『手牵手医学新知』第二百五十二期
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最新研究表明,在培养基中加入特定的小分子化合物,即可促使体细胞逆分化为多能干细胞。北京大学生命科学学院的邓宏魁教授和赵扬博士带领的研究团队共同完成了这一突破性研究,并将这种多能干细胞命名为“化学诱导的多潜能干细胞(CiPSC)”。 历时1年多,研究人员筛选1万余种化合物后发现,一个由7个化合物组合而成的混合物能够让0.2%的细胞发生转化,这一转化率与采用标准iPS技术的结果相当。将这些细胞植入小鼠体内后,CiPS细胞生成了所有重要的细胞类型,包括肝脏、心脏、脑、皮肤和肌肉。 利用化学方法诱导生成干细胞,可以摆脱以往技术手段对于卵母细胞和外源基因的依赖。如果证实这一技术在人类中安全且有效,它可能有望应用于临床。

参考文献:Science 2013

端粒是染色体末端的保护性结构,功能性端粒对干细胞的正常增殖具有重要作用。英国爱丁堡大学的Lea Harrington 等研究发现,端粒对于干细胞的稳定分化也同等重要。 研究人员发现,以实验手段使端粒变短的小鼠胚胎干细胞不能稳定地进行分化。多能性基因Nanog,在分化期间正常情况下处于沉默状态,但在这些改造过的细胞中表现出异常活性。除此之外,对DNA的化学修饰在基因组中也被打断。研究人员由此认为,端粒的长度在肿瘤干细胞的分化中可能也起到了作用。

参考文献:Cell Stem Cell 2013

特发性肺纤维化(IPF)是一种进行性、限制性肺部疾病。匹兹堡大学医学系的Jianmin Xue等发现,IPF患者中的B细胞分化程度更高,其浆母细胞的比例大于正常人体的中的比例(p < 0.03)。在IPF患者的肺中,D20+B细胞聚集、肺实质及血管周围免疫复合物弥散、补体沉积等都非常常见,而在正常人肺中这些现象很少或几乎没有。110名IPF患者血浆中B淋巴细胞刺激因子(BLys)的浓度显著高于53名正常人以及90名慢性阻塞性肺病患者的Blys血浆浓度(p < 0.0001)。BLys水平与肺动脉压特异相关(r = 0.58, p < 0.0001)。IPF中BLys水平最高的25%患者的1年生存率显著低于BLys水平低的患者(p=0.0002)。 这些发现对理解IPF的病理进程有重要意义,并阐明了用B细胞靶向疗法治疗IPF的可能性。

参考文献:J Immunol 2013

滤泡辅助性T细胞(TFH)在B细胞的体液免疫反应中发挥了重要的辅助作用。美国斯克里普斯研究所的Kang SG等的研究表明,选择性敲除小鼠T细胞小分子RNA的miR-17&#12316;92家族,可以显著抑制TFH 细胞的分化、生发中心形成和抗体反应,从而不能控制慢性病毒感染;相反,小鼠T细胞如果通过转基因的方法表达miR-17&#12316;92家族,可促进TFH细胞形成并引发致死性免疫病理反应。 科学家解释道:从机制上说,miR-17&#12316;92家族可通过抑制磷酸酶PHLPP2的表达来调节诱导性共刺激物ICOS和激酶PI(3)K的信号强度,并借此调控CD4+T细胞向B细胞滤泡的迁移。研究证实了miR-17&#12316;92家族对TFH分化的重要性,并确认了PHLPP2是其中重要的调节子。

参考文献:Nat Immunol 2013

近日《科学—转化医学》杂志上报道的一项研究显示,大剂量的咖啡因摄入会损伤记忆力,增加癫痫发作的风险。尽管该研究的作者和其他人迅速强调,这一发现可能并不适用于人类,然而这项研究可能为了解世界上最常用的精神药物——咖啡因提供了更深入的视角。在实验中,研究人员给怀孕的小鼠喂食含咖啡因的水,其含量相当于人类每天喝3到4杯咖啡。小鼠出生后,检查它们的大脑组织切片,以观察服用咖啡因是否改变了其GABA神经元的成熟。结果显示,出生6天后,接触咖啡因小鼠的大脑海马区中GABA神经元数量减少了41%。

参考文献:Science Translational Medicine. 2013

几个世纪以来,马兜铃属植物一直被用于中草药,但是它们含有一种天然的致癌化合物,即马兜铃酸(AA)。在一项新的研究中,研究人员发现AA可导致人体内的细胞发生突变。 来自美国纽约州立大学石溪分校的研究团队各自进行独立的研究来分析上泌尿道膀胱上皮癌(UTUC)病人的全基因组和外显子突变。研究人员发现,之前已在接触过AA的组织中鉴定出的A-T转换在病人癌细胞的基因组中大量存在,而且在基因组中发生突变的数量异常高,远远高于在吸烟导致的肺癌或紫外线暴露导致的黑色素瘤中观察到的突变数量。这些全基因组分析也揭示出突变偏好在特定的序列motif A[C|T]AGG或编码DNA的非转录片段中发生。

参考文献:Science Translational Medicine.2013

慢性肾病(CKD)患者有沉重的症状负担,包括乏力、食欲减退、疼痛、睡眠障碍、性功能障碍、角色障碍等。同时,约有20%~30%重症CKD病人符合抑郁症诊断标准。虽然在其他慢性疾病(癌症和心血管疾病等)中已证实抑郁症会增加死亡风险,但在CKD病人中的证据还不够充分。 新西兰奥塔哥大学的Suetonia Palmer等进行了一项CKD病人患抑郁症与死亡风险增加的荟萃分析。分析纳入22个试验,共计83381名CKD病人,中位随访时间2年。其中,12063名病人患有抑郁症(平均患病率,27.4%)。总体上讲,抑郁状态增加任何原因引起的死亡风险(RR,1.59),但对心血管源性死亡率的影响不那么大。

参考文献:Am J Kidney Dis 2013

丹麦奥胡斯大学的Bj&oslash;rn Bay等研究发现:促排卵出生的孩子出现精神障碍的风险小幅增加,而体外受精或胞浆内精子注射出生的孩子总体风险与自然受孕后出生的儿童相当。 该前瞻性队列研究纳入丹麦1995-2003年间33139名生育治疗后出生和自然受孕后出生的555828名儿童。研究发现,体外受精或胞浆内精子注射治疗后出生的儿童精神疾病的风险与自然受孕后出生的儿童相当。而促排卵(无论有无宫腔内受精)后出生的儿童,发生精神疾病的风险高于自然受孕后出生的儿童(风险比1.20),自闭症谱系障碍、多动障碍、情绪或社交障碍、抽动障碍的风险比分别为1.20,1.23,1.21和1.51。

参考文献:BMJ. 2013

  2012年9月,一名37岁男性由于右腿12年的纹身处出现小红斑丘疹而至门诊就医,同时伴有双腿肌肉进行性疼痛。该患者于就诊前两周,双踝开始疼痛、肿胀,同时伴感冒、疲惫及盗汗。体检显示,双踝处肿胀,跟腱区有红疹。皮疹处敏感以至不可碰触,且运动受限。   约有20%~35%的纹身者会出现皮肤结节病。首例与纹身相关的系统性结节病报道发布于1955年,2012年前共有32例相关报道。肉芽肿病变通常发生在红色、黑色、蓝黑色纹身区域。纹身后发生肉芽肿的时间大相迥异,从几个月到数十年不等。免疫系统长期低度地接触外界异物,最终会导致系统性肉芽肿过敏反应。 像本例患者这种纹身结节病,可能是首例肉状瘤病,皮肤活检在本病初诊中有着举足轻重的作用。

参考文献:Lancet.2013

美国的Stephanie A. Kovalchik等研究者评估了美国全国肺筛查试验(NLST)中26604例接受小剂量CT扫描和26554例接受胸部摄片检查的受试者的结局。测量数据包括有效性、假阳性数目、及免于肺癌死亡的人数。 研究表明,对于5年内肺癌死亡风险最高的吸烟者,小剂量CT筛查对于避免死亡十分有效,而对于风险最低的人群,CT筛查只能使很少人避免死亡。这些证据表明,给予吸烟者低剂量CT筛查时,应考虑他们的风险分级。

参考文献:N Engl J Med 2013

一项多国合作的研究表明,Riociguat可以有效提高慢性栓塞性肺动脉高压患者的运动能力,降低肺循环阻力。 Riociguat是一种可溶性鸟苷酸环化酶(SGC)激动剂。之前的临床研究已经表明该药对慢性栓塞性肺动脉高压有疗效。该多中心、随机对照、双盲试验,随机将261位患有无法进行手术的慢性栓塞性肺动脉高压或顽固性栓塞性肺动脉高压,或经过肺动脉内膜切除术治疗后复发的栓塞性肺动脉高压的病人分为安慰剂组和Riociguat组。 结果显示,16周后,Riociguat组6分钟平均行走距离提高39m,而对照组减少6m;Riociguat组肺循环阻力下降226 dyn·sec·cm–5,而对照组上升23 dyn·sec·cm–5。出现的不良事件为右心衰及晕厥。

参考文献:N Engl J Med 2013

环氧二十碳三烯酸(EETs)是由细胞色素P450表氧化酶产生的脂质中间体,它能够调节炎症、血管新生和血管张力。但尚不明确其对正常器官和组织再生的影响。哈佛医学院波士顿儿童医院的Dipak Panigrahy等发现,EETs在组织器官再生中发挥关键作用。 研究团队利用遗传学和药理学工具发现,内源性EETs能够促进组织生长,包括肝脏再生、肾脏代偿性生长、肺代偿性生长、创伤愈合、角膜血管新生和视网膜血管新生。服用合成的EETs也有类似结果。而降低EETs水平会延缓组织再生。进一步的研究发现,使用能够提高内源性EETs水平的可溶性环氧化物水解酶抑制剂能够促进肝脏和肺再生。因此,这些结果表明,EETs在组织器官再生中发挥核心作用。

参考文献:PNAS 2013

传统的诊断肾移植急性排斥反应的方法是肾穿刺活检,为寻找一种无创性诊断方法,威尔康奈尔医学院的Manikkam Suthanthiran等开展了一项研究,结果发现,CD3εmRNA、IP-10 mRNA及18S rRNA这三种生物标记,可以诊断并预测肾移植后的急性细胞排斥反应。 研究人员搜集了4300份尿液标本(来源于485例肾移植受者),检测尿液细胞的mRNA水平,并分析其与移植物排异反应状况的相关性。结果显示,CD3εmRNA、IP-10 (干扰素诱导蛋白10)mRNA以及18S核糖体RNA(rRNA)这3个基因标记,在经活检标本证实有急性细胞性排斥反应和无排斥反应的受试者中不同。对于未发生排斥反应的患者,此3种生物标记的检测值低于诊断急性细胞性排斥反应的阈值,而对于发生急性细胞性排斥反应的患者,早在急性排斥反应出现数周前,这3个生物标记就已经开始显著升高。

参考文献:N Engl J Med. 2013

在I期研究中,Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂依鲁替尼(ibrutinib)已显示出对多种非霍奇金淋巴瘤的抗肿瘤(包括套细胞淋巴瘤)活性。为探究ibrutinib治疗套细胞淋巴瘤的效果,MD Anderson癌症研究所的Michael L. Wang博士等开展了一项II期研究。研究发现,Ibrutinib治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤患者具有持久的单药有效性。 该研究纳入111例复发/难治性淋巴瘤患者,根据入组条件将患者分为两组:组1为此前接受过至少2个周期硼替佐米治疗的患者;组2为此前未接受或接受硼替佐米治疗少于2个周期的患者。给予2组患者ibrutinib治疗,剂量为560 mg/d。主要终点是总缓解率。结果显示,治疗后的缓解率为68%(75例患者),其中完全缓解率21%、部分缓解率47%。先前是否给予硼替佐米对缓解率并无影响。

参考文献:N Engl J Med. 2013

穷人往往没什么才能,而这又会使其一直处于贫困。英国华威大学的Anandi Mani等猜测:贫困对认知功能有直接妨碍作用。为验证这一假设,他们开展了两项研究。在第一项试验中,他们试验性地诱使受试者想起财务状况,结果发现,这会降低穷人的认知表现,但不会影响有钱人。在第二项试验中,他们检测了农民在整个播种周期的认知功能,发现同一个农民在丰收前——穷的时候,认知表现差于丰收后——富的时候。这无法用可用时间、营养、压力或工作努力程度的不同来解释。相反,似乎是贫困本身导致了认知能力的降低。Mani等认为,这是因为贫困相关焦虑会消耗精神资源,其他任务的可用资源就变少了。

参考文献:Science 2013

挪威研究人员Svein Gjelstad等对挪威全科医生开展的一项随机对照研究表明,对全科医生进行教育干预,有助于降低其在治疗急性呼吸道感染时抗生素的使用率。 382名全科医生参与研究并被随机分为干预组和对照组。干预组:宣讲员对183位医生进行2次教育,第一次向医生提供国家临床抗生素使用指南和急性呼吸道感染的最新研究结果,第二次向医生展示其上年度抗生素使用反馈报告,同时还开展区域性医生研讨会。对照组:199位医生只接受老年患者处方的教育。结果显示,与对照组相比,干预组医生处方抗生素率下降(OR=0.72),抗生素中非青霉素V类抗生素使用率下降(OR=0.64)。

参考文献:BMJ 2013

英国约克大学的Mark Rodgers等开展了一项研究,旨在确认企业资助的重组人骨形态发生蛋白2(rhBMP-2)治疗脊柱融合研究,已发表的结果是否与隐藏的试验数据相匹配。对3种不同来源数据(参与研究者的个体数据、企业内部报告和公开发表的文献及会议摘要)进行比较发现,仅仅基于公开发表的rhBMP-2不良事件数据的荟萃分析,无法准确评价rhBMP-2的安全性。 17项厂商资助的研究中有11项发表了共32篇文献。3个数据源中关于rhBMP-2对疼痛和脊柱融合疗效的荟萃分析结果一致,而有些对不良事件的描述却仅仅使用“严重”、“相关”、“意料之外”来含糊其辞,仅有23%(533/2302)的不良事件被文献公开报道。

参考文献:BMJ 2013

为了解二级医疗机构治疗吸烟者的效果,便于今后进行成本效益研究,英国诺丁汉城市医院的Murray 等开展了一项整群随机对照试验。结果发现,系统治疗吸烟者有助于提高戒烟率。 该研究纳入370位成年吸烟者并随机分为2组,即干预组(264人):在2级医院接受系统性戒烟治疗,医生对受试者提供戒烟建议,让他们服用戒烟药物,出院后进行随访,医生会主动了解受试者戒烟情况,并提供戒烟支持;以及对照组(229人):在医院接受常规护理。干预组和对照组4个星期达到戒烟目标的人数分别为38%(98人)和17%(37人),OR=2.10。在停止治疗后的第6个月,干预组和对照组达到戒烟目标的人数分别为19%(47人)和9%(19人)(OR=1.53,P=0.37)。

参考文献:BMJ 2013

C-反应蛋白(CRP)是一种急性期蛋白,它在细菌感染的先天性免疫过程中发挥重要作用,但其在感染、炎症、外伤以及肿瘤等疾病中的作用目前并不清楚。 英国皇家利物浦大学医院的Simon Abrams等发现,CRP能够保护机体免受循环系统中组蛋白所造成的毒性。在体外,CRP能显著减轻组蛋白诱导的内皮细胞损坏、渗透性增加和血小板聚集;在体内,CRP能够挽救那些遭受致死剂量组蛋白毒害的小鼠。在患者身上,CRP的增多能够显著提高机体中和循环系统中胞外组蛋白的能力。研究人员还证实,CRP在体外能够与组蛋白相互作用,形成CRP-组蛋白复合物。CRP能与磷脂脂质体竞争性结合组蛋白,这也就解释了CRP是如何阻止细胞外组蛋白结合至细胞膜的,而后者则启动钙离子内流、导致细胞毒性。 因此,CRP对循环系统中组蛋白的去毒化作用很可能是机体自我防御的一种非特异性机制。

参考文献:J Immunol 2013

中东呼吸道综合征病毒(MERS)是2012年在中东地区发现的一种新的呼吸道冠状病毒。在过去的一年间,该病毒已造成中东地区94人患病,其中46例患者死亡。但是对于这种新病毒的起源,人们并不确定。而近来发表在《The Lancet Infectious Diseases》杂志上的一篇论文,将研究人员的注意力转向了沙漠地区与人最亲近的动物—骆驼。在这篇文章中,研究人员在阿曼一头已经退役的竞赛骆驼体内检出了抗MERS病毒的抗体,但是没有检出病毒。其原因在于,这些骆驼体内抗体的滴度非常高,在这种情况下,骆驼体内不大可能有病毒存在。但可以肯定的是,这些骆驼肯定感染过MERS病毒或与MERS很类似的冠状病毒。

参考文献:Science 2013

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