『手牵手医学新知』第二百七十八期
分类

加州大学欧文分校生物化学教授Paolo Sassone-Corsi研究发现,高脂饮食通过影响控制身体生物钟的分子机制,调控了肝脏的代谢功能。高脂饮食可通过两个主要机制来重编程肝脏时钟。一种是通过阻碍时钟调控基因CLOCK:BMAL1来阻断正常周期,另一种机制则通过激活通常不会上下波动的基因,主要是PPAR-γ的因子,启动了一个新的波动程序。以往的研究表明,PPAR-γ与炎症反应和脂肪组织形成有关,而该研究发现这一因子随高脂饮食而上下波动。研究人员发现,恢复低脂饮食可使昼夜节律正常化。因此,这些研究表明,生物钟能够根据饮食的营养结构变化进行自身重编程。

参考文献:Cell 2013

佛罗里达大学医学院Dina C.Nacionales等发现,老年小鼠对脓毒血症易感性的增加不是由于过度的早期炎症反应,而是因为未能进行有效的先天性免疫应答。 研究人员等将多重感染导致脓毒血症的小鼠分为年轻组和老年组进行研究,发现老年组与青年组相比其死亡率增加,腹膜细菌清除能力存在缺陷,而血浆细胞因子反应没有区别。虽然感染的老年小鼠在循环系统、脾脏、骨髓中存在与年轻小鼠相当甚至更多的髓样细胞,但这些细胞的吞噬能力、活性氧的产生和趋化性均有所下降。老年小鼠嗜中性粒细胞介导的保护性免疫通路、促使趋化因子/趋化因子受体结合、提高外源性因子反应等相关基因表达上调能力也较弱。

参考文献:Journal of Immunology 2014

肠道细菌可以通过改变小分子RNA的表达来调节某些基因的表达,从而干扰感染应答。法国巴黎巴斯德研究所的研究人员寻找小鼠小肠在感染李斯特菌前后(一种通过食物传播的细菌)小分子RNA的表达情况。 研究发现,正常小鼠感染李斯特菌之后细胞中有6个小分子RNA的表达降低,但是无菌小鼠感染李斯特菌后,其中5种小分子RNA的表达并未降低。这表明,对于小分子RNA的这种应答效应是由微生物群引起的;在感染期间,肠道微生物可以通过调节小分子RNA的表达来调控蛋白编码基因。

参考文献:mBio 2013

年纪大的动物受损神经恢复的慢,因为同年轻的动物相比,他们需要更多的时间清除受伤神经处的碎片。哈佛大学的研究人员在年轻和老年小鼠身上进行试验,通过挤压传递信号给肌肉的神经,并用高分辨率时延成像来跟随神经的再生情况,基因工程和染色技术用于区分细胞类型和细胞碎片。结果发现,年轻小鼠分解神经碎片比老年小鼠速度更快。如果老年小鼠细胞垃圾的清除干净,年老小鼠神经元的再生速度同年轻小鼠一样。该研究结果表明,对老年人神经损伤的治疗可以以细胞碎片清除机制为靶点。

参考文献: J. Neurosci. 2013

近期一项研究指出:两性霉素B等抗真菌药物或可成为脑肿瘤的良药。Sarkar等对来自于恶性神经胶质瘤患者的脑瘤启动细胞(BTIC,能促进神经胶质瘤的形成和复发)的生长进行了研究。研究者发现,小神经胶质细胞或来自于非胶质瘤患者的小神经胶质细胞、巨噬细胞等形成的培养条件可在体外抑制BTIC生长。相反,来胶质瘤患者的小神经胶质细胞并不能限制BTIC增长。研究筛选了1000多种化合物后发现,小神经胶质细胞和两性霉素B联合使用时可以增强抑制BTIC生长的能力。更重要的是,研究还发现:如果来自胶质瘤患者的小神经胶质细胞和两性霉素B联合治疗,这时,胶质瘤患者的小胶质细胞在两性霉素B处理后不但能够抑制BTIC生长,而且该药也能抑制小鼠脑肿瘤的生长。该研究认为,两性霉素B可用于加强脑胶质瘤患者抗肿瘤免疫反应。

参考文献:Nature Neurosci. 2014

肠道菌群对肠道内和全身的免疫功能都有调节作用。McCoy及其同事在《细胞宿主与微生物》杂志发表了一项研究,发现新生儿肠内的细菌定植也长期影响着免疫球蛋白E(IgE)的产生。无菌小鼠血清中IgE滴度随着发育而逐渐升高,而其他同型免疫球蛋白未有变化。IgE的增加有赖于CD4+ T细胞和白介素4(IL-4)的存在,但调节T细胞过继转移或IL-10治疗不能纠正其异常增长。此外,通过无抗原饮食喂养无菌小鼠也发生“高-IgE”,这就排除了口服性过敏出现的可能性。相反,IgE数量的异常调节似乎与肠内菌群多样性的减少有关。因此,新生无菌小鼠短期暴露于多样化微生物区,足可以预防IgE转变。因此,早期生命体内肠道菌群的多样性似乎可导致自发形成IgE及潜在的系统性过敏。

参考文献:Cell Host Microbe 2013

来自瑞典传染病控制研究所的Sarah Palmer等分离并在遗传学上描述了来自8名接受4~12年组合抗逆转录病毒治疗(cART)治疗患者初始及记忆T细胞内HIV-1的DNA。研究发现,外周血和肠相关淋巴组织(GALT)中持续的HIV-1主要来源是记忆性CD4+T细胞[CD45RO+/CD27(+/-)]。相对急性感染期接受治疗的患者,在慢性感染期接受治疗的患者外周血与GALT中CD4+T细胞的HIV-1感染率更高。这表明,早期进行治疗可以降低外周血与肠内的HIV-1病毒载量。通过系统发生学分析,研究人员在4名患者中发现了一个介于cART治疗前后的HIV-1遗传学变化。研究人员在一个病人中还发现了无复制能力的病毒序列,这表明,包含整合HIV DNA的细胞并非是同步复制的,这样便可作为HIV病毒体内的一种来源。

参考文献:PNAS 2013

西班牙瓦伦西亚理工大学医院研究人员发现,对合并阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)的顽固性高血压患者,持续正压通气(CPAP)可显著改善患者24小时平均血压、舒张压和夜间血压模式。 研究共纳入194例顽固性高血压患者,受试者被随机分为CPAP组(98人接受CPAP联合降压药治疗)和对照组(96人接受降压药治疗)。治疗12周时,与对照组相比,CPAP组的24小时平均血压和舒张压平均降低3.1mmHg和3.2mmHg,但收缩压无明显变化。与对照组相比,CPAP组夜间勺型高血压模式(正常血压24小时内呈“勺型”变化)的患者更多(35.9% vs 21.6%,校正比值比2.4,P =0 .02)。研究还发现,应用CPAP治疗时间与24小时平均血压(r=0.29)、收缩压(r=0.25)、舒张压(r=0.30)降低呈正相关。

参考文献:JAMA 2013

有人错误地认为,即使是严重肥胖,只要代谢状况正常,那也是“健康的肥胖”。为了验证或推翻这一结论,英国研究人员通过系统性综述及数据分析了人体质量指数(BMI)和代谢状态(葡萄糖耐受和脂质含量)对心血管疾病和死亡的影响,结果发现,无代谢异常的肥胖人群患心血管疾病或死亡的风险比无代谢异常的正常体重人群高24%,而有代谢异常的正常体重人群发生心血管事件或死亡的风险同样也升高。该研究说明,代谢状态和BMI对于人体健康都很重要。然而,无论如何,肥胖都是不健康因素,即使其代谢状态并无异常。

参考文献:BMJ 2013

英国每年约几万病人会由于错误的静脉输液出现并发症,其原因可能是所输液体错误、输液过少或者是输液过多,大部分是由于给予输液时间长于所需时间导致的,有些甚至是致命性的并发症。目前,许多医生对于静脉输液的知识并不完全清楚,对于病人24小时所需的水、钠盐、钾盐量也不清楚。因此,英国国家卫生服务研究所发布了“医院成人患者静脉输液治疗指南”,以指导医生如何对患者进行静脉输液。该指南中包含“5R”原则,即:复苏(Resusciation),常规维持(Routine maintenance),代偿(Replacement),重新分配(Redistribution)以及重新评估(Reassessment)。

参考文献:BMJ 2013

瑞典Nielsen N博士等组织了一项国际多中心、随机对照试验,以评估两种不同低温(33°C或36°C)对于院外心脏骤停昏迷患者的临床预后影响。950例院外心脏骤停昏迷患者被随机分为33°C或36℃低温治疗组。 结果显示,33°C和36°C低温治疗组患者的全因死亡率分别为50%和48%(风险比=1.06)。在180天随访期内,33°C和36°C低温治疗组患者中死亡或者神经系统功能不良(次要终点)的发生率分别为54%和52%(风险比=1.02)。 因此,研究认为,对于院外心脏骤停昏迷者,33°C低温治疗的临床预后并不优于36°C低温治疗。

参考文献:N Engl J Med 2013

美国费城的Kimmel SE博士进行了一项“应用遗传学确定最佳抗凝疗法”(COAG)的研究,以评价基因型指导的华法林剂量在抗凝控制中的作用。结果发现,治疗前4周内,基因型指导华法林给药剂量未能显著改善抗凝控制。 1015例患者被双盲随机分配至基因组(华法林剂量按照临床变量和基因型数据来计算)或对照组(华法林剂量按照临床变量来计算)。 结果显示,在治疗4周时,基因组中国际标准化比率(INR)位于治疗范围内的平均时间百分比为45.2%,而对照组为45.4%(校正后平均差异为-0.2,P=0.91)。两种算法预测的剂量差异不低于1mg/天的两组患者间也未发现显著差异。两组在INR不低于4、大出血或血栓栓塞的联合事件发生率也没有显著差异。

参考文献:N Engl J Med 2013

据《自然》杂志报道,加拿大蒙特利尔大学的Haibe-Kains等发现,两项大型研究中涵盖的相同的数百个细胞系,对数十种药物的敏感性结果存在明显不同。 2012年3月,癌细胞系百科全书(CCLE)和癌症基因组计划(CGP)发表其研究结果。CCLE发布了1036个细胞系的基因表达谱,及其对24种药物的敏感性;CGP则公布了727个细胞系的基因表达谱,及其对138种药物的敏感性。 Haibe-Kains等对CCLE和CGP两套数据中都有的471个细胞系、15种药物和12187个基因进行了比较。结果发现,基因表达谱在两项研究中有非常高的一致性,而药理学检验结果却莫衷一是。这可能是因为CGP和CCLE采取了不同的药理学检测手段。 Haibe-Kains等由此主张,研究者间使用的药理学检测方法应标准化。

参考文献:Nature 2013

早前大多数研究认为新生儿免疫力低是因为免疫系统不成熟,而辛辛那提儿童医院医学中心Sing Sing Way等人的研究彻底颠覆了这个观点。该研究认为,新生儿免疫功能低下是一种主动的过程,即主动采取免疫抑制,以确保益生菌在体内存活并避免产生炎症反应。 研究人员将成年小鼠的成熟免疫细胞大量地转移到新生小鼠体内,观察小鼠接触到传染源时其是否能够提高新生儿免疫力。结果发现,新生小鼠体内因这些成熟细胞产生保护性免疫细胞的能力不但没有提高,反而减弱了。研究人员又将新生小鼠的免疫系统细胞转移到已感染的成年小鼠体内,结果发现,新生小鼠的免疫细胞产生保护性的细胞因子TNF-α有助于促进成年小鼠免疫系统抵抗感染的反应。 研究人员表示,新生小鼠和人类脐带血中富有CD71+前体细胞,CD71+前体细胞阻止了过度活跃的免疫反应,使得健康细菌能够定居于胃肠道、口腔、肺及其他组织中而不产生强烈的炎症反应,从而帮助消化系统及其他系统功能发育。

参考文献:Nature2013

美国内科医师学会发布2013《心脏病患者贫血治疗临床实践指南》,推荐建议: ①对于冠心病住院患者,推荐采用限制性红细胞输注策略(血红蛋白触发阈值为7~8 g/dL)[弱推荐,低质量证据]。 ②对于伴轻、中度贫血的充血性心衰或冠心病的患者,反对应用促红细胞生成素[强推荐,中等质量证据]。 治疗获益:①红细胞输注:与限制性输血相比没有益处;②促红细胞生成刺激剂:没有益处;③静脉注射铁:提高运动耐量,改善生活质量。

参考文献:Ann Intern Med. 2013

三磷酸腺苷(ATP)是细胞能量的来源。肌酸激酶(CK)能够作用于ATP从而保障心跳能量的稳定供给。约翰霍普金斯大学医学院的Paul Bottomley利用一种大自然中普遍存在的、并且可以被磁共振波谱成像检测到的磷元素(31P)测量了通过CK合成ATP。研究人员将此定义为CK flux。研究测量了无出血性心肌病病人的CK flux,并观察心肌细胞代谢与临床心力衰竭(HF)事件或死亡是否相关。结果显示,相对于健康对照,CK flux在HF患者中显著降低。其他的独立预测因子还包括非裔美国人、纽约心脏协会(NYHA)分类≥3以及左心室射血分数。 这种代谢成像方法可以结合其他临床参数来更完整地预测HF事件和死亡。因此,这种方法可以辅助医生更好地为病人制定治疗方案。

参考文献:Sci. Transl. Med. 2013

英国已开展一项10000例罕见遗传性疾病患者基因组测序项目,该项目在英国剑桥大学由美国Illumina公司和英国Genomics England公司合作开展,为期3年,旨在寻找与罕见遗传性疾病相关的致病基因,以改善其诊断和个性化治疗。该项目也是英国国家卫生系统进行10万基因测序宏伟计划的试点工作,最终将基因测序数据引入到常规的临床实践中。根据该项目的计划,患者将从全国各地大学医院专家中心招募。Genomics England公司已经举行公开会议,就此项计划向患者和临床医生进行解释说明,并获得罕见病群体的认可。此外,该项目还在开发信息系统,以帮助临床医生对相关数据能够给出更好解释,并把全基因组测序带入临床。

参考文献:Nat. Biotechnol. 2014

候选基因和全基因组关联研究(GWAS)已经识别出了很多与人类疾病风险相关的基因改变,而其中很多还需要进一步研究来重复结果。美国范德堡大学医学院的Joshua Denny等对电子病历(EMR)开展了一项迄今为止最大规模的全表型组关联研究(PheWAS)。对于尚待确认两者间相关性的目标基因型和多种表型而言,这种方法可以在无偏倚的情况下重复,甚至于新发现它们间的关系。 在77种此前已被GWAS研究发现的SNP-表型关系中,这项PheWAS重复出了66%(51/77),并新发现了63种非常可能有关系的SNP-表型,其中一些关联为多效性。 这项研究表明,对以EMR为基础的队列开展PheWAS,不仅可用以重复基因型-表型的关联,还可以发现多效性基因,全面阐释人类疾病与已知突变的关系。

参考文献:Nat. Biotechnol.2013

美国爱荷华大学的Starbeck-Miller GR等研究表明:效应性CD8+T细胞分裂所需要的第三信号细胞因子使用了共同的通路,是通过暂时性的细胞因子信号促进了细胞的分裂。 T细胞抗原受体(TCR)结合抗原以及共刺激信号可诱导T细胞分裂为效应性CD8+T细胞,然而该过程在IL-12或Ⅰ型干扰素等第三信号细胞因子的参与下才能更完美的实现。 该研究发现:将CD8+T细胞短暂暴露于IL-12或Ⅰ型干扰素,并不促进CD8+T细胞存活或者体内的早期分裂,而是保持细胞表面表达的CD25(高亲和力的IL-2受体),从而使得细胞分裂时间延长。这个机制是通过激活PI3K和FoxM1的表达来延长CD8+T细胞因暴露于IL-2而分裂的时间。

参考文献:J Exp Med. 2014

美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的Chang JH等研究表明,肿瘤坏死因子受体作用因子3(TRAF3)可以调控Treg细胞的效应及体液反应。 特异性敲除Treg细胞的TRAF3,可以影响/破坏CD4+ T细胞的稳态,其特征是增加了Th1型效应/记忆T细胞。此外,特异性敲除Treg细胞的TRAF3,促进了滤泡辅助性T细胞(TFH细胞)的抗原刺激性激活,同时还促进了生发中心的形成和高亲和性IgG抗体的产生。虽然敲除TRAF3并没有降低Treg细胞的比例,但削弱了抗原刺激而产生的滤泡Treg细胞。Treg细胞的诱导共刺激分子(ICOS)的高水平表达依赖于TRAF3信号,而ICOS的高水平表达对滤泡Treg细胞的生成和抑制抗体反应是必需的。

参考文献:JEM 2014

Copyright 1994-2015 Cinkate.com.cn All Rights Reserved 沪ICP备10014127号-8