『手牵手医学新知』第三百三十二期
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德国波恩大学的Thorsten Gnad等人发现,腺苷酸可通过A2A受体激活棕色脂肪组织(BAT)并征募米色脂肪细胞,从而达到减肥的目的。 BAT是能量消耗的主要来源,因此成为治疗肥胖的潜在靶标。研究人员发现,低浓度的腺苷酸即可激活人类和鼠科动物的棕色脂肪细胞。腺苷酸A2A受体是人类和鼠科动物BAT中最丰富的腺苷受体。在小鼠中用药物封锁或基因缺失A2A受体,会导致BAT依赖性产热作用的减少,而A2A激动剂则可增加能量消耗。此外,药物刺激A2A受体或者在白色脂肪中注射表达A2A受体的慢病毒载体可诱导棕色脂肪类似细胞,即米色脂肪细胞。高脂膳食的小鼠用A2A激动剂治疗后,由于葡萄糖耐受性增加而变瘦。该研究表明,腺苷酸-A2A信号途径可以保护小鼠免于饮食诱导的肥胖。

参考文献:Nature 2014

清道夫受体(SR-BI)是一种高密度脂蛋白受体,控制着血浆高密度脂蛋白的结构和组成,也决定了高密度脂蛋白胆固醇的数量和命运。美国麻省理工大学的Ayce Yesilaltay等人检测了SR-BI敲除小鼠的卵母细胞的生长和减数分裂的情况,结果发现生发泡出现了破裂。SR-BI敲除小鼠的卵子在体内积聚了过量的胆固醇,从而被自发地激活了,它们没有阻滞在MII期,而是发展到了原核期、MIII期、细胞分裂后期和末期。野生型小鼠的卵子在体外通过胆固醇/甲基-β-环糊精复合物装配过量的胆固醇时,也会被激活,出现类似SR-BI敲除卵母细胞的表型。该研究表明,SR-BI敲除的雌性小鼠不孕的原因,至少部分是由于卵子中过量的胆固醇引起卵子过早活化造成的。

参考文献:

调节性T细胞和辅助性T17(TH17)细胞在发育和增殖过程中具有独特的新陈代谢需求,前者依赖于脂肪酸氧化,后者则依赖于糖酵解。对乙酰辅酶A羧化酶1(ACC1)的抑制能够限制人类和小鼠TH17细胞的形成,并能够促进抗炎性Foxp3(+)调节T细胞的发育。通过药物或T细胞特异性的ACC1缺失不仅阻断了脂肪酸的从头合成,也干扰了糖酵解和三羧酸循环中的碳代谢。在体内,用ACC特异性抑制剂Sor A或T细胞特异性ACC1缺失能够减轻TH17细胞介导的自身免疫疾病。因此,SorA作为一种有效的抗糖分解的药物,或许可以为控制自发炎症和自身免疫性疾病提供一个有效策略。

参考文献:Nat Med 2014

转录因子的反式激活蛋白BRD4可以征募转录延伸因子来激活基因,BRD4可以与NF-κB的亚基p65相互作用,使p65被脂多糖或肿瘤坏死因子诱导乙酰化。Plutzky及其同事发现,TNF诱导的内皮细胞的激活或脂多糖对巨噬细胞的刺激能够导致BRD4从细胞基底调控因子——“超级增强子”到新诱导的、细胞特异性的炎性超级增强子的重新分配。抑制BRD4对这些位点中激活诱导的p65聚集和乙酰化的影响很小,但能够破坏RNA聚合酶II依赖的转录诱导和延伸。在体内,抑制BRD4减少了淋巴细胞对TNF激活的内皮组织的黏附以及动脉粥样硬化斑块巨噬细胞的积累,这强调了在炎症过程中超级增强子发挥功能的最后步骤的重要性。

参考文献:Mol Cell 2014

耶鲁大学医学院的一项研究证实,戒酒期间吸烟会影响γ-氨基丁酸A(GABAA)受体的神经适应性。 研究人员对52个人和13只雄性恒河猴进行了相关研究,探讨吸烟和尼古丁对戒酒期间的GABAA受体变化间的相互作用。 大脑成像结果表明,在戒酒的第一周,吸烟或不吸烟都会导致GABAA受体水平升高。然而在之后延长的戒酒期间,非吸烟者的GABAA受体回到了对照水平,而吸烟者的多个大脑区域继续出现GABAA受体水平升高。 在仅提供酒精或者酒精加尼古丁的猴中,GABAA受体水平在这两个组戒断之后1个月就正常化了。该结果表明,烟草里尼古丁之外的化学物质可能在戒酒期间阻碍了GABAA受体的恢复。

参考文献:PNAS 2014

以色列威茨曼科学研究所的一项最新研究表明,在人和小鼠中,宿主生物钟的紊乱会左右肠道细菌丰度的变化,进而增加肥胖和代谢问题的风险。研究人员将小鼠置于12小时亮、12小时暗的“人工昼夜”之中,并进行粪便取样。结果发现,小鼠肠道内菌群组成随昼夜变化而变化。在样本里的所有细菌种类中,15%以上的细菌的丰度会呈周期性起伏变化。随后,研究者对粪便样品进行了基因组测序,发现表达呈昼夜周期性变化的基因参与了小鼠的核酸代谢、氨基酸代谢以及胃黏液降解等过程。随后,研究者构建了Per1和Per2双敲除小鼠(Per1/2-/-),并对这种失去了昼夜节律的小鼠的粪便进行检测。结果显示,Per1/2-/-小鼠的肠道菌群几乎完全失去了昼夜周期性变化。

参考文献:Cell 2014

美国哈佛公共卫生学院的Jennifer F. Bobb等研究人员发现,极端高热天气增加老年人(65岁以上)肾衰竭、败血症和尿路感染等病发生风险。 研究人员分析了1999年~2010年间美国1943个县的2370万名65岁及以上老人的住院资料。结果发现,5种疾病与极端高热天老年人入院治疗风险增加有关。这5种疾病包括:热射病(老年人在极端高热天气因热射病住院的几率是其他天气的2.5倍)、体液和电解质混乱(老年人在极端高热天气出现肾衰竭的风险增加18%)、肾衰竭(风险增加14%)、尿路感染(风险增加10%)和败血症(风险增加6%)。Jennifer Bobb认为这项研究意义重大,了解在极端高温天气最可能发生的疾病,有助于卫生系统及医院更好地应对可能在高温天气住院的患者。

参考文献:JAMA 2014

美国预防服务工作组(USPSTF)称,高强度干预措施可降低性病发生风险,尤其是青少年性病发生风险。研究纳入31项试验,包括16项(n =56110)最近发表的研究和15项(n =14214)以前的研究。试验研究对象为性病高危人群。干预措施试图减少高危性行为(如无保护的性行为、多人性行为)和采取保护措施(如使用安全套等)。干预措施共实施1次~13次,研究人员通过邮件、电脑或视频与受试者进行长达17小时面对面沟通。高强度干预为16小时,中等强度干预为10小时,低强度干预小于9小时。研究发现,进行高强度干预措施可降低62%的青少年性病发生风险(OR=0.38),并降低30%的成人性病发生风险(OR=0.70),低强度干预措施对降低成年人性病发生风险作用不大,虽然中等强度干预措施对青少年有效,但相关研究太少。

参考文献:Ann Intern Med 2014

来自美国加州大学洛杉矶分校等研究中心的研究人员发现,肥胖会加速人类肝脏衰老,该研究结果刊登在《美国国家科学院院刊》上。 研究人员分析了1215个人类组织样本,其中包括141个肝脏组织样本,274个血液样本,726个脂肪组织样本和74个肌肉样本。研究人员利用表观遗传时钟这一老化生物标记物对样本进行研究。结果发现,肥胖不能影响脂肪、肌肉或血液的表观遗传年龄,但可以明显影响肝脏的表观遗传年龄。研究人员发现,体重指数(BMI)每增加10,肝脏的表观遗传年龄就会增加3.3年。该研究还发现,这种表观衰老的加速在短期内不会因为快速减重而得到逆转,比如外科手术减重。该项研究结果激励了更多肥胖人士加入减肥行列。

参考文献:PNAS 2014

《美国医学杂志》最近发表了一项研究,研究人员分析了历年达尔文奖的获得者,最后得出结论,男人更容易做出极度愚蠢的行为。 达尔文奖设立于1995年,其实是一个黑色幽默的奖项。该奖项的获得者必须因为自己“异于常人的愚蠢行为”丧命或失去生育能力,这样他就因为把自己的蠢基因从人类基因池中踢出去,而为人类这一物种的长久繁荣做出了卓越贡献。研究人员分析了20年(1995年~2014年)来所有获奖提名者的数据,结果发现,在332个经达尔文奖委员会确认的案例中,在排除了14例“夫妻双方均非常愚蠢”的案例后,剩下的318个案例中,只有36个案例的主角是女性,而其余282个案例的主角均是男性,也就是说男性占了88.7%,在愚蠢行为方面的性别差异非常显著。

参考文献:BMJ 2014

纳米抗癌药,多大才最好? 意大利、中国和美国三家药物研究机构的一项合作研究显示,无论是对于原发肿瘤,还是转移瘤,50nM大小的纳米抗癌药物的抗癌效果最佳。相关研究论文发表于《美国国家科学院院刊》。 研究人员比较了三种不同颗粒(20、50和200 nm)的单分散性药物——二氧化硅纳米复合物的生物特征。研究表明,50nm或更小的颗粒,在体内具有更强的抗癌活性——较大的组织穿透力和更强的抑制肿瘤能力。50nm大小的颗粒具有最优的肿瘤组织渗透能力,以及缓慢的肿瘤清除率,这些50nm大小的颗粒对原发性和转移性肿瘤活性最强。

参考文献:PNAS 2014

在美国,淋病和衣原体感染是两种最常见的性传播疾病。近期,美国波特兰俄勒冈健康与科学大学的研究人员在《内科学年鉴》上发表了一项新的系统回顾。研究人员搜集了MEDLINE(2004年1月1日至2014年6月13日)、Cochrane数据库(2014年5月)、clinicaltrials网站等数据库中的相关研究。纳入标准为英文发表的临床试验和观察性研究。 该系统回顾结果表明,在年轻女性中进行衣原体筛查可以降低盆腔炎性疾病的发病率;在无症状人群中进行核酸扩增试验对于诊断淋病和衣原体是非常准确的。但是频繁过度的筛查也会增加感染淋病和衣原体的风险。研究人员还需要进行深入研究来明确在多种人群中进行筛查的有效性。

参考文献:Ann Intern Med 2014

《美国医学会杂志》最近发表一篇文章,比较了新型结肠癌筛查试剂盒Cologuard与传统粪便免疫化学检测(FIT)在结肠癌筛查方面的优劣。Cologuard是FDA批准的首个非侵入性结直肠癌筛查试剂盒,通过分析粪便DNA和血液生物标志物来筛查结直肠癌。 结果显示,Cologuard检测结肠癌的敏感性为92.3%,而FIT的则为73.8%,检测晚期癌前病变的敏感性分别为42.4%以及23.8%。在敏感性方面,Cologuard显著优于FIT。在9167位结肠镜检查显示结直肠癌以及癌前病变均为阴性的患者中,Cologuard 检测显示为阳性的有1231位,而FIT的假阳性结果仅为472位,检测的特异性分别为86.6%和94.4%。因此,Cologuard 检测的特异性劣于FIT。

参考文献:JAMA 2014

美国耶鲁大学的Inzucchi SE博士汇总分析了1950年至2014年间有关二甲双胍的临床研究数据,以评估二甲双胍治疗合并肾损害的2型糖尿病患者出现乳酸性酸中毒的风险。 结果发现,虽然二甲双胍是通过肾脏清除的,但对于合并轻中度慢性肾病的2型糖尿病患者,药物浓度是在治疗范围内的,且乳酸水平也没有显著升高,二甲双胍导致的乳酸性酸中毒总体发生风险在3例~10例/10万病人年,与总体糖尿病人群相当。观察性研究提示,二甲双胍可能具有潜在的大血管保护效应,甚至在普遍认为有禁忌症——肾脏疾病的患者中也是如此。 该研究认为,通过减少药物剂量和严密监测肾功能,二甲双胍可以谨慎应用于合并轻度到中度慢性肾病的糖尿病患者。

参考文献:JAMA 2014

Ponesimod是鞘氨醇1-磷酸酶受体1的一种可逆选择性拮抗剂。 意大利Vaclavkova A博士等组织一项多中心、双盲的Ⅱ期试验,以验证ponesimod治疗慢性银屑病的疗效及安全性。326例银屑病患者被随机分配至20mg或40mg的ponesimod组(126例、133例)和安慰剂组,先观察16周,随后再随机分配,分别接受ponesimod或安慰剂维持治疗,直至治疗28周。 结果发现,治疗16周时,20mg或40mg的ponesimod组和安慰剂组患者的PASI75比例分别为46%、48.1%和13.4%。219例患者进入维持期,三组的PASI75比例分别为71.4%、77.4%和42.2%。与ponesimod相关的不良事件包括呼吸困难、肝酶升高和眩晕。 该研究认为,口服ponesimod治疗慢性银屑病16周,疗效显著,且维持期疗效还会升高。

参考文献:Lancet 2014

轻度认知障碍(MCI)被定义为在痴呆症状出现前持续的认知减退阶段,但客观的认知障碍还没有严重到在日常活动中需要帮助的程度。 研究人员检索了从数据库成立至2014年7月与MCI相关的文献,并对文献进行了评价。 65岁以上老年人的MCI患病率为10%~20%,且男性的风险高于女性。对于老年MCI患者,医生需考虑抑郁症、多种药物联合使用和不受控制的心血管风险因素,这些都有可能增加认知障碍的风险。当前没有药物被证明对MCI有效。治疗和干预旨在降低心血管风险因素和预防中风。有氧运动、智力活动和社交有助于进一步降低认知减退的风险。 目前的研究目标是提高MCI早期的诊断和治疗,尤其是对有很大可能发展为老年痴呆症的患者。

参考文献:JAMA 2014

近期,《美国医学会杂志》发表评论称,那些滥用阿片类镇痛片(OPR)或者苯二氮卓类药物的人们往往在急诊室(ED)治疗时使用酒来服药,从而加重了他们超剂量的风险。根据2010年药物滥用警告网络的数据,ED就诊中,分别有18.4% OPR滥用相关和27.2%苯二氮卓类药物相关的ED就诊与酒精有关。OPR和苯二氮卓类药物滥用相关的致死病例中,分别都有约20%是涉及酒精的。 苯二氮卓类药物和酒精一起服用比OPR和酒精的组合更加致命。然而,就ED就诊的情况来看,苯二氮卓类药物和酒精一起服用的比例更高(34.1% vs 13.8%) 因此,研究者建议,医生在处方OPR和苯二氮卓类药物时,应充分告知患者这些药物与酒精一起服用的危害。

参考文献:JAMA 2014

希波拉底格言中有一条关于预后的:患者精神状态和食欲良好,则预后良好;不然,则康复机会渺茫。为了验证这一点,曼尼托巴大学的Philip John和Patrick Montgomery对认知能力、食欲正常和认知能力、食欲不良的人进行了对比。结果发现,希波拉底这一关于预后的格言能够预测死亡,未调整风险比为2.37,对年龄、性别和教育调整后的风险比为1.71。食欲不振与认知低下都能预测死亡。然而,独立预测时的敏感性和特异性不足。 该研究认为,一千年前希波拉底关于预后的格言,在当今仍然适用。

参考文献:BMJ 2014

虽然已经有13例猿猴免疫缺陷病毒(SIV)跨种传播给人类的病例报道,但只有HIV-1 M组会导致大规模传染。Oliver Pybus、Philippe Lemey和他们的同事对从中非分离得到的HIV-1序列进行了分析,希望能对HIV-1 M组的起源和传播进行深入的了解。他们分析了来自刚果民主共和国(DRC)的348种HIV-1 M组病毒和466种来自其邻国的病毒,这些数据来自于洛斯阿拉莫斯的HIV序列数据库。他们使用系统进化分析法得出HIV-1 M组序列最早约在1920年起源于DRC的金沙萨,并从那里通过铁路传播到刚果南部城市。HIV-1 O 组传染性低,且只在中、西非传播。直到1960年,其增长速度仍较为平稳,而M组病毒的感染则增加了三倍,并扩大了区域。研究人员认为,改变卫生保健的操作可能对M组的传播会造成影响。

参考文献:Nat Genet 2014

类尼古丁类农药是田间常用的杀虫剂,包括赛速安、益达胺及可尼丁。在近期发表于《应用生态学杂志》的一篇文章中,来自宾夕法尼亚大学的科学家发现,使用这类杀虫剂可能反而会造成农作物的产量下降。令人感到惊奇的是,导致产量下降的原因并不是因为这些农药的杀虫能力变差,也不是对植物产生毒害,而是因为其扰乱了生态系统。 该研究指出,施用类尼古丁类可以杀虫但不影响蛞蝓,蛞蝓会在体内累积药物。甲虫捕食有毒的蛞蝓容易死亡,造成蛞蝓持续增生,而蛞蝓会啃食作物。在研究人员施药的田里,甲虫减少60%,蛞蝓大量繁殖反而造成作物植株减少19%,产量也减少5%。

参考文献:Nature 2014

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