『手牵手医学新知』第二百零八期
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日前自然杂志刊登报道科学家联手对结直肠癌的分子特点进行了一次综合深入的研究,获得了关于大肠癌的综合性信息。 为研究大肠癌的体细胞改变,研究者对276个肿瘤样本的外显子组序列,DNA拷贝数,启动子甲基化状态和信使RNA和microRNA表达进行了基因组规模的分析。这些样本中的一部分低深度覆盖全基因组测序。研究发现16%的大肠癌存在高度的突变:这些样本的四分之三具有预料中的高度微卫星DNA不稳定,通常伴有高甲基化和MLH1的沉默,四分之一具有体细胞错配修复基因和聚合酶ε(POLE)的突变。科学家发现结肠癌和直肠癌基因组的改变有相当类似的模式。二十四个基因显著突变,除了预期的APC,TP53,Smad4、PIK3CA和KRAS突变,研究者还发现,ARID1A,SOX9和FAM123B频繁的突变。

参考文献:

波士顿大学医学院的研究人员近来在《J Immunol》杂志撰文称,特定病原菌所致的TLR4激活对动脉粥样硬化的病变进展具有保护作用。 两种基因敲除模型小鼠(ApoE-/-和ApoE-/-TLR4-/-)均口腔感染一种常见的口腔细菌—牙龈卟啉单胞菌(P. gingivalis)后,ApoE-/-TLR4-/-小鼠对动脉粥样硬化更加易感。免疫组化分析显示,与ApoE-/-小鼠相比,ApoE-/-TLR4-/-小鼠动脉粥样硬化斑块局部炎性细胞浸润明显增加,这些浸润细胞主要为巨噬细胞和分泌IL-17的效应细胞(Th17),后者和慢性炎症密切相关。体外研究提示,TLR4介导的动脉粥样硬化免疫保护效应可能与树突状细胞分泌的IL-12和IL-10有关,这两种细胞因子对诱导Th1免疫和调节性T细胞极化具有重要作用。

参考文献:

最近,Tilstra等研究了一个XFE早衰综合征的动物模型,发现早衰小鼠肾脏,肝脏和胰脏以及肌肉中的NF- kB活动度高于野生型小鼠。研究人员还发现NF-kB p65敲除小鼠出现早衰的时间推迟了。他们还发现,通过NF-kB抑制剂IkB激酶(IKK)能够延缓早衰小鼠的症状,包括器官功能和组织学的衰竭,其功效类似于NF-kB p65敲除。IKK抑制能够降低NF-kB调控基因的活性并使得参与细胞周期调控,凋亡和应激应答以及DNA损伤过程的基因表达正常化。 该研究表明NF-kB在衰老过程中具有重要作用,通过抑制NF-kB也许能够治疗衰老相关性疾病。

参考文献:Kidney International 2012

研究显示, IκB(IKK)/NF-κB的活化可引起心肌细胞出现炎症损伤和心肌萎缩,导致心肌病和心力衰竭。近日,德国乌尔姆大学生理化学研究中心的Harald J.Maier等在对小鼠心肌细胞的研究中发现,IKK2在心肌炎症损伤和心肌萎缩方面扮演重要角色。成年动物中,活化的IKK2可导致炎症反应,致使出现心肌病和心力衰竭。转基因的心脏呈现出CD11b+细胞的浸润、心肌的纤维化、胎儿基因的重新编程以及心肌萎缩,都存在IKK2的持续表达。此外,研究者表示在转基因失活的情况下,以上疾病在晚期阶段可逐渐恢复。

参考文献:

Foxp3(+) CD4(+) 辅助性T细胞,即调节性T(Treg)细胞,是调控自身免疫的关键细胞。来源于胸腺的T细胞称为天然Treg(nTreg)细胞,来源于外周的称为诱导性T(iTreg)细胞,由于不能有效分离这两种细胞,现今并不清楚其在体内外周耐受所起的作用。美国加州大学的Mahesh Yadav等研究表明,细胞表面分子Neuropilin-1高表达于nTreg细胞,而且可以在特定生理条件下用来分离nTreg细胞和iTreg细胞。而且,自稳条件下通过抗原递呈或转换生成的iTreg细胞,无Neuropilin-1表达。在自稳条件下抑制自身免疫反应时,Nrp-1(lo) iTreg细胞和nTreg细胞发挥相似的抑制作用。

参考文献:J Exp Med 2012

美国加州大学的Bo Deng等研究表明:IL-10在肌肉损伤时调节巨噬细胞表型由M1向M2转换时起核心作用,肌肉正常生长和再生时该表型转换作用也是必需的。和正常小鼠相比较,IL-10基因敲除时:损伤1天后,Th1反应增强,之后的Th2反应受到抑制;正常状态下肌肉损伤1-4天后肌肉纤维损伤下降,此时也并未发生;肌肉生长和再生严重延缓;肌肉损伤1天后,肌浆蛋白表达升高,提示肌生成由扩增阶段向早期分化阶段转换。体外实验表明:以IL-10刺激肌肉细胞,对细胞扩增和MyoD或肌浆蛋白表达无影响。然而,共培养巨噬细胞(IL-10活化的转换M2表型)和肌肉细胞,可以刺激成肌细胞扩增同时不影响MyoD或肌浆蛋白表达,提示M2巨噬细胞可促进肌生成的早期扩增。

参考文献:J Immunol 2012

近期,宾夕法尼亚大学的研究者在《新英格兰医学杂志》撰文称:CCR5拮抗剂maraviroc能减少白血病患者骨髓移植发生危险并发症的机会。 急性移植物抗宿主疾病(GVHD)是异基因造血干细胞移植(HSCT)术后的主要死因和并发症。GVHD的发病机制有着诸多因素,但其根本原因是捐献者的T细胞识别宿主抗原并对宿主产生的病理损伤状态。研究者发现,趋化因子受体CCR5似乎对同种异体反应起作用。该研究旨在检测CCR5的阻断是否安全的防止人类移植物抗宿主病。 研究者检测了CCR5拮抗剂maraviroc对淋巴细胞功能和趋化性的体外效应。该研究结果表明,淋巴细胞运输的抑制是一个具有潜在特效的新方法。该研究发现为预防移植物抗宿主病提供了一个新策略。

参考文献:NEJM 2012

脂联素(adiponectin) 是一种脂肪组织衍生激素。研究发现,脂联素可能对抑郁行为起重要作用,并成为治疗抑郁症的新途径。 在社会挫败应激导致抑郁样行为的动物模型中,动物血浆脂联素水平降低。单倍剂量不足造成的脂联素水平降低,可以导致试验对象社会厌恶、兴趣缺乏和习得性无助感易感性增加,并抑制糖皮质激素介导的下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴负反馈。侧脑室(ICV)注射脂联素中和抗体沉淀物可以诱发抑郁样行为;相反,侧脑室(ICV)给予外源性脂联素可以成功诱发正常体重和饮食导致肥胖糖尿病小鼠的抗抑郁行为。

参考文献:

霍华德休斯医学研究所Gaia Novarino博士发现,BCKDK基因突变导致伴有癫痫、智障表现的自闭症有望被治疗。BCKDK基因编码蛋白质负责支链氨基酸分解代谢限速酶灭活,BCKDK基因突变导致支链氨基酸减少。BCKDK基因敲除小鼠表现脑氨基酸分布异常和震颤、癫痫发作等神经系统异常,补充富含支链氨基酸膳食可对此改善。伴有癫痫、智障的自闭症患者血亲家庭中同样发现BCKDK基因突变失活、血浆支链氨基酸减少。研究提示,BCKDK基因突变引发伴有智障和癫痫的自闭症患者存在被治疗的可能性。

参考文献:

死海是地球上最深和最咸的湖泊,它的治病功能从圣经时代就广为人知。以色列特拉维夫的Uriel Katz等对其治疗风湿、牛皮癣等疾病的疗效和安全性展开系统性的研究。结果发现,死海地区的太阳紫外线辐射和水浴疗法对治疗牛皮癣有奇效,而死海泥和水浴疗法对类风关、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、膝关节骨性关节炎也是有益的。安全性方面,没有证据显示皮肤癌的发病率上升(但皮肤灼伤增加)和血压恶化(除了在少数溺水个案中出现电解质紊乱导致的心律失常),死海泥成分的实验室分析也显示正常使用不会对健康造成危害。研究者认为,去死海疗养风湿性疾病和牛皮癣是安全有效的。

参考文献:Semin Arthritis Rheum 2012

加拿大的Avina-Zubieta JA等检索了有关类风湿关节炎(RA)患者伴随心血管事件的观察性研究数据(截至2011年6月),以明确RA患者并发心血管疾病(CVD,包括心肌梗死)、脑血管意外(CVA)和充血性心脏衰竭(CHF)的风险。 共有14个研究的41490例RA患者纳入分析。结果显示,RA患者的CVD发生风险增加了48%(相对风险RR=1.48),而心肌梗死和CVA发生风险分别升高了68%和41%。仅有一个研究显示,RA患者的CHF风险是增加的(RR=1.87)。分层分析显示,只有起始队列研究的RA患者的CVD风险是不明显升高的(RR=1.12)。 该研究认为,与一般人群相比,RA患者的CVD风险升高了48%,而研究的样本量和队列类型均会影响发生风险的大小程度。

参考文献:Ann Rheum Dis 2012

荷兰莱顿大学医学中心的van den Broek M等分析了BeSt队列研究中早期类风湿关节炎(RA)患者的长期随访(8年)数据,以明确快速放射学进展(RRP)是否与RA患者长期随访后的功能状态和关节破坏有关。RRP被定义为在患者在第1年内出现明显的放射学进展,Sharp/van der Heijde影像学评分(SHS)≥5分,而患者的功能状态用健康生活评估量表(HAQ)来进行评估。 结果发现,在BeSt队列内的465例RA患者中,共有102例患者出现了RRP。在8年的随访期间,出现RRP的患者的功能状态更差,HAQ评分差异为0.21(校正后为0.14)。RRP与患者随后的关节破坏进展(SHS≥25分)密切相关,OR值为4.6。 该研究认为,第一年内出现RRP是早期RA患者功能恶化和随后关节破坏的预测指标。

参考文献:Ann Rheum Dis 2012

为了解减肥手术是否会增加骨折的风险,英国牛津大学和荷兰乌德勒支大学的研究团队联合开展了一项以人口为基数的回顾性队列研究。 研究者调取了英国临床研究数据库中1987年1月至2008年12月间的资料,发现有2079例接受了减肥手术的患者,根据年龄、性别、执业、体重、BMI等的对应情况,按照1:6的比例,选取了10442例未接受过减肥手术的患者作为对照。 结果:平均随访了2.2年后发现,手术组和对照组的骨折发生率分别为8.8/千人年和8.2/千人年,无明显差异,调整后的相对风险系数(RR)为0.89,95%CI:0.60~1.13。这意味着减肥手术并不会导致骨折的风险增加。虽然有数据显示在手术后3~5年里,骨折的风险有增高的趋势,但并无统计学差异。

参考文献:BMJ 2012

荷兰鹿特丹的Laging M等汇总了在1990年~2009年期间进行的1821例移植肾病例(尸体肾941例,活体肾880例)数据,以比较供者年龄对于移植器官存活率的影响。 多变量Cox分析显示,供者类型和供者年龄对于最终移植器官失败的发生风险具有独立的影响。尸体肾和活体肾移植供者的年龄对于移植肾存活率的影响呈J形,即供者年龄在30岁以上,移植器官失败的风险会随着年龄增加而升高。分层分析显示,尸体肾移植失败的风险大约是活体肾移植失败的2倍,即活体肾供者年龄为60岁的移植器官失败风险与20岁的尸体肾供者发生移植失败的风险相当。 该研究认为,移植肾供者的年龄对于移植肾存活率有很大影响,且尸体肾移植失败的风险大约是活体肾移植失败的2倍。

参考文献:Transplant International 2012

为了明确n-3脂肪酸是否会降低血糖代谢障碍患者的心血管事件发生风险,国外进行了一项双盲随机、安慰剂对照的临床试验。12536例血糖代谢障碍患者被随机分配,分别接受1克n-3脂肪酸胶囊或安慰剂治疗。 结果显示,在平均6.2年的随访期内,与安慰剂组相比,试验组患者的心血管事件死亡发生率、主要心血管事件(非致死性心梗或中风、心源性死亡)、全因性死亡和心率失常导致死亡均没有显著下降,HR分别为0.98、1.01、0.98和1.10。分层分析显示,n-3脂肪酸治疗组患者的甘油三酯水平较安慰剂组患者有明显下降,减少了14.5mg/L,但两组间其他脂质指标无显著性差异。 该研究认为,每天补充1克n-3脂肪酸不能明显降低血糖代谢障碍患者的心血管并发症发生率。

参考文献:N Eng J Med 2012

2012年6月27日,哥本哈根大学医院Anders Perner 在《新英格兰医学杂志》发表一篇研究报道称:对羟乙基淀粉治疗严重败血症弊大于利。在这个多中心、平行、单盲试验研究中,Anders Perner 对羟乙基淀粉(HES)和醋酸林格氏(林格氏乙酸酯的替代药物)治疗败血症效果进行比较,研究发现,几十年来用于治疗败血症的人工合成衍生物——羟乙基淀粉(HES)临床效果并不优于醋酸林格氏。治疗90天后,接受HES治疗组398例患者出现201例死亡,而接受醋酸林格氏组400例患者出现172例死亡。研究者认为现在这一治疗严重败血症的广泛做法弊大于利。

参考文献:Science 2012

近900万美国人生活在种族隔离和环境险恶的贫民窟。但迁入条件较好的社区对他们幸福感的影响并不确定。美国芝加哥大学哈里斯公共政策学院的Jens Ludwig等对一项随机流动性住房研究的数据分析后发现,在经济可以承受的前提下,搬至条件较好的社区会导致搬迁者身心健康和主观幸福感的长期(10~15年)提升。社区贫困度每下降一个标准差(13%),居民主观幸福感增加的幅度相当于年收入增加13000美元(未搬迁的对照组需要增加20000美元)。主观幸福感受社区经济条件的影响大于种族隔离。这一研究结果的重要性在于,美国自1970年以来,种族隔离的状况一直在改善,而贫富差距却在持续扩大。

参考文献:

美国的一项研究数据显示:美国男性新生儿包皮环切术率继续下降将导致医疗费用和性传播疾病发生率的增加。低包皮环切率因增加了HIV感染率从而增加了美国男性和女性终生医疗保健费用。主要三个因素包括:男性HIV感染率高达78.9%;男婴尿道等泌尿系感染率达6.3%,女性感染高低风险乳头状瘤病毒达6.8%。男婴包皮环切术已经从20世纪7、80年代的79%降至2010年的55%。研究数据显示:如果降至10%,每年直接医疗费用将增加5.05亿美元,一生用于治疗感染医疗费用,每位男性将增加407美元、每位女性将增加43美元。高级研究员Tobian介绍到,20年来包皮环切术的下降已经耗费了20亿美元。相关经济学研究也证实:男婴幼儿包皮环切术可节约数十亿美元的医疗卫生资源。

参考文献:BMJ 2012

长期压力可能对认知产生持久的影响。荷兰Radbond大学冬德斯脑研究所的Guido A. van Wingen等对士兵在部署到阿富汗执行任务前后的大脑功能和成像进行对比,并设立对照。结果发现,战斗压力会降低中脑的活动度和完整性,而大脑的这一部位与维持注意力的能力相关。长期随访显示,这些结构和功能的改变在一年半内恢复正常。但是战斗应激还导致了中脑和前额叶皮层间的功能连接数持续减少。此研究表明,战斗压力对起认知功能的大脑回路会产生长期持续的不良影响,而这些改变只有部分是可逆的。研究者认为,这些士兵今后可能在面对压力时变得脆弱,并影响到他们的认知、社会和职业功能。

参考文献:

记忆在重新唤起时会变得不稳定。对于人类和啮齿类动物来说,通过干扰记忆巩固过程可以调节恐惧记忆。瑞典乌普萨拉大学心理学系的Thomas Agren等使用功能性脑成像技术发现,当条件性恐惧记忆形成后,重新唤起和巩固这一记忆会在基底外侧杏仁核留下记忆痕迹,据此可以预测后续的恐惧表达,此痕迹还与大脑恐惧回路的活动密切相关。但如果恐惧记忆的巩固过程被干扰,记忆痕迹就会消失,并且恐惧回路的连接也会减少。因此,干扰记忆巩固导致的恐惧记忆压抑是杏仁核依赖性的,这提示了记忆更新机制具有进化上的保守性。

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