者时对乙型肝炎病毒(HBV)再激活的预防效果,中山大学的研究人员在中国的10家中心开展了一项随机、开放对照临床试验。 入组条件为乙型肝炎表面抗原阳性、肝功能正常、血浆HBV DNA水平低于103 copies/ml、之前未接受过抗病毒治疗的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者。从R-CHOP方案开始前一周至化疗结束后6个月,每日服用恩替卡韦0.5mg或拉米夫定100mg。 结果显示,恩替卡韦组乙肝发生率、HVB再激活率和由于肝炎中断化疗比例均显著低于拉米夫定组,而不良事件两组相当。 患者在接受R-CHOP方案治疗时使用恩替卡韦预防肝炎效果优于拉米夫定。

参考文献:JAMA 2014

2009年,德国Gero Hütter博士等人报道了他们对一名艾滋病患者成功进行的干细胞移植,他们删除了干细胞中的趋化因子受体5(CCR5)等位基因(CCR5 delta32/delta32)中的32bp碱基,然后将干细胞移植到一名艾滋病患者中,从而“治愈”了该患者。事实上,在2007年,至少还有其他6名艾滋病患者接受了干细胞移植,捐赠者的干细胞带有CCR5 delta32/delta32纯合子突变。然而,这6名移植患者均没能存活超过1年。这一结果部分是由于移植带来的更高的早期死亡率造成的。这使得人们意识到,在移植过程中,应对患者继续实施抗逆转录病毒治疗,直到获得稳定的供体嵌合状态。此外,必须寻找既带有CCR5 delta32/delta32纯合子突变又能满足人类白细胞抗原配型的成年干细胞捐赠者。

参考文献:N Engl J Med 2014

美国研究人员Ricardo Mosquera等人研究发现,综合护理可预防严重疾病(死亡、在ICU住院,或住院时间>7天)且减少医疗花费。美国德克萨斯大学高危门诊的慢性病患儿参与了该研究,研究人员将他们随机分为两组,综合护理组(n=105)或常规护理(n=96)。与常规护理组相比,综合护理组的严重疾病发生率降低(16 vs 44,RR=0.33);综合护理组总的花费也低($16523 vs$26781/1个孩子/年,RR=0.58)。另外,与常规护理组相比,综合护理组急诊就诊率低(90 vs 190;RR=0.48)、住院率低(69vs 131;RR=0.51)、儿科ICU入院率低(9 vs 26;RR 0.35)、在医院住院天数少(276 vs 635;RR=0.36)。

参考文献:JAMA 2014

美国剑桥诺华生物医药研究院的一项研究表明,一种靶向哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路的抑制剂,可显著提高老年人对流感疫苗的免疫应答,刺激机体产生更多的保护性抗体。 研究人员考察了一种mTOR抑制剂—RAD001对老年志愿者免疫功能的影响。共有超过200名65岁及以上的老人随机接受实验药物或安慰剂治疗几周后,给予流感疫苗。结果发现,给予RAD001的老年志愿者在接种流感疫苗后,其体内产生的针对疫苗的免疫反应较之对照组提高了20%。即使是低剂量的RAD001也能够提高免疫应答,只是程度相对较低。此外,RAD001还能降低受试者体内PD-1受体表达的CD4和CD8+T淋巴细胞的比例。

参考文献:Sci Transl Med 2014

对于有心血管风险因素的人而言,对他们的生活方式进行干预能带来什么好处?一项系统性回顾表明,促进健康饮食和体力活动的生活方式干预能使这类人群的糖尿病发病风险降低,胆固醇水平、血压、血糖水平及体重也都降低。 高血压、血脂异常、空腹血糖或糖耐量受损、代谢综合征、吸烟,这些都是心血管系统的风险因素。研究人员在有至少一个上述风险因素的成人中比较了生活方式干预与常规护理、最低程度的干预所带来的影响。 分析显示,对于有心血管疾病风险的人而言,强化的饮食和体力活动干预能给健康带来一系列改变,其持续时间可长达2年。 在此基础上,美国预防服务工作组更新了推荐:给有心血管疾病风险因素的成年人提供强化行为学干预,来预防心血管疾病(B级推荐)。

参考文献:Ann Intern Med 2014

最新研究发现,非吸烟者与吸烟者生活在一起,就等于暴露在三倍于推荐细颗粒物水平下。 刊登在《烟草控制》杂志上的一篇研究发现,对于无吸烟者的家庭,在有吸烟者的家庭中,环境颗粒物浓度高出10倍。 该研究使用的是相关研究中2009年~2013年苏格兰地区细颗粒物水平实时测量的数据。其中有3项研究的参与者在主要的生活区域内放置气溶胶24小时监测装置,而其他的研究则使用成本较低的颗粒计数装置。 专家建议,保证屋内无烟,是降低吸入有害细颗粒物的有效方法。

参考文献:BMJ 2014

一台手术的开展,需要有人来预测其整体耗时,为整个手术团队的其他成员定下基调、掌握节奏,这就像指挥家掌控一个舞台。新西兰怀卡托医院的研究人员调查了3种不同专业外科医生以及麻醉科医生对这个时间预测的准确性后发现,骨科和整形外科医生预测得最准确、误差非常小,而麻醉科医生预测得最不准确,与实际相差达30分钟以上。 这项研究对1家创伤中心的92名外科医生(他们分别隶属于整形外科、骨科、普外)和麻醉医生进行了调查,把他们对手术时间的预测和实际所用时间进行了对比。 结果发现,普外医生对手术时间的预测比实际少了31分钟;整形外科医生低估了5分钟;骨科医生则多估了1分钟。麻醉科医生是一个极端,少估了35分钟。

参考文献:BMJ 2014

胃病包括消化性溃疡和胃癌,影响着世界10%的人口,并且很大程度上是由于慢性幽门螺杆菌感染所致。由于胚胎发育中种属的差异,目前还没有人类胃粘膜的动物模型。辛辛那提儿童医院医疗中心的Kyle W. McCracken等人利用人类多能干细胞构建了三维的人类胃部组织。他们发现,生长因子FGF、WNT、BMP,视黄酸和EGF信号通路和三维生长足以产生人类胃部的类器官(hGOs)。类器官形成了原始的胃腺和pit样结构域,包含LGR5表达细胞的增殖区域,胃窦的粘液细胞和一系列胃内分泌细胞。他们用hGO培养识别了调节早期内胚层样式和胃内分泌细胞分化的信号机制。通过用这一模型来模拟人类疾病的发病机制,他们发现,幽门螺杆菌导致毒力因子CagA与c-Met受体发生作用,从而激活和诱导上皮细胞增殖。

参考文献:Nature 2014

澳大利亚墨尔本大学Sarah Dunstan博士等人研究发现,5种基因与重症疟疾相关。Dunstan博士及其同事分析了非洲、亚洲和大洋洲的12个地区的11890例恶性疟原虫导致的重症疟疾的资料和17441例对照的资料。研究人员对27个疟疾抗性基因的55个单核苷酸多态性位点展开研究,结果发现HBB、 ABO、 ATP2B4、 G6PD 和CD40LG 这5种基因与人类重症疟疾相关。研究还发现,G6PD缺乏可降低脑型疟疾发生风险,增加重症疟疾性贫血发生风险,这两者均为疟疾的致死性并发症。重症疟疾发生于感染数日后,可累及多个重要器官,甚至导致死亡。即便在好的医院治疗,仍有五分之一的重症疟疾患者会死亡。研究人员称,希望该研究有助于疟疾治疗新药以及疫苗的研发。

参考文献:Nat Genet 2014

基因组测序研究已经识别了很多人类癌症中的基因突变。然而,要确定哪个突变与肿瘤相关仍然是个很大的挑战。麻省理工大学的Francisco J. Sa´nchez-Rivera等人描述了一个新的基于CRISPR/Cas9的方法,用于快速筛选候选基因在已建立的小鼠肿瘤模型中的功能作用。利用KrasG12D驱动的肺癌模型,研究人员演示了肿瘤抑制基因在人类肺癌中的功能特征。Cre依赖的、对致癌基因KrasG12D的激活,联合CRISPR/Cas9介导的对肿瘤抑制基因的编辑,导致了肺腺癌的发生,并且具有独特的组织病理学特征和分子特征。这一快速的体细胞基因工程方法能够判断出假定的致癌基因的功能活性。研究人员期望这种方法能够在肿瘤基因组测序研究中系统地分析复杂的突变。

参考文献:Nature 2014

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