『手牵手医学新知』第二百二十九期
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细胞趋化因子能够调节肿瘤细胞的侵袭和转移。美国威尔康奈尔医学院Huanhuan Joyce Chen等人发现,细胞趋化因子25(CCL25)及其受体9(CCR9)能够抑制结肠直肠癌(CRC)的侵袭和转移。 他们发现,CCR9在结肠腺瘤中的表达最高,但在侵袭和转移的CRCs中的表达则逐渐降低。CCR9在原始肿瘤细胞以及 早期CRC所衍生的起始细胞(CCIC)中表达,但在转移CRC的衍生CCIC中无表达。在体内,系统注射CCR9+早期CCIC能够导致胃肠道肿瘤的形成。在胃肠道CCL25+的微环境中抑制CCR9信号通路能够抑制CRC肿瘤的形成,但同时增加了肠外肿瘤的发生率。Notch信号通路,能够促进CRC的转移,并能通过刺激CCR9的降解而增加肠外肿瘤的发生率。总之,这些数据表明,CCL25和CCR9能够调节CRC进展和侵袭。

参考文献:J Clin Investi 2012

组织再生过程的一个重要特性是能够在器官结构被修复以后停止细胞的增殖。Wnt信号通路是哺乳动物肠道自我更新和再生的主要驱动力。然而,Wnt驱动的细胞增殖过程究竟是如何维持自平衡的呢? 最近,哈佛大学的研究人员在小鼠和人体试验中证实,一种被称为YAP的蛋白具有增殖抑制功能,能够在肠道再生过程中限制Wnt信号。转基因表达YAP会减少Wnt靶基因的表达,并导致肠隐窝的快速消失。YAP通过限制再生过程中的DVL核转移而抑制Wnt信号。最后,研究人员还证实YAP在一类高度侵袭性且未分化的结肠直肠癌细胞中处于沉默状态,而其表达则能限制结肠直肠癌细胞移植的生长。该项研究揭示了再生组织平衡细胞增殖的机制,还为靶向人类恶性肿瘤中的YAP提供了重要的线索。

参考文献:Nature 2013

日前在《美国科学院院刊》上,哈佛医学院生化化学及分子生理学系的Heather A. Hirsch阐述了他们对于二甲双胍抗癌作用机理的研究。 在本次研究中,二甲双胍抑制了干细胞到癌细胞的转化并可以选择性地杀死乳腺癌干细胞。在Src诱导的细胞转化实验中,二甲双胍干扰了这一过程的第一个步骤:NF-κB的激活。研究发现,二甲双胍并非完全抑制而是延迟了干细胞的转化,相当于抑制了诱导转化过程的一个较弱的起始炎症信号。然而,如果干细胞事先已经经历了炎症刺激,二甲双胍的抑制效应则消失了。此外,二甲双胍的抑制作用可以通过增加NF-κB的下游靶点——Lin28B及IL2β的表达而被抵消。二甲双胍能选择性地抑制癌症干细胞的NF-κB转录及STAT3的磷酸化,而对于非干细胞的癌症细胞则无明显效应。

参考文献:PNAS 2013

基因相关性研究证实,人类GPRC5B基因的上游21-kb拷贝数量的变化和BMI之间存在很强的相关性。近日,日本RIKEN脑科学研究所的研究人员发现了由膜蛋白GPRC5B介导的肥胖发生机制。GPRC5B蛋白是一种脂筏相关的跨膜蛋白。在脂肪组织中GPRC5B的磷酸化是触发和促进炎症信号的关键。研究人员发现,GPRC5B基因缺失的小鼠不会发生饮食诱导的肥胖和胰岛素抵抗,这是由于这些小鼠白色脂肪组织内的炎症反应被降低了。该研究表明,GPRC5B可能是联系饮食诱导的肥胖和2型糖尿病的脂信号系统中的关键点,这也为糖尿病的治疗提供了新思路。

参考文献:Science Signaling 2012

干扰素刺激基因15(ISG15)是一种干扰素-a/b可诱导的、细胞内泛素样蛋白。以往的研究发现,ISG15与多种蛋白共轭后,即ISG化(ISGylation),有助于小鼠的抗病毒免疫。 一项由洛克菲勒大学的科学家领导的研究发现,ISG15在抗细菌感染中也发挥了重要作用。编码ISG15蛋白的基因突变增加了个体对分枝杆菌感染的易感性。研究人员是在研究一种称为孟德尔易感分枝杆菌疾病的罕见疾病时意外发现上述现象的。全外显子测试揭示了三名不知病因的儿童具有ISG15突变。研究人员将这三名患儿来源的血液样本接触了冻干卡介苗;淋巴细胞在疫苗的刺激下分泌了低水平的干扰素γ,当在培养体系中加入ISG15蛋白后,干扰素γ的水平激增。

参考文献:Science 2012

美国华盛顿大学基因科学与系统生物学中心的Michelle Smith及其同事对马拉维的317对双胞胎婴儿观察到3岁后发现,恶性营养不良症的病因除了营养摄入不足,还与肠道菌群有关。 研究期间,一半的双胞胎中分别有一人(43%)或两人(7%)出现了恶性营养不良。研究人员按照标准护理提供了以花生为基础的治疗性食疗。针对入组儿童肠道微生物群的研究揭示,严重营养不良患儿的肠道微生物概貌与健康儿童不同,而该微生物概貌在治疗过程中会日趋与营养状态良好的孩子的微生物概貌相似。然而,当治疗停止时,其微生物组合会回复至其较早前的状态。将每位健康及患病双胞胎的粪便菌群转移到无菌小鼠的体内后发现,那些接受了恶性营养不良双胞胎肠道微菌群的小鼠会像人类一样出现营养不良的症状。

参考文献:Science 2013

为比较韧带重塑的时机对于急性前交叉韧带撕裂的年轻患者预后的差异,瑞典隆德大学整形外科副教授Richard B Frobell做了一项前瞻性随机对照试验,研究成果发表在BMJ杂志上。 试验共纳入121例急性前交叉韧带撕裂的年轻患者。所有患者在接受了韧带修复术后,62例患者随机接受早期韧带重塑,而59例患者接受了选择性延期韧带重塑治疗(先进行康复治疗)。主要观察指标是5项膝关节损伤及骨关节炎结果评分(KOOS4)其中4项的平均值。次要指标包括5项KOOS评分、SF-36(健康调查量表)、Tegner活动评分、半月板手术和影像学骨关节炎。 结果显示,随访5年时,早期重塑组KOOS4的平均变化值为42.9,而选择性延期重塑组的平均变化值为44.9(P=0.54)。在次要指标方面,两者也无统计学差异。因此,早期进行韧带重塑对患者预后的影响并不优于延期重塑。研究人员认为,康复治疗应作为急性前交叉韧带撕裂的首选治疗方案。

参考文献:BMJ 2013

英国bristol大学Chris Salisbury在英国4个理疗服务中心开展的一项随机对照研究显示,肌肉骨骼疾病患者预约理疗与常规理疗疗效相当。 预约理疗组患者预先给物理治疗师打电话,治疗师给予患者初始评估和意见,如有必要患者再接受面对面进行的物理治疗。常规理疗患者直接进入候选清单等待面对面的物理治疗。预约理疗组1506例患者和常规理疗组743 例患者参与研究,预约理疗组患者进行面对面理疗次数更低、预约等待时间更短、未出席率更低。随访6个月时,2组患者SF-36v2评分相当(校正差异-0.01,-0.80~0.79)。随访6周时,预约理疗组患者的健康评估略微改善优于常规理疗组,而6个月时组间无差异。

参考文献:BMJ 2013

如何在体内监测肿瘤发生和衰老过程仍然是一个重大挑战。北卡罗来纳大学癌症中心的Christin E. Burd等人通过荧光素酶小鼠模型(P16LUC),在小鼠体内监测到了这些过程。这些小鼠能够表达p16INK4a,它是一种肿瘤抑制子,同时也是衰老的标记物。随着年龄的增长,P16LUC小鼠中的荧光强度增加。p16INK4a的表达并没有显示出肿瘤发展,这表明衰老细胞的积聚并不是肿瘤相关死亡的关键决定因素。在14只肿瘤模型小鼠中,早期肿瘤事件使得P16LUC的表达在病灶被激活。除此之外,p16的表达还在肿瘤的转移部位和邻近的间质细胞中被激活。这些结果表明,p16激活是肿瘤早期事件的一个特征,使得P16LUC成为检测肿瘤形成的一种灵敏的、准确的工具。

参考文献:Cell 2013

为比较接受根治性前列腺切除术或放射疗法治疗的前列腺癌患者15年后其泌尿系统、肠道及性功能的差异,美国Vanderbilt大学泌尿外科Matthew J. Resnick博士做了一项对比研究,研究成果发表于《新英格兰医学杂志》。 试验纳入1994年~1995年间诊断的1655例局限性前列腺癌患者,其中1164例接受手术治疗,491例接受放疗。在确诊后第2、5、15年分别给予功能评估。结果显示,接受前列腺根治术的患者在治疗第2、第5年时,尿失禁、勃起功能障碍(ED)、肠道紧迫感发生率均高于放疗组患者,但在随访第15年时,上述功能障碍发生率在两组间并无统计学差异。 上述研究表明,接受前列腺根治术或放疗的局限性前列腺癌患者,在随访15年时疾病特异性功能结局并无统计学差异。

参考文献:N Engl J Med 2013

美国辛辛那提儿童医院医学中心David Neal Franz等设计了双盲、安慰剂对照3期临床试验评估依维莫司治疗复合型结节性硬化病伴巨细胞星形细胞瘤患者的有效性和安全性,结果发表在1月12日《柳叶刀》杂志上。 该试验在10个国家24个中心入组117名患者,以2:1的比例随机分入依维莫司组78名、安慰机组39名。试验组每天口服依维莫司4.5mg/m2,累计到血液中的浓度达到5~15ng/ml。依维莫司组中有35%患者的巨细胞星形细胞瘤体积至少减少50%,而安慰剂组没有患者达标,P<0.0001。常见不良反应为口腔溃疡(依维莫司组32% vs 安慰机组5%)、口腔炎(31% vs 21%)、抽搐(23% vs 26%)、发热(22% vs 15%)。无患者因不良反应停止治疗。 该项研究证实了依维莫司治疗复合型结节性硬化病伴巨细胞星形细胞瘤的有效性和安全性。依维莫司还可能用于其它结节性硬化病的改善性治疗。

参考文献:Lancet 2013

目前为止,只有伊马替尼和舒尼替尼被证实可治疗胃肠道间质瘤(GIST)。但几乎所有转移性GIST对此类药出现耐药性。哈佛医学院George D Demetri等设计试验观察Regorafenib治疗转移性或不能手术且伊马替尼和舒尼替尼治疗失败的GIST患者的有效性和安全性,结果发表在1月26日《柳叶刀》杂志上。 2011年1月~8月间,研究人员在17个国家57家医院中筛选240名患者。最终199位患者以2:1的比例随机分入Regorafenib组133名、安慰剂组66名。两组中位无疾病生存时间(PFS)分别为Regorafenib组4.8个月、安慰剂组0.9个月(HR=0.27,P<0.0001)。药物相关性不良反应发生率分别为Regorafenib组98%、安慰剂组68%。主要不良事件为高血压(23%)、手足皮肤反应(20%)腹泻(5%)。 这是第一个证明激酶抑制剂能治疗难治性GIST的临床试验。

参考文献:Lancet 2013

Patrick Marcellin等研究人员开展了一项开放标签的5年随访研究,旨在评估慢性乙肝患者在接受富马酸替诺福韦治疗5年后,该治疗方案对肝纤维化和肝硬化的疗效。 在随机治疗的641名患者中,585名进入了开放标签研究,其中489名患者完成了为期240周的治疗。87%的患者出现组织学改善,51%的患者在第240周时肝纤维化出现逆转。在96例入组患有肝硬化的患者中,5年治疗后,有74%患者的肝硬化被治愈。治疗的安全性也令人满意,受试者中16%出现不良事件,但是其中仅有9人出现与治疗相关的严重不良反应。 研究结果表明,富马酸替诺福韦治疗乙肝患者是安全有效的,且长期治疗有利于肝纤维化和肝硬化的好转。

参考文献:Lancet 2013

由美国Stem Cells Inc公司申办,加州大学旧金山分校主持的一项神经干细胞I期临床研究证实,神经干细胞能够被成功植入大脑,且在植入干细胞后一年的随访期内是安全的。更令研究者鼓舞的是,这些植入的神经干细胞“似乎”在患儿大脑内“长”出了髓鞘。由于是I期临床试验,更加关注的是安全性,从现有的结果看,安全基本上是没有问题的。 研究所使用的神经干细胞是加州Stem Cells Inc公司开发的人类神经干细胞。在本试验中,接受神经干细胞移植的是4名罹患佩-梅氏病的患儿。佩-梅病是一种罕见的弥漫性脑白质髓鞘形成障碍的X 连锁隐性遗传疾病,其病理特征为少突胶质细胞的缺失,导致患者无法形成正常的髓鞘,致使全身性神经瘫痪。

参考文献:Sci Transl Med 2012

美国阿拉巴马大学研究人员Krista Casazza 等人回顾大众媒体和科学文献中关于肥胖的资料,总结出6个与肥胖相关的假说(缺乏科学证据的支持)和7种谬论(与现有科学证据相悖)。这些缺乏科学依据的理念却充斥在科学文献和大众媒体中。 6个假说包括:规律吃早餐有助于预防肥胖;儿童早期形成的运动和饮食习惯将影响他们今后的体重;多吃蔬菜水果可减轻体重;减肥后体重下降再反弹,这样循环可增加死亡风险;经常吃零食可导致体重增加;生活环境与肥胖相关。7种谬论包括:持续少量饮食能减肥;设定减肥目标有利于减肥;快速减肥比慢速减肥更难长期保持体重;评估饮食变化对寻求减肥治疗的人很重要;健身教育课程对预防和减少儿童肥胖很重要;母乳喂养有助于减肥;一次性生活可燃烧100到300千卡热量。

参考文献:N Engl J Med 2013

英国牛津大学研究者研究发现,1998年英国立法限制扑热息痛的出售包装规格后,成功减少了因药物过量导致的死亡。结果显示,与限制包装法规颁布前相比,英格兰和威尔士地区每季度平均减少17例(95%CI,-25~-9)因单独使用扑热息痛(联用或未联用酒精)导致自杀或不明原因死亡,这意味着立法11年后减少了43%或765人死亡。药物导致意外中毒死亡有类似结果。因使用扑热息痛引起肝毒性而注册接受肝移植人数减少61%,每季度减少登记11例(-20~-1),但实际接受肝移植人数并未减少(-3,-12~6),使用保守分析方法后注册肝移植数量也未减少。研究人员建议开展进一步研究以采取针对性的预防措施。

参考文献:BMJ 2013

加拿大一项研究显示:最低酒价若上升10%,全酒精归因死亡则能下降32%。研究将酒精相关性死亡分三类:全酒精归因死亡、急性归因死亡和慢性归因死亡。研究期间,白酒最低价格从2004年8月的$25.91加元/升涨至2009年4月的$30.66加元/升。啤酒的最低价格也从2006年的每升$ 3涨至2008年的$3.54加元,但葡萄酒等其他酒精饮料最低价格在研究期间没有改变。研究发现:因酒精引起死亡人数下降比例超过预期,酒精最低价上涨1%,死亡率至少下降3%,全酒精归因死亡数急剧减少,急性或慢性酒精占死亡没有立刻的变化,但是最低酒价上调2~3年后,慢性死亡和总死亡人数显著减少。

参考文献:BMJ 2013

2013年2月15日澳大利亚卫生部宣布,今年将为28万多名男学童免费注射人乳头状瘤病毒(HPV)疫苗——Gardasil。为此,澳大利亚成为了世界上首个给男孩接种HPV疫苗以预生殖器疣和肛门、阴茎、和咽喉癌发生的国家。从当月开始,近40万12~13岁的男、女学童开始接种Gardasil疫苗,其中男学童28万。另一配套计划也将启动,至2014年学年结束,将为14~15岁男学童孩接种该疫苗。卫生部长Tanya Plibersek介绍,这一计划将持续4年多,耗资达2100万澳元,主要投资于宣传活动、疫苗寄存器和不良事件监测。 悉尼新南威尔士大学Basil Donovan介绍,计划中将有87万男学童接种Gardasil,男性HPV感染者将减少四分之一。英国等认为该举措非常具有成本效益,欲纷纷效仿。

参考文献:BMJ 2013

一氧化氮(NO)在生命体中具有多项重要功能。它通过直接或间接的方式调控着许多蛋白质的活性。NO还能保护细菌应对氧化应激和抗生素的伤害。NO还介导着心脑血管系统、免疫系统和神经系统的许多重要信号通路。几乎所有的真核生物都能通过NO合成酶(NOSes)来产生NO。然而,一种叫做Caenorhabditis的线虫却缺乏能够编码NOS的基因。为此,纽约大学的研究人员推测,这种线虫体内必然存在这一套能从其食物,即细菌中“劫取”NO的补偿性系统。 他们的研究证明,细菌产生的NO通过一组基因,在HSF-1和DAF-16转录子的双重控制下,延长了线虫的寿命并增强了其应激能力。该项研究揭示了一种跨物种间的小分子信号通路,同时解释了共生菌对延长其宿主寿命的贡献。

参考文献:Cell 2013

美国奥勒冈健康科大学RogerChou等人回顾1947年~2012年发表的关于丙肝抗病毒治疗研究,分析了其中的379篇全文资料,并对抗病毒治疗丙肝患者的好处和危害进行比较。 研究发现,对于新治患者,与聚乙二醇干扰素α-2a二联疗法相比,聚乙二醇干扰素α-2b二联疗法的持续病毒学应答(SVR)低8%(95% CI:3%~14%)。对于基因2型或基因3型的感染者,与二联疗法治疗24周相比,二联疗法治疗12周~16周持续病毒学应答更低;与聚乙二醇干扰素α-2b标准剂量治疗相比,低剂量治疗效果欠佳。对于基因1型感染者,增加丙肝蛋白酶抑制剂Boceprevir或Telaprevir的三联疗法治疗效果优于聚乙二醇干扰素和病毒唑的二联疗法,但三联疗法不良事件如贫血、皮疹等发生风险更高。

参考文献:Ann Intern Med 2013

为评估幽门螺杆菌(HP)根治后的复发相关因素,美国田纳西州纳什维尔市范德比尔特医学中心的Douglas R. Morgan及其同事开展了一项队列研究。通过使用来自家庭人口普查(哥伦比亚、哥斯达黎加、尼加拉瓜)、大型公共临床诊所登记(智利)或家庭招募(洪都拉斯及墨西哥的两个地方)的信息对可能的参与者进行了遴选。2009年9月至2011年7月间,来自7个拉美社区的1463名年龄在21~65岁之间的成年人入组,随机接受三种HP治疗方案(三联法、顺序法和伴同法)。 最初治疗后,1133名HP被根除,13C-urea breath test(UBT)阴性的参与者中有1091人在随访1年后进行了复查,其中125人的UBT为阳性,复发风险为11.5%。研究人员发现,除了治疗方式,1年时的复发率与研究地点、男性、年龄及不坚持治疗都有着显著的关系。

参考文献:JAMA 2013

近十年,研究人员致力于研究线粒体活性和肥胖病因、胰岛素抵抗之间和2型糖尿病进展的相关性。近日,德州大学西南医学中心研究人员揭示了肥胖和2型糖尿病之间的关联机制。在这项研究中,肥胖小鼠体重120~130克,该小鼠体内脂肪细胞的mitoNEET表达发生改变。mitoNEET是一类表达于线粒体外膜的蛋白。研究人员发现mitoNEET的超表达增加了脂类的吸收和储存,导致脂肪组织的大量储存。此外,mitoNEET会通过抑制线粒体铁离子的转运,最终抑制线粒体的有氧呼吸产能能力。该研究表明,通过改变mitoNEET表达来控制线粒体能明显影响细胞动力学和全身的脂平衡。

参考文献:Nature Medicine 2012

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