『手牵手医学新知』第二百六十四期
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宾夕法尼亚大学Perelman医学院的Edward E. Morrisey等近期在《自然》杂志发表论文称,一种称为“多能心肺祖细胞(multipotent CPPs)”参与协调心肺的共发育。 心脏将血液送入肺部进行气体交换,而这两个系统之间的协调发育保证了我们在地球上的生存。研究发现,在小鼠中,即便没有肺的发育,连接心脏与肺脏的血管也能形成。该团队还发现了一群由Wnt2,Gil1和Isl1表达标记的多能心肺中胚层祖细胞(CPPs),并发现CPPs在肺发育之前便已经出现。通过细胞系追踪的方法,研究人员发现CPPs能够分化成包括心肌细胞、肺脏血管及气管平滑肌细胞、近端血管内皮细胞以及外膜细胞样细胞的心肺组织。同时CPPs又受到一个已知的hedgehog蛋白的调控,该蛋白是连接肺血管到心脏过程中的重要因子。

参考文献:Nature 2013

人类第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因(PTEN)是一个抑癌基因,许多人类癌肿瘤都与该基因的功能缺失有关。PTEN蛋白可以抑制细胞浆中的PI3K信号通路。PTEN也在细胞核内积聚,但其功能尚不明确。 加拿大多伦多大学的V. Stambolic等开展研究发现,SUMOylation(一种小泛素修饰过程)功能是控制PTEN蛋白核内定位的关键。在面对遗传毒性压力时,SUMO-PTEN迅速通过一个蛋白激酶排出细胞核。PTEN缺失的细胞对于DNA损伤极其脆弱。体内、体外试验都表明,在小分子PI3K抑制剂和遗传毒性压力同时出现时,PTEN缺失的细胞极易被杀死。 该研究可能对与PTEN缺失肿瘤病人的个性化治疗具有一定的意义。

参考文献:Science 2013

细胞表面生长因子受体与环境一起调节细胞质内的稳态,而这些受体的异常活化是人类恶性肿瘤的共同特征。德克萨斯大学西南医学中心的Yongjie Wei等人发现,表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶通过调节细胞自嗜从而促进肿瘤的生长和对药物治疗的抵抗。研究证实,活化的EGFR与自噬蛋白Beclin 1结合后,能够导致其多位点的酪氨酸磷酸化,增强其与抑制剂的结合,以及降低Beclin-1相关的VPS34激酶活性。EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗能够阻断Beclin-1的酪氨酸磷酸化以及与其抑制剂的结合过程。在非小细胞肺癌细胞(NSCLC)肿瘤异种移植小鼠中, Beclin-1酪氨酸磷酸化的突变能够降低自噬能力、促进肿瘤的生长与去分化过程,并且可诱导对TKI治疗的抵抗。因此,研究人员认为,致癌性受体酪氨酸激酶能够直接调节细胞自噬,并且参与了肿瘤的恶化及其化学治疗抵抗的过程。

参考文献:Cell 2013

多发性骨髓瘤的特征之一是分泌单克隆免疫球蛋白的恶性浆细胞在骨髓中大量增殖。为合成并运输单克隆免疫球蛋白,这些恶性浆细胞的内质网会扩张,而蛋白酶体抑制剂(硼替佐米)的作用机制是通过阻断蛋白酶体参与的、ER相关的降解过程来抑制内质网功能。最近,Rodger Tiedemann及他的团队报道了一种蛋白酶体抑制剂固有耐药的新机制。他们对全基因组siRNA的筛选数据进行再分析后发现,IRE1基因参与了蛋白酶体抑制剂诱导骨髓瘤细胞系死亡的过程。对IRE1基因沉默后,6种骨髓瘤细胞系均对蛋白酶体抑制剂产生耐药。Ire1信号是通过转录因子Xbp1介导的,研究人员对蛋白酶体抑制剂预处理的肿瘤样本基因表达进行分析后发现,所有Xbp1的靶向基因的表达均下调。研究人员认为,Xbp1可能是蛋白酶体抑制剂治疗抵抗的重要原因。

参考文献:Cancer Cell 2013

美国的Bekiaris V等进行了一系列实验研究,发现了一种罕见的人体CD4+CD3-的先天样淋巴细胞亚群。该淋巴细胞高表达TNF,且在类风湿关节炎(RA)患者的血液中是升高的。这些CD4+CD3-的细胞归属于T细胞系,但由于细胞表面缺乏AgR,所以对TCR的直接刺激没有应答。研究还发现,由于这些细胞能够表达IL-7诱导依赖的细胞表面淋巴毒素,因而它们具有改变组织微环境的效应。此外,表达CCR6(被定义为CD127high亚群)的CD4+CD3-细胞对IL-7具有高反应性。 该研究认为, CD4+CD3- T细胞亚群在RA患者外周血中水平升高,并可能与慢性炎症性疾病有关。

参考文献:J Immunol. 2013

研究发现,对于没有维生素D缺乏症的健康成年人,大规模补充维生素D来预防骨质疏松可能是没有益处的。这项由新西兰卫生研究委员会资助的研究汇总了23个随机对照试验的4000例受试者(平均年龄59岁)的相关数据。结果发现,对于改善骨密度,补充维生素D几乎没有任何益处。对于脊柱、总髋、桡骨或总体骨密度,连续补充维生素D两年并没有产生任何影响;而唯一骨密度有明显增加的部位仅仅是股骨颈(增加0.8%)。《英国医学杂志》杂志编辑Jacqui Wise认为,骨密度只是一个评估骨折风险的替代指标。对于该研究年龄段的人群,其预测性并不是非常好。健康成年人补充维生素D来预防骨质疏松可能并不合理。然而,对于老年人,保持维生素D的储备,同时结合每日膳食钙足量摄入(800-1200mg/天)仍然是一种有效预防髋关节骨折的方法。

参考文献:BMJ 2013

美国一研究显示,相对于无慢性肺部疾病的儿童,更多的哮喘儿童暴露在烟草烟雾环境(ETS)。美国国家卫生统计中心报道,1999年至2010年间,暴露在ETS中非哮喘儿童比例由57.3%降至44.2%。但是哮喘儿童并未发生类似的变化,依然有54%的哮喘儿童暴露于ETS。暴露于ETS中的儿童中耳炎、支气管肺炎、肺功能受损及哮喘等发病风险增加。美国卫生局局长办公室报告指出,父母吸烟的哮喘儿童临床症状更严重,发作也更频繁。家庭收入低于贫困水平的哮喘儿童更多地暴露在ETS中,约达67.7%,而同等收入家庭无哮喘儿童为58.9%。无哮喘女孩暴露于ETS约为43.6%,哮喘女孩为57.6%。男孩之间无显著差异。

参考文献:JAMA 2013

为更新现有的慢性肾病(CDK)患者接受含钙/不含钙磷酸盐结合剂治疗后的死亡率的荟萃分析数据,来自加拿大多伦多大学附属圣迈克尔医院心内科及肾内科的Sophie A Jamal等研究者开展研究发现,与含钙磷酸盐结合剂相比,不含钙磷酸盐结合剂可降低CKD患者全因死亡的风险。 该研究经过搜索共发现847篇报告,确定其中包含8个新研究(其中5个是随机试验)符合研究者入选标准后,研究团队将其加入到先前的已经包含10篇研究(其中9个是随机试验)荟萃分析中一同进行分析。通过对11个有死亡结局记录的随机试验(共4622例患者)进行分析后,结果显示,与含钙磷酸盐结合剂相比,无钙磷酸盐结合剂组全因死亡率降低22%。

参考文献:Lancet 2013

纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Xiang H.-F. Zhang等人发现,乳腺癌基质在癌细胞选择性转移到骨中发挥重要作用。在三阴性乳腺癌中,癌症相关的成纤维细胞(CAF)能够使得异质癌细胞群发生克隆化转变,使后者能够在来源于CAF的细胞因子——CXCL12和IGF-1的作用下茁壮成长。Src的活性不仅是骨复发的临床预测指标,而且还可以通过增强PI3K-Akt通路对CXCL12和IGF-1的反应性来提高乳腺癌细胞的存活率。利用高Src活性,便可以对这两种细胞因子的浓度进行限制,并且筛选“适合”转移的癌细胞。以这种方式选择的癌细胞克隆易于转移至富含CXCL12的骨髓微环境中。该研究表明,类似于那些远处器官的基质信号选择了癌细胞并使其转移至该器官。因此,该研究阐明了原发肿瘤及其远距离转移的进化过程。

参考文献:Cell 2013

既往研究表明,二甲双胍(一种糖尿病药物)能抑制肿瘤细胞的增殖,从而降低肿瘤的发生风险。二甲双胍能抑制电子传递链复合体1的活性、减少氧消耗及线粒体ATP的合成,同时还能刺激ATP的糖酵解及乳酸的生成,刺激嘌呤生物合成的磷酸戊糖途径、脂肪酸代谢以及线粒体基因表达。伴有高水平的蛋白激酶磷酸化和糖酵解的白血病细胞在二甲双胍的作用下,白血病细胞的巴斯德效应显著降低,并且对二甲双胍诱导的细胞凋亡耐药。相应地,在无氧状态、脱氧葡萄糖治疗或蛋白激酶抑制剂,都能诱导白血病细胞对二甲双胍的敏感性。总之,二甲双胍能使中间代谢过程重新编码,在蛋白激酶磷酸化及强大的巴斯德效应下,二甲双胍才能抑制白血病细胞增殖及诱导其凋亡。

参考文献:Leukemia 2013

BXSB.Yaa是一种自发性自身免疫病小鼠模型,能够产生人类系统性红斑狼疮样病理表现,而IL-21信号在该小鼠模型的致病过程中发挥了重要作用。美国国立卫生研究院过敏和感染性疾病研究所的Caroline G. McPhee等研究证实,在BXSB.Yaa模型小鼠中,IL-21对模型小鼠自发性狼疮病变起到了双刃剑作用。一方面,IL-21信号激活是自身反应性B淋巴细胞活化,及产生相关性病理表现所必须;另一方面,IL-21信号激活又可导致T淋巴细胞免疫耐受,如诱导产生CD8+抑制T细胞,抑制CD4+T细胞活化和细胞因子分泌。 研究人员认为,在BXSB.Yaa自发狼疮小鼠模型的病变过程中,IL-21既具有促进疾病进展的作用,又具有抑制疾病活动的作用。

参考文献:J. Immunol. 2013

德国马格德堡大学的Christine Borner和Jurgen Kraus发现,阿片类药物不仅可以作用于神经元,还可作用于免疫细胞,即阿片类药物可以抑制T细胞内的NF-kB。 以肿瘤坏死因子为激活剂,研究人员在体外观察了人T淋巴细胞和Jurkat T细胞激活后NF-kB介导的细胞因子IL-8 mRNA的表达情况。结果发现,阿片类药物能够显著抑制TNF活化的T细胞中I-kB的泛素化和降解。此外,在该实验体系中,研究人员还观察到了阿片所介导的去泛素酶——泛素特异性蛋白酶15的诱导表达,后者可通过稳定I-kB抑制NF-kB的信号激活。进一步研究发现,泛素特异性蛋白酶15的诱导依赖于钙和转录因子NFAT(活化体细胞核因子);而阿片类药物并未导致转录因子AP-1的激活和I-kB的诱导表达。

参考文献:J. Immunol. 2013

美国研究人员Stephen Messier等人于2006年7月至2011年4月开展了一项研究。研究发现,饮食结合运动能更有效地缓解膝骨关节炎患者的症状。 454名肥胖的膝骨关节炎老年患者参与研究(年龄≥55岁,BMI27~41),受试者被随机分为3组:节食组(n=152),仅控制饮食(每日热量约减少800卡~1000卡);运动组(n=150),仅运动,不控制饮食,运动包括有氧散步和强度训练,每天1小时、每周3天;节食运动组(n=152),受试者节食并运动,方式同前两组。 结果显示,18个月时,运动组、节食组和运动节食组受试者体重平均分别减少1.8kg、8.9kg和10.6kg。3组疼痛评分分别为4.7、4.8和3.6。与其他两组相比,节食运动组受试者膝部疼痛少、膝关节功能好、行走速度快、身体健康相关的生活品质高。

参考文献:JAMA 2013

异染性脑白质营养不良(MLD)是一种因芳基硫酸酯酶A(arylsulfatase A, ARSA)基因缺陷而导致的罕见病。该疾病导致患者成年前的过早死亡。最近,发表在《科学》杂志的文章报道称,研究人员利用带有正常ARSA基因的慢病毒载体在MLD症状出现前,通过间接体内的方法导入到病人自己的造血干细胞(HSCs)中,然后再将HSCs移植回这些病人体内,并且患者进行了为期2年的临床及科学评估。结果表明,所有患者的骨髓及外周血内导入的HSCs效率非常高;45%~80%的血细胞携带功能性的ARSA基因;并且这些细胞并不会恶性增殖。所有接受治疗的患者的MLD皆无进展。研究人员认为,慢病毒载体基因导入疗法可以为其他疾病的治疗所借鉴。

参考文献:Science 2013

全髋关节置换术后90天内很少发生死亡。英国Bristol大学Exeter医学院的研究人员进行了一项回顾性研究,评估由于髋关节置换引起的死亡情况并探讨了在手术期间是否存在一些能降低死亡率的因素。研究发现,髋关节置换术后的死亡率逐年下降,广泛的采用四项临床管理措施会进一步的降低死亡率,即臀部手术路径、机械和化学预防血栓形成和脊髓麻醉。 研究人员纳入了由于骨关节炎初次进行髋关节置换的409096名患者。分析结果显示,1743名患者在术后90天内死亡;八年来死亡率逐渐降低,由2003年的0.56%降低至2011年的0.29%。死亡率的降低与多种临床因素相关,如手术路径、机械性血栓预防、药物血栓预防、麻醉方法等;此外,超重也和低死亡率相关。

参考文献:Lancet 2013

mTORC1是生长和代谢的关键调控子。氧化应激能通过抑制和刺激信号来影响mTORC1。下调TSC1-TSC2能通过氧化应激激活mTORC1,但mTORC1的分子抑制机制仍不明确。研究人员发现,astrin是细胞氧化应激过程中的一个重要mTORC1负调控因子。astrin能抑制mTORC1-raptor蛋白的联合并募集raptor蛋白至应激颗粒中(SGs),从而避免因mTORC1过度活跃而启动的细胞凋亡程序。 该项研究显示,astrin是直接链接mTORC1、SG集合以及应激反应之间的重要分子,并揭示了在应激过程中mTORC1活化和抑制的机制。研究人员还发现,癌细胞在应激过程中能依赖astrin而逃过凋亡。不少癌细胞中的astrin水平均增高。因此,去除astrin对癌细胞的保护作用,也许能成为将来抗癌的新疗法。

参考文献:Cell 2013

在过去几年间虽然美国儿童的肥胖率比较平稳,但是严重肥胖的情况有所增加。在美国有4%~6%的青年已经严重肥胖,这会导致心血管风险增加。严重肥胖儿童是指,2岁以上且BMI指数超过正常值范围上限的20%或者BMI大于35的儿童。目前对严重肥胖儿童的治疗没有对青年肥胖患者的治疗那么成功。专家建议,首先应该改变生活方式,采取减肥手术应小心谨慎,减肥手术不适用于所有的严重肥胖的儿童。为了提高青年严重肥胖的治疗,明尼苏达大学医学院的Aron Kelly建议,研究人员应该进行更多的研究提高肥胖外科治疗的有效性及安全性,研究人员也应该进行更多的研究找到更好的药物和医疗器械对严重肥胖进行有效的治疗。

参考文献:JAMA 2013

日前,英国首席医疗官Sally Davies表示,必须遏制抗生素在农业中的使用,以避免日益严重的抗菌素耐药威胁。在美国,70%抗生素应用于动物。如果养殖业等改善他们的卫生,或许根本无需这么多的抗生素。目前,各国抗菌素耐药监测存在很大差距。发展中国家在柜台就可购到抗生素,抗菌素耐药发展速度惊人。然而,新抗生素开发却相对滞后。传染病控制项目董事Didier Pittet认为,食品行业全球化也增加了这一问题的复杂性。单单某一国家抗生素使用管理得当毫无意义,需要寻求一个全球性解决问题的方法。英格兰首席医学官Davies介绍,2014年1月,世界卫生组织将在执行委员会会议上拿出抗生素耐药的决议,将该问题提到议事日程上来。Davies还表示,学术界中,研究肿瘤比研究抗感染更为热门,投资者往往追求可预测性,而改动药价的门槛并不有利于小型医药企业新药的研发。

参考文献:BMJ 2013

具有双重文化背景的个体,在面对来自于文化线索的刺激时,往往会改变其判断结构。既往研究表明,文化线索可以通过自发启动(automatic priming)来影响判断。但是,这一现象对于语言过程的影响目前尚未得到研究。 为确定对于移民或第二语言使用者的语言能力是否会受到固有文化的影响,哥伦比亚大学商学院的一组研究人员开展了研究。研究发现,当面对的是中国人时(相对于白种人),美国的中国移民的英语流利程度下降,但对于欧洲人、美国人并不存在这个现象;当暴露于中国标志性的中国文化象征物时,中国移民在讨论具有明显文化色彩或文化中立的话题时,其英语流利程度也会降低;认知和命名任务的试验也得到了类似的结果,并且表明,中国在处理英语时受到了汉语词汇结构的影响。

参考文献:PNAS 2013

EGFR抑制剂会导致皮疹和皮肤组织的损伤,常会迫使患者不得不提早终止治疗。最近,Mescia和Lichtenberger的两个研究团队分别发表的文章,对EGFR抑制剂造成皮疹的机制进行了探索,并首次揭示了一些皮肤成分导致该病理现象。 两组研究团队都利用仅皮肤组织缺失EGFR的小鼠模型模拟接受EGFR抑制剂治疗的患者所受到的损害。他们的研究揭示了癌症治疗患者的皮肤中以及小鼠模型中趋化因子表达的变化,并检测了EGFR抑制剂对皮肤防御功能以及菌群的影响。研究人员还比较了皮肤EGFR缺失的小鼠与具有其他不同免疫缺陷的小鼠之间的差别,以确定哪个因素才是造成皮疹的关键。两项研究均表明,EGFR信号对于维持正常的皮肤屏障以及抗菌防御功能是至关重要的。

参考文献:Sci. Transl. Med. 2013

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