『手牵手医学新知』第二百九十四期
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美国罗切斯特大学医学和牙科学院的Shi G等的一项研究表明:血小板因子4(PF4)是限制Th17细胞分化和心血管移植排斥的关键调节因子。 移植物排斥反应中Th细胞是主要的效应细胞,Th细胞可以分为Th1细胞、Th2细胞、Th17和调节性T细胞等亚群。Th细胞的分化依赖于转录因子的表达,在T细胞活化时接受多种正/负调节细胞因子的刺激。 研究发现,趋化因子血小板因子4(PF4)是Th17细胞分化的负调节因子。PF4缺陷和血小板缺陷小鼠的心脏移植免疫排斥反应增强,包括浸润Th17细胞和循环Th17细胞增多。虽然PF4被认为是在血小板特异性表达,但是本研究发现活化的T细胞同样表达PF4。而且,在骨髓移植模型中,T细胞来源的PF4同样限制了Th17细胞的分化。

参考文献:J Clin Invest. 2014

德国波恩大学生物医学中心的De Nardo D等的一项研究表明:转录调节因子ATF3,作为高密度脂蛋白(HDL)诱导的巨噬细胞内的靶向基因,能够下调toll样受体(TLR)诱导的促炎因子的表达。 HDL介导胆固醇逆向转运,可以预防动脉粥样硬化等疾病并且具有抗炎特性。然而,HDL调节炎症特别是巨噬细胞等免疫细胞的分子机制,目前尚缺乏深入理解。该研究发现,HDL具有对TLR-诱导的炎症的保护作用;HDL在转录因子水平调控炎症反应;HDL诱导后ATF3和巨噬细胞内靶向基因结合,而且HDL的抗炎效果在体外和体内均完全依赖于ATF3。

参考文献:Nat Immunol. 2014

对抗表皮生长因子抗体西妥昔单抗和帕尼单抗敏感的结肠直肠癌(CRC)的患者,治疗几个月后往往会产生抗药性。意大利都灵大学的Sandra Misale发现,CRC中KRAS/NRAS/BRAF的多克隆突变是对EGFR抑制剂产生抗药性的原因。抗药性癌细胞表现出MEK-ERK的持续激活。在体内和体外,仅仅抑制MEK1/2并不能阻止抗药性细胞的生长。RNA干扰筛选发现,抑制EFGFR并且同时沉默MEK1/2表达可以阻断抗药性细胞的增殖。事实上,伴随着对EGFR和MEK1/2的抑制,ERK也会受到抑制。在产生抗药性患者的血清中也发现了KRAS和NRAS的异源突变。将产生抗药性患者的肿瘤接种到小鼠上,小鼠对MEK和EGFR的联合抑制剂非常敏感。因此,MEK抑制剂联合西妥昔单抗和帕尼单抗可能会对EGFR抗体耐受的患者有效。

参考文献:Sci Transl Med 2014

激活患者自身的免疫系统能够帮助患者与癌症相抗争。溶瘤细胞病毒疗法和抑制免疫检验点从而刺激抗肿瘤T细胞疗法是其中的两种。新城鸡瘟病毒(NDV)具有溶瘤细胞活性,这种病毒对人类没有致病性。虽然先前的研究成功证明了NDV的抗肿瘤活性,但这些病毒需要直接注射到每个肿瘤病灶内,这也大大限制了它对抗转移肿瘤的效果。美国斯隆-凯特林癌症研究所的Dmitriy Zamarin等人利用含有多处肿瘤位点的模型小鼠证明,NDV也能够应用在转移的远距离肿瘤上。其对肿瘤的杀伤作用不仅仅局限于注射部位的肿瘤。躯体其他部位的肿瘤或者后来转移的肿瘤能够被动物的免疫系统所攻击。如果联合全身性的CTL4阻断剂,NDV的这种免疫系统刺激效果会更加明显。而且,这个治疗效果与肿瘤部位显著的CD4+和CD8+T细胞浸润有关,而非调节性T细胞。

参考文献:Sci Transl Med 2014

美国华盛顿医学院神经内科研究的一项研究分析了146例AD相关基因突变(APP,PSEN1, 或PSEN2)携带者以及显性遗传性阿尔茨海默病网络(DIAN)中96例非携带者。 研究发现,常染色体显性遗传阿尔茨海默病(ADAD)突变患者中AD相关生物标志物在疾病早期,即在症状出现之前就已增加;但与传统的观点相反,一旦症状出现后该标志物水平下降。这种改变类型表明阿尔茨海默病生物标志物的变化依赖于疾病进展的阶段。 研究人员表示,了解这些标志物如何活动和变化,以及使用哪一个标志物,会影响未来治疗策略和药物研发的发展。

参考文献:Sci. Transl. Med. 2014

耶鲁大学医学院的一项研究证实,一种细小血管通过血液动力学或生物化学机制清除血块的方法(Angiophagy)实际上可能会阻碍药物破除血块的能力。 通过对不同来源组织样本的观察,研究人员发现,Angiophagy不仅出现在脑组织中,也出现在视网膜、心脏、肺及肾脏中,说明这是一种比较普遍的清除机制。而且,Angiophagy在血块堵塞发生之后很快就被启动了,但是,angiophagy并没有在早期阶段对血管带来好处,而是会使血块被血管中的细胞包裹从而阻止血块被清除掉。该血管最终会将血块推出去,但这是在几天之后才发生的结果。这一现象提示,早期阶段的 angiophagy可能会阻碍酶及目前使用的药物清除小血管中的阻塞。

参考文献:Sci. Transl. Med. 2014

《英国医学杂志》一篇文献指出:比加群酯用后不需要监测血药浓度的宣传有待进一步考证。美国和欧洲批准达比加群酯用于预防房颤患者中风和栓塞事件的发生。该药主要市场推广口号之一是“使用维生素K拮抗剂华法林需要密切监测血药浓度,而达比加群酯则不需要”。然而,投入市场不久,已出现数百个有关出血不良事件的报道。2012年,在上报给美国FDA的不良反应事件中,达比加群酯仅次于华法林。虽然这两种药最常见的副作用都是出血,但后者可以通过维生素K逆转,而达比加群酯却没有解药。勃林格殷格翰公司已卷入上千起法律诉讼案件。受影响的患者及家属称,就达比加群酯的出血风险,勃林格殷格翰公司并没给出足够的警告。

参考文献:BMJ 2014

抗氧化剂包括维生素、胡萝卜素和矿物质,它们常被赋予的一个特性是,可以降低癌症风险。然而,近年来很多研究已经对此观点提出了质疑。 瑞典哥德堡大学的Volkan I. Sayin等在这一问题上给出了新的证据,表明抗氧化剂对肺癌的发展可能格外有害。 研究显示,当用抗氧化剂治疗携带肺癌易感突变的小鼠时,小鼠的早期癌前病变恶化地更快、出现的肿瘤更多、癌症分期更靠后。抗氧化剂的确如预期的那样减少了氧化应激和DNA损伤,但同时也使一种关键的抑癌基因p53表达下降。 尽管目前的研究未表明野生型小鼠或健康人群使用抗氧化剂也会发生上述改变,但其提供的证据已表明,抗氧化剂用于癌症高风险人群,如吸烟者,会起到促癌作用。

参考文献:Sci. Transl. Med. 2014

替莫唑胺联合放疗序贯替莫唑胺维持治疗,是新诊断恶性胶质瘤的标准疗法。贝伐单抗是一种抗血管内皮生长因子A的人源化单克隆抗体,目前已被批准用于复发性恶性胶质瘤。为评估联合贝伐单抗能否改善恶性胶质瘤患者的生存,美国M.D. Anderson癌症中心的Mark R. Gilbert等人开展了一项双盲、安慰剂对照的Ⅲ期试验。 共有637例患者接受随机分组,结果显示,贝伐单抗组和安慰剂组的总生存率并无显著差异,而贝伐单抗组的无进展生存期虽然更长,但并未达到预先设定的改善目标。贝伐单抗组的高血压、血栓事件、肠穿孔、中性粒细胞减少发生率略微升高。随着时间推移,贝伐单抗组症状负担、生活质量、神经认知功能的状况更差。

参考文献:NEJM2014

恶性胶质瘤的标准疗法是放疗加替莫唑胺。为评估贝伐单抗联合标准疗法对于新诊断的恶性胶质瘤的疗效,Olivier L. Chinot等进行一项III期临床研究。结果显示,贝伐单抗联合放疗及替莫唑胺并未显著改善患者的总生存率。 患者随机分组接受标准疗法联合贝伐单抗(458例)或标准疗法联合安慰剂(463例)治疗。结果显示,虽然贝伐单抗组的无进展生存率高于安慰剂组,但两组的总生存率并未有统计学差异(1年时分别为72.4%和66.3%;2年时分别为33.9%和30.1%)。贝伐单抗组基线生活质量维持时间更长、糖皮质激素需求也更低,但不良事件更多。

参考文献:NEJM. 2014

《CELL》杂志的一篇文章报道了一种能够削弱恐惧性记忆的药物,并且证实这种药物至少在小鼠体内是有效的。 创伤事件的长期记忆可以导致情绪的忧虑,往往难以治疗,一定程度上是因为创伤事件在基因水平上留下了表观或者化学的标记。剑桥曼彻斯特大学Li-Huei Tsai及其团队试验了一种HDAC抑制剂,这种抑制剂可以消除小鼠的恐惧性表观标记。该试验中使用的条件性小鼠在听到一个高音时会因恐惧而静止不动。研究人员给予小鼠这种HDAC抑制剂,之后在安全环境中施以高音刺激,结果显示,其静止时间明显短于对照组。

参考文献:Cell 2014

美国堪萨斯大学医学中心的Yan Ma等探讨了在化疗的同时静注抗坏血酸(即维生素C)对卵巢癌的疗效。 由于药代动力学上的显著不同,静注抗坏血酸能够使其在血液和组织中都达到毫摩尔级浓度,而口服抗坏血酸,药物浓度只能达到微摩尔级。 临床前研究证实了抗坏血酸静注的抗癌效果,以及与化疗药物(卡铂和紫杉醇)联用后的协同增效作用。人体试验虽然还处于早期阶段,规模太小以致无法从统计学上确定其效果,但已证实,接受抗坏血酸静注的患者化疗所致的不良反应事件大大减少。这足以使其成为一种非常有价值的化疗联合用药。因为毒性的降低,意味着患者可以耐受更高剂量的化疗药物,从而或许可以获得更佳疗效。

参考文献:Sci. Transl. Med. 2014

美国预防服务工作组(USPSTF)公布对乳腺癌和卵巢癌敏感性遗传风险评估和BRCA突变检测指南推荐。该指南是对2005年版指南的更新。该指南仅适用于既往未诊断BRCA相关癌症且无该病体征或症状但具有突变风险的女性。 新指南指出,对有乳腺癌、卵巢癌等家族史的女性,应使用一种或以上的筛查工具进行检测,以明确是否存在潜在的家族史相关乳腺癌易感基因突变风险(BRCA1或BRCA2)。对于筛查结果呈阳性的女性,应转介至基因遗传咨询。仅基因遗传咨询结果提示有必要时,才能进行BRCA检测。新指南不推荐家族史无BRCA1或BRCA2潜在有害基因突变风险增加的女性接受常规遗传咨询或BRCA检测。对携带BRCA突变的女性,需接受乳癌筛查,并使用降低乳癌风险的药物或手术进行治疗。

参考文献:Ann Intern Med. 2014

美国预防服务工作组(USPSTF)牵头开展研究,de Koning博士等对来自4个大型研究的数据库进行分析,试图探索出高风险人群中的有效肺癌筛查方案。 其目标为美国上世纪50年代出生的人群,介入措施共有576项,根据年龄、吸烟量、戒烟时间和筛查间隔等设立了不同的入选标准,建立了5个独立的研究模型。 结果显示,最佳的肺癌筛查策略为:针对吸烟量不少于30包/年的吸烟者及戒烟时间不足15年的人群,从55岁到80岁期间,每年进行一次CT筛查。 此方案的收益包括:早期检出大约50%的肺癌病例;每进行575次筛查可避免1例肺癌死亡事件;把肺癌的死亡率降低14%;在每10万人的队列中,有497例的肺癌死亡事件得以避免,并额外获得5250个生命年。

参考文献:Ann Intern Med. 2014

《美国医学会会刊》报道了一例消失肺综合征病例。患者男性,40岁,吸烟量超过30包/年,因慢性胸痛、咳嗽伴呼吸困难求诊。恶液质,肺尖呼吸音降低,肺部叩诊过清音。 X线片结果:两肺上叶及顶部弥漫性病变;左肺见气-液平面;该结果被胸部CT证实。治疗方案:进行运动能力评估、肺功能测试和戒烟后,采用肺容积减少手术治疗。 消失肺综合征,或称为特发性巨大疱性肺气肿,通常发生于体瘦的年轻吸烟男性。诊断标准于1987年提出,主要特征为一侧或两侧肺叶至少三分之一的压缩,周围并伴有薄壁型肺大疱。本例的气-液平面表现较为罕见,提示肺部感染。

参考文献:JAMA. 2014

美国心脏协会和美国心脏病学会发布了在2013年11月12日新的降胆固醇他汀类药物指导意见。根据建议,要求医生不能仅依据病人的“坏的胆固醇”的评分来处方他汀类药物。相反,他们应该考虑患者年龄、体重和血压等因素以评估心脏病发作或中风的风险。 耶鲁大学的心血管专家表示赞成这一改变,并称这些变化部分是由于目前还缺少能够证明他汀类药物降低胆固醇效果达标的数据。然而,争论爆发一周之后,一些医生指出,新标准中的风险计算器有失准确性,因此认为它高估了风险。

参考文献:Nat. Med. 2013

美国约翰霍普金斯大学一项研究显示,由于赌场促进当地的经济发展,美国设有赌场地区的儿童肥胖率较低。研究人员对2001年至2012年美国利福尼亚州117个学区的22863位印第安儿童展开研究,受试者年龄7岁~18岁,其中57个学区增加或扩建了一家赌场,24个学区原来就有一家赌场但未扩建,36个学区没有赌场。 研究发现,所有儿童中有48%(11048/22863)超重或肥胖。人均老虎机7台,中位数为3台,人均每增加一台老虎机,人均年收入增加541美元,贫困率降低0.6%,儿童超重/肥胖率降低0.19%,儿童BMI的z评分减少0.003。研究人员称,增加或扩建赌场可增加当地居民收入,家庭富裕后会给孩子更健康的饮食。而赌场经营的钱会投入社区建设如娱乐中心、公园等,儿童增加锻炼也可预防肥胖。

参考文献:JAMA. 2014

人类散发出来的多个感觉线索是吸引雌性蚊子吸血的原因。为了确定二氧化碳(CO2)气味识别对于蚊子宿主寻找行为的作用,美国洛克菲勒大学的Conor J. McMeniman等使AaegGr3基因变异,而AaegGr3基因是埃及伊蚊CO2受体的异型亚单位。Gr3变异体缺失了对CO2的电生理和行为应答。这些变异体也失去了对热量和乳酸的CO2刺激应答,而热量和乳酸是人源吸引物,因此,这就表明CO2相当于是对其他感觉刺激的“门禁”。虽然Gr3变异体导致了蚊子对人类注意力的微弱下降,但是对动物的注意力以空间依赖的方式显著下降。热量和气味线索的协同整合作用可能在没有CO2刺激的情况下驱动了宿主寻找行为。因此,该研究为我们展示了一个网络式的相互作用关系,即CO2、人类气味以及热量精密调控了蚊子对人类的注意力。

参考文献:Cell 2014

携带疟原虫的蚊子具有更为强烈的糖需求。肯尼亚的一组科学家观察了植物香味以及花蜜对冈比亚按蚊的吸引情况。结果显示,感染恶性疟原虫的蚊子更容易被植物香味吸引,而且相对于未感染的蚊子,其吸血前刺探行为更为频繁。因此,研究者认为植物气味或许可以用来诱杀感染疟原虫的蚊子。

参考文献:Curr. Biol.2014

癌症脑转移往往预后非常差,然而大多数浸润大脑的癌细胞都会死亡。美国科学家Manuel Valiente等发现,反应性脑基质中的纤维蛋白溶酶(plasmin)可以保护大脑的转移性侵袭,而癌细胞中可以抑制纤维蛋白溶酶原激活子(PA)的丝氨酸蛋白酶抑制剂(serpin),则可以抵抗这种保护作用。 plasmin以两种方式抑制脑转移:将膜结合星形细胞FasL转化成癌细胞的旁分泌凋亡信号,以及使轴突路径探索分子L1CAM(转移细胞通过表达该分子从而沿脑血管扩散)失活。肺癌和乳腺癌向脑转移的细胞高水平表达抗-PA性serpin(包括神经serpin和serpin B2)以阻止plasmin的生成及其转移抑制效应。通过保护癌细胞免受凋亡信号影响、以及扶持血管共选择,抗PA性serpin为解释肺癌、乳腺癌向脑转移的分子机制提供了一个较为统一的解释。

参考文献:Cell 2014

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