『手牵手医学新知』第三百一十八期
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为确认产科急性肾功能衰竭是否由产后出血、妊娠高血压或其他因素引起,在加拿大进行了一项回顾性队列研究。研究对象为2003~2010年间所有住院的产妇(2193425例),使用ICD-10诊断标准来确定急性肾衰,使用Logistic回归法来确定各风险因素的变化是否影响急性肾衰的发病率。 结果发现,2003年4月至2009年10月间,每一万名产妇的急性肾衰的发病率由1.66上升至2.68,增加了61%。急性肾衰在时间上的增加趋势仅限于有妊娠高血压的产妇,且在有蛋白尿的妊娠高血压产妇中该趋势更为明显。没有妊娠高血压的产妇急性肾衰发病率没有显著增加。 急性肾衰的发病率增加仅限于有妊娠高血压、尤其是有先兆子痫的产妇,需进一步讨论先兆子痫产妇发生急性肾衰的原因。

参考文献:BMJ 2014

随着医学的进步,囊性纤维化患者的寿命正在不断延长。为了观察囊性纤维化患者的生存趋势,华盛顿大学的Todd MacKenzie等人对美国囊性纤维化病基金会2000~2010年间的注册患者进行了基于注册表的研究。 研究人员用生存率与年龄、诊断的年龄、性别、种族或民族、F508del和诊断时的症状建模。研究结果发现,2000~2010年间,在囊性纤维化病基金会注册的患者人数从21000例增加至26000例,中值年龄从14.3岁增加至16.7岁,调整后的死亡率每年下降了1.8%。男性调整后的死亡风险较女性低19%。2010年出生被诊断为囊性纤维化的儿童的中位生存期预计为女性37岁,男性40岁。 2010年出生并被诊断为囊性纤维化的儿童的预期寿命比之前出生的更长。这对于成人囊性纤维化患者的预后具有讨论价值。

参考文献:Ann Intern Med 2014

美国斯克利普斯研究所的Marin L. Gantnera等人发现,GADD45γ蛋白可激活棕色脂肪产热,以达到减肥的作用。研究人员发现,寒冷会使位于棕色脂肪的交感神经末梢分泌肾上腺素,肾上腺素除了可以启动过氧化物酶生物激活受体γ共激活因子1α(PGC-1α)之外,还会使GADD45γ蛋白量上升,接着GADD45γ蛋白会活化两种蛋白:ERRβ和ERRγ,这两种蛋白都会启动棕色脂肪产热。研究人员还发现,缺少GADD45γ基因的小鼠,其棕色脂肪无法发挥产热作用。 激活棕色脂肪最简单的方法就是“冷”,但是,通过受冻减肥是一件很不舒服的事。该研究结果为新药开发提供了思路,如果能开发出激活GADD45γ蛋白的药物,那么我们只要吃一片药,就算不节食不运动也能减肥了。

参考文献:PNAS 2014

L-乳酸是有氧糖酵解的产物,能够被神经元利用作为能量底物。瑞士洛桑联邦理工学院的Jiangyan Yang等人发现,L-乳酸能够刺激突触可塑性相关基因的表达,如Arc、c-Fos和Zif268。这种调节作用涉及了谷氨酸(NMDA)受体及其下游信号Erk1/2。L-乳酸增强了NMDA受体介导的电流,并且增加胞内的钙浓度。L-乳酸增加了胞内NADH水平,从而调节神经元的氧化还原状态。NADH模拟了L-乳酸对NMDA信号通路的影响,结果发现,NADH增加成为了L-乳酸发挥作用的主要介导者。L-乳酸能够诱导小鼠体外和体内原代神经元可塑基因的表达。这些结果为我们理解星形胶质细胞来源的L-乳酸在长期记忆和长时程增强作用中的分子机制提供了更好的见解。这些数据表明,乳酸作为一个信号分子在神经元可塑性方面发挥着重要作用。

参考文献:PNAS 2014

全面了解酗酒的原因需要了解个体的生物学、心理学、环境上的差异,并且必须将原因与结果相分开。动物模型能够证明毒害神经物质的影响,然而,这些模型提供的涉及饮酒以及酗酒行为进展的社会心理和高意识因子还非常有限。美国佛蒙特大学精神病学系的Robert Whelan等人利用从692名青少年中获得的数据建立了有关未成年人当前和未来酗酒行为的模型,这个模型整合了大脑结构与功能、个体特征与意识差别、环境因子(包括妊娠期香烟和酒精暴露)、生活经历和潜在基因。这些模型是准确的,适用于新的数据,并且指出生活经历、神经生物学不同和个性是酗酒的重要因素。在了解个体差异的基础上识别这些易感因素,有助于我们阐明酗酒的原因,并为避免酗酒提供有效靶点。

参考文献:Nature 2014

从正常细胞中创造出自发且遗传基因可控的人类肿瘤细胞一直以来都是一个严峻挑战,由于自发性的肿瘤模型只能在小鼠或者斑马鱼中进行,人类的自发性肿瘤细胞往往与实际的情形存在很大不同。多伦多大学的Sam D Molyneux等研究人员,采用逆转录病毒与转座子插入突变相结合的方法,将正常体细胞的基因转化为癌基因。研究人员用慢病毒来制造失能或获能基因敲除元件,然后使用睡美人转座子将这些基因转染到充间质细胞的基因组中。从头生成肿瘤在这种情况下可以迅速转化为高质量的黏液纤维肉瘤。这些转化为癌细胞的体细胞遗传学表现是多克隆的,在研究所测定的六个基因组位置中,发现非二倍体的拷贝数变化,说明染色体的不稳定性及拷贝数变化是该肿瘤模型的特征。

参考文献:Nat Genet 2014

非类固醇类抗炎药(NSAIDs)的用药安全性日益成为公众关注的焦点。NSAIDs通过抑制环氧合酶(COX)阻止花生四烯酸转变为前列腺素,后者既是炎症介质,又有生理功能。因此,NSAIDs尽管具有有效的抗炎作用,但是它们有可能通过抑制环氧合酶导致严重的肾脏和心血管并发症。阿司匹林能抑制血小板聚集,预防和治疗心血管疾病。美国宾夕法尼亚大学的Tilo Grosser等人研究了常见的NSAIDs(塞来考昔、布洛芬、奈普芬)对阿司匹林疗效的影响。他们设计了一组实验,利用质谱分析,定量研究了阿司匹林和NSAIDs共用对COX乙酰化的影响。研究结果显示,塞来考昔和阿司匹林并未显示出相互作用,而布洛芬和奈普芬能够影响阿司匹林的药效,从而可能会降低阿司匹林治疗心血管疾病的疗效。

参考文献:PNAS 2014

非类固醇类抗炎药(NSAIDs)是国际上最常用的药物之一。尽管NSAIDs有良好的疗效和耐受性,但是仍有少量患者会出现副作用,比如心房纤维性颤动病人可能出现严重出血。不过,NSAIDs和严重出血之间的关系之前并未得到确证。英国和丹麦的科学家最近揭示了NSAIDs和严重出血之间的关系。研究人员对1997~2011年间丹麦的约15万名心房纤维性颤动病人进行了队列研究,结果显示,2周内,接收NSAIDs治疗的病人,严重出血的概率约为3.5‰,明显高于未接受NSAIDs治疗的病人的1.5‰。这项研究显示,短期服用NSAIDs类药物会提高心房纤维性颤动病人出现严重出血的可能性,因此,内科医生在给心房纤维性颤动病人开NSAIDs类药物时,需要特别注意。

参考文献:Ann Intern Med 2014

许多泌尿学研究依赖于动物模型,但是根据动物模型得出的研究结论与人类泌尿系统之间的关系尚未明确。近日,美国乔治亚技术研究院的Patricia J. Yang等阐明了五个不同数量级的身体质量的动物的泌尿流体动力学。利用高速影像技术和流量测量技术,他们在亚特兰大动物园发现,所有体重大于3公斤的哺乳动物排空其膀胱所需的时间都在21±13秒。这一结论是可信的,因为动物体型越大,其尿道越长,因此重力越大,流体速度越高。体型较小的动物的尿液由于受到粘性的毛细作用力影响,其排尿时尿液形成单个尿滴。该项研究表明,尿道相当于一个流体增强装置,使得泌尿系统即便被放大3600倍,也不会损失其功能。

参考文献:PNAS 2014

许多研究表明,在单一个体中存在细胞间的RNA运输,但是否存在跨物种的RNA运输尚不明确。目前已知菟丝子寄生可以导致宿主植物出现生长缓慢,叶、根及微管发育不良等现象,为了找出这种影响的原因,弗吉尼亚理工学院的Gunjune Kim等人研究了这种蔓藤植物如何寄生在西红柿和拟南芥上,并存在哪些信息的交换。研究人员发现,大量的RNA从宿主体内进入到菟丝子体内,同时也有反方向的运输。数以千计的基因出现了可变转录,在菟丝子中可以检测到近半数的拟南芥转录组。这些发现表明,寄生植物可以很大比例地与寄主交换它们的转录组,这可能在RNA水平上表明了物种间基因转移的潜在机制。

参考文献:Science 2014

2014年9月11日,美国FDA建议批准丹麦诺和诺德公司开发的药物Saxenda(利拉鲁肽),用于肥胖症治疗。 大部分减肥药物的作用靶点位于大脑,而Saxenda与以往的减肥药物不同,它在消化道起效。它模仿一种关键肠降血糖素荷尔蒙GLP-1释放。GLP-1类似物刺激胰岛β细胞分泌胰岛素,同时抑制胰腺α细胞(胰腺α细胞通过升高血糖抑制胰岛素功能)分泌胰高血糖素,并延缓胃排空。后者引起饱腹感,被认为是降低体重的因素。 开发消化道靶向药物,使消化道内产生天然抑制餐后食欲的荷尔蒙,被认为是发展肥胖症治疗药物的有效途径。例如,肥胖症治疗外科手术可以彻底改变荷尔蒙分泌物,这种餐后内分泌环境的改变是减轻体重的主要因素。从这个意义上讲,Saxenda的获批是一个小小的进步。

参考文献:Nat Biotechno 2014

虽然肺结核 (TB) 的发病率和死亡率呈下降趋势,但其全球负担仍然很沉重。结核病治疗潜在的新方法是增强宿主保护性免疫反应。新加坡科学与技术研究署的Amit Singhal等人在《科学•转化医学》杂志上发表文章称,抗糖尿病药物二甲双胍 (MET)可以抑制结核分枝杆菌(Mtb)生长。 研究人员发现,MET能够以AMPK依赖性的方式抑制耐药结核分枝杆菌菌株的生长、 增加线粒体氧自由基产生和加快吞噬体-溶酶体融合。MET可以改善结核分枝杆菌感染小鼠的肺病理变化,减少慢性炎症,增强特异性免疫应答和常规抗结核药物的疗效。此外,在两个不同的人类群体研究中,MET 治疗改善了结核分枝杆菌感染控制,并降低了疾病的严重程度。总的来说,这些数据表明 MET 有望成为辅助改善治疗结核病的有效方法。

参考文献:Sci Transl Med 2014

肿瘤由坏死区、缺氧区和高度氧化区组成。其中,缺氧区对于系统性抗癌药物和放疗具有更强的抵抗能力。但是,即便如此,缺氧肿瘤区域却为厌氧菌的生长提供了绝佳的环境。而梭菌属以其能够在缺氧环境下溶解肿瘤细胞而闻名,因此,研究人员尝试使用产芽孢厌氧菌来治疗肿瘤。美国科学家Nicholas J. Roberts等利用产芽孢厌氧菌——诺威氏梭状芽孢杆菌(C. novyi-NT)的弱毒株进行验证。结果显示,在大鼠、实验犬以及一个肿瘤患者体内,如果在肿瘤内注射C. novyi-NT芽孢,可引发精确的、强力的、可重复的抗肿瘤反应。这些结果证明了C. novyi-NT芽孢能够精准根除新生肿瘤组织,因此,或许可能成为局部不可切除肿瘤的治疗新策略。

参考文献:Sci Transl Med 2014

英国伦敦大学研究人员发现,口服烟酰胺对弗里德赖希型共济失调(FRDA)患者安全有效。FRDA是较常见的遗传性共济失调,由 frataxin (FXN)蛋白缺乏引起。该研究为开放性、剂量爬坡研究,共分为3期。 1 、2 期药物剂量逐渐增加,3 期使用个人最大耐受量。1 期结果显示,FXN蛋白浓度在给药后 8 小时之内与剂量呈正相关。3.8g 烟酰胺使FXN蛋白浓度增加 1.5 倍;7.5g 烟酰胺使FXN蛋白浓度增加 2倍。2、3 期结果显示,日服用 3.5~6g 使得FXN蛋白持续增加,且FXN位点的异染色质修饰也会下降,但临床指标无显著改变。治疗的主要不良反应为恶心,大部分患者为轻度恶心,且与剂量相关。

参考文献:Lancet 2014

《糖尿病护理》杂志发表了麻省总医院开展的一项病人教育研究结果,提示认知-行为治疗在难治性糖尿病合并抑郁症患者的治疗中具有疗效。 87位18~70岁的患者随机入组,42例常规治疗,45例在常规治疗的基础上增加认知-行为治疗进行干预,方式为面对面的访谈和授课,由护士进行,共8~11节课程,包括对行为改变的动机性访谈、情绪和思维监控、增加愉悦的活动、认知重建、问题解决和放松训练。 研究进行到4个月时,两组患者的抑郁程度和血糖水平都出现显著差异。与常规治疗组相比,干预组患者的HbA1c控制得更好(7.9% vs 8.6%);Montgomery-Asberg抑郁量表得分更低(14.2 vs 20.7);临床疗效总评量表得分更优(2.4 vs 3.2)。

参考文献:Diabetes Care 2014

在撒哈拉沙漠以南的非洲地区,男人们自愿接受包皮环切是一种有效的HIV预防策略,能使男性的HIV感染率降低50%~60%。2007年,WHO推荐在14个非洲国家扩大“志愿医疗男性割礼”(VMMC)计划。 美国北卡大学联合肯尼亚的研究人员发现,对于肯尼亚那些没有行包皮环切的男性,只要给予价值8.75或15美元的经济补贴,就能在短短2个月的时间内使包皮环切率增加。 研究纳入了1500多名25~49岁的男性。他们被随机分为3个经济补贴组(给予价值不等的食品券,分别相当于2.5、8.75或15美元)和没有补贴的对照组。观察2个月内各组包皮环切术(免费提供)的执行情况。 结果显示,8.75美元和15美元组的包皮环切率均明显高于2.5美元组和对照组,高出的部分没有明显差异。

参考文献:JAMA 2014

2014年,欧洲药监局(EMA)审批40种新药(2013年审批34种新药),较美国药监局(FDA),审批项仅落后1项。 FDA和EMA监管机构均创下了孤儿药的审批记录,为治疗罕见病的17种药物开绿灯放行。 EMA和FDA审批通过的药物中有相当大一部分是重叠的,也有一些药物先在EMA通过了审批。欧盟批准了首个干细胞治疗药物Holoclar,该药物适用于自体人角膜上皮细胞,可用于治疗角膜缘干细胞缺陷症。EMA也批准了PTC Therapeutics公司的药物ataluren,该药物可以选择性诱导核糖体通读,用于治疗肌肉萎缩症。 EMA还批准了Clinuvel公司的光损伤保护药afamelanotide——一种α黑素细胞刺激素的合成肽类似物,这种药物有望改变红细胞生成性原卟啉症患者的人生。

参考文献:Nature 2015

iSAEC的成立,源于2006年对国际主要制药公司的资深研发领导的访谈。该组织主要从遗传学和生物学的角度对药物引起的众多不良事件进行探讨,希望能够有助于药物发展和决策。2007年,六大制药公司,分别为雅培、葛兰素史克、强生、辉瑞、罗氏和赛诺菲,发起成立iSAEC,并提供科学和财务支持。每个发起成员组织派遣一名专员,按照少数服从多数的原则开展各项活动。后来诺华、武田制药、第一-三共制药和惠康基金会加入iSAEC,并共同完成了针对药物引起的肝损伤和严重皮肤损伤的遗传学一期研究。 自2007年起,iSAEC与全球的200多个主要学术中心和众多科学家携手工合作,建立起了全新的国际临床网络,收集了大量严重不良事件,尤其是与药物引起的过敏综合征、肾损伤和炎症性肠病等相关的严重不良事件。

参考文献:Nat Rev 2014

在2014年10月15日这一天,FDA同时审批了两种用于治疗特发性肺纤维化的药物——Esbriet(吡非尼酮)和Ofev(nintedanib)。这两种药物的局限性也很明确:它们均可延缓肺功能的恶化,但不能改善疾病的现状。Esbriet用于治疗轻度至中度的特发性肺纤维化,其作用机制在于抑制炎症和纤维化,但会使人感到疲劳且常导致皮疹,此外,Esbriet与Ofev还有相同的副作用,即恶心和腹泻。Ofev的目标是多种激酶受体,可用于治疗非小细胞肺癌。 人们至今对肺纤维化了解的很少,通常认为肺纤维化是由于对肺上皮细胞损伤的压倒性异常反应而造成的。尽管Esbriet和Ofev这两种药没有将生物标志物纳入药物设计中,但是这次的审批给40年来一直被失败所困扰的领域带来了希望。

参考文献:Nat Biotechnol 2014

Zafgen 公司研发的治疗肥胖症的药物 beloranib二期临床结果符合其主要终点。数据显示,在经过8周治疗后,下丘脑损伤肥胖患者的体重下降了 6 公斤。Zafgen公司称,他们目前正在采取一种非常规途径申请其抗肥胖药物的审批。公司将首先申请普瑞德-威利综合症(PWS)适应症。去年已经开展普瑞德-威利综合症的III 期临床试验。接下来,将追加一个新药补充申请——下丘脑损伤肥胖症,一种下丘脑肿瘤切除后诱导的肥胖疾病。与此同时,还正在普通肥胖患者人群中进行II 期试验。该公司希望能先专注于较窄的肥胖适应症以便药物更快地获批上市。Beloranib 是甲硫氨酸胺基肽酶 2(METAP2) 抑制剂,由于其公认的抑制血管生成活性,起初是作为一种抗癌药研究使用,但现在人们认为,Beloranib可以调节脂肪和胆固醇代谢。

参考文献:Nature 2015

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