『手牵手医学新知』第二百零一期
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冠状动脉疾病(CAD)及其最严重的并发症心肌梗死,是世界范围内导致死亡和残疾的主要原因。最近的全基因组关联研究(GWAS)已发现多个与CAD相关的染色体区域。然而,这些GWAS大多专注于欧洲血统个体,并且识别的位点与CAD风险部分相关。由于遗传异质性,在欧洲人中的这种突变可能与其他人群中的不同。因此,为了确定更多的易感基因位点以及发现CAD易感机制,需要在中国以及其他非欧洲人群中进行更大规模的研究。 中国医学科学院阜外心血管病医院的Xiangfeng Lu等人对汉族人群中2个CAD基因关联研究进行了荟萃分析,结果发现4个新的CAD易感位点:TTC32-WDR35,GUCY1A3,C6orf10-BTNL2和ATP2B1。这些发现为汉族人群中CAD易感性提供了新的见解。

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慢性肾脏病(CKD)是一个严重的公共健康问题,识别影响肾功能的遗传因素具有显著的临床意义。日本理化研究所基因组医学中心的Yukinori Okada等人对71149个东亚人进行了肾功能相关的全基因组关联研究的荟萃分析,发现有17个新位点与肾功能显著相关(P<5.0×10&#8722;8)。这些样本来自于11个以人口,医学或家庭为基础的队列研究,并作为亚洲遗传流行病学网络(AGEN)的一部分。这17个位点与肾功能的相关性状相关,包括血尿素氮,尿酸、血清肌酐以及肾小球过滤率。他们进一步对KidneyGen,CKDGen以及GUGC数据库中的110347名欧洲人中的这些位点进行了检测,发现这些位点与肾功能相关。这些发现为肾功能的遗传学研究提供了新的见解。

参考文献:

人类多能干细胞(hPSCs)能够从体细胞和患者特异性细胞中产生大量功能性心肌细胞。威斯康星大学的研究人员最近发现,对Wnt信号的短时调控在hPSCs诱导为心肌细胞过程中是至关重要的。在hPSCs分化早期若敲除β-catenin的shRNA能够彻底抑制心肌细胞的特异性分化,而抑制糖原合成酶3则能促进心肌细胞的产生。此外,在连续给予hPSCs糖原合成酶3抑制剂刺激后,再给予可诱导表达的β-catenin shRNA或Wnt信号通路的化学抑制剂能够使多种hPSC细胞系产生高纯度(98%)的心肌细胞。 该研究表明,在特定和无生长因子的环境中,通过基因或者化学药物的方式来调控Wnt信号能够显著提高hPSCs产生心肌细胞的能力。

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伦敦大学国王学院医学院进行了第一个大规模银屑病性关节炎试验,并在2012年2月《风湿病学》杂志上发文。MTX广泛用于治疗银屑病性关节炎滑膜炎,但并无相关实验证据来支撑此观点。研究者欲在本实验中检测MTX的价值。 实验长达6个月,为双盲安慰剂对照组试验(RCT)。入组221名患者,随机分为MTX治疗组与安慰剂组。44名随访丢失,26名中止治疗。治疗数据用logistic回归分析进行比较。在第六个月,对所有MTX组和安慰剂组患者比较结果显示,两组对PsARC并无表现出显著效果。在治疗关节疼痛,肿胀,ESR,CRP,HAQ方面也无显著效果。整个实验过程中,没有非预期的不良事件发生。该试验没有发现有关MTX可改善滑膜炎的证据,从而引起一个关于它作为病程改善药的分级问题。

参考文献:Rheumatology 2012

肝移植是肝硬化肝癌患者的有效治疗方法。为了优化肝移植的入选标准及明确局部治疗的效果,比利时鲁汶天主教大学的Olga Ciccarelli及其团队组织了一项回顾性单中心临床研究。 研究共纳入137例患者,在移植前的影像学检查中,42例患者不符合米兰标准(MC),28例患者不符合旧金山加利福尼亚大学标准(UCSFC)。109例患者接受移植前的局部治疗(LRT)。 多元分析发现四种因素能独立预测复发:肿瘤数量>3,AFP≥400ng/ml,存在微血管侵犯及不能使用抗淋巴细胞抗体治疗。79例符合MC的患者接受LRT后,5年无肿瘤生存率(TFS)为91.6%。16例符合MC不予LRT的患者及30例不符合MC给予LRT的患者TFS相似(72.7% vs 77.5%);而12例不符合MC且不予LRT的患者预后不佳(TFS45%)。

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为预测出对甲氨蝶呤(MTX)治疗无效的幼年特发性关节炎(JIA)患者特征,指导临床个性化治疗,荷兰乌德勒支大学医疗中心儿童免疫科的Maja Bulatovic等开发了一个预测模型。 模型变量包括:血沉(ESR)、蛋氨酸合成酶还原酶的单核苷酸多态性(SNPs)基因编码、多药耐药(MDR-1/ABCB1)、质子耦合叶酸转运体(proton-coupled folate transporter,PCFT)。 结果:操作特性曲线下面积(AUC)为0.72;变量队列的AUC为0.65 。预测模型的转化风险评分范围为0~11,得分≥3时,灵敏度为78%;特异性为49%;阳性预测值为83%,阴性预测值为41%。 结论:这一结合了临床变量与基因学特征的预测模型对于MTX无效的JIA患者有一定的准确性,值得临床医生采用。

参考文献:Ann Rheum Dis 2012

阻塞性血管疾病往往继发于肿瘤或其它疾病并且造成患者死亡。研究人员受到血小板会被吸引到流体剪力高的地方并会自然迁移到狭窄的血管这一事实的启发,报道一种仿生性的释药策略,成果发表于《科学》杂志。与血小板类似,此种纳米球在血管内利用狭窄血管剪切力高的性质实现药物向阻塞性病灶处定向释放。在处于高剪切力的条件下,微米水平的纳米团聚体可迅速地分散为纳米水平。当此聚集体包裹在小鼠纤溶酶原后具有快速溶栓的性质。在肠系膜损伤的模型中也可以快速溶解斑块。这种生物物理方法可以在维持正常药物效果的同时降低给药量,可以成为一种新的给药技术。

参考文献:

为了研究iTregs在骨侵蚀发生期间所起的作用,美国南加州大学凯克医学院风湿科、复旦大学华山医院风湿科等多位研究人员对iTregs细胞进行了体内和体外的研究。研究发现在nTregs和iTregs中CD4+CD25+细胞Foxp3表达相同。在低浓度条件下iTregs的抑制骨侵蚀发生效果要优于nTregs。在IL-6存在条件下,iTregs在体外能抑制骨诱裂发生,但是nTregs却不能。研究人员进一步通过胶原诱导类风湿关节炎小鼠模型证明了经过iTregs治疗类风关小鼠仅出现关节间隙稍微缩小,而没有出现骨侵蚀。该研究证明iTregs对于类风湿关节炎的治疗有益。

参考文献:

在全球范围内,缺血性心血管疾病例如心肌梗塞是导致死亡的主要原因。近日,来自美国和台湾研究人员的一项最新研究成果开发了一种使用血管内皮生长因子(VEGF)的新型疗法,这种疗法可以促进血管再生。首先研究人员诱导大鼠心脏病发作,然后将这种携带不同剂量VEGF的纳米纤维注射进大鼠心脏中,并发挥作用。经过28天的治疗,研究者发现这些接受治疗的大鼠心脏表现出更大程度的修复和再生。在接受治疗的大鼠体内,动脉生长增加5倍,新的心肌正在形成,脆弱的瘢痕组织区域发生降低。该研究结果为心血管疾病的治疗提供了新的方法。

参考文献:

循环肿瘤细胞(CTCs)是指自发或因诊疗操作由实体瘤或转移灶释放进入外周血循环的肿瘤细胞。最近,Issadore等研究人员在《Science Translation Medicine》报道了一种检测和捕获CTCs的新方案,具有高度灵敏性,能特异性检测表达多种生物标记的CTCs,实现了在大量患者中寻获CTC,有助于增加人们对个性化医疗生物靶点的了解。 Issadore等设计了一种微流体设备,利用微型霍尔传感器(&micro;Hall)来检测绑有磁力纳米粒子的免疫标记细胞所释放的磁力。通过改变纳米粒子的大小,&micro;Hall检测器能够通过每个粒子灵敏地鉴定和量化细胞表面的不同蛋白。 虽然这种检测设备具有种种优势,是否最终能被应用于临床仍待进一步的考量和观察。

参考文献:Science Translation Medicine 2012

为研究泌尿系统蛋白标记与狼疮肾炎(LN)组织学特征之间的关系及其对于LN特定组织学特征的诊断价值,俄亥俄州辛辛那提大学医学院Hermine I. Brunner教授开展了一项临床研究。 研究共纳入76例患者的肾活检标本,检测如下肾蛋白标记:脂质运载蛋白样前列腺素D合成酶(L-PGDS),α1酸性糖蛋白(AAG),转铁蛋白(TF),血浆铜蓝蛋白(CP),中性粒细胞明胶相关脂质运载蛋白(NGAL)及单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)。 结果发现,在活动性LN,蛋白标记的增加反应了特定的组织学特征。MCP-1,AAG,CP的水平及蛋白肌酐比的组合能预测LN的活动性(AUC 0.85);NGAL,MCP-1及肌酐清除能作为LN慢性期的诊断实验(AUC 0.83);MCP-1,AAG,TF,肌酐清除率及C4能作为膜性肾炎的诊断实验(AUC 0.75)。

参考文献:

法国皮埃尔大学的Desbois AC等回顾性分析了一组807例白塞氏病(BD)患者(296例患者符合静脉血栓诊断)队列研究数据,以评估血栓复发的临床表现、预后、影响因素和死亡率。 结果发现,共发生了586例次的静脉血栓事件,560例次深静脉血栓和26例次表浅静脉栓塞。在静脉栓塞患者中,100例患者(33.8%)发生了至少1例次的静脉栓塞复发,死亡率为6.4%(19例,平均随访4.75年)。单变量分析显示,死亡相关因素分别为心脏受累和Budd-Chiari综合征。多变量分析提示,免疫抑制治疗能预防静脉血栓的复发(HR=0.27),糖皮质激素应用具有降低复发风险的趋势(HR=0.62)。 该研究认为,免疫抑制治疗能降低BD患者的静脉血栓复发风险。

参考文献:Arthritis & Rheumatism 2012

瑞士洛桑大学附属医院的Henchoz Y等分析了110例类风湿关节炎(RA)患者和440例年龄和性别均匹配的对照者的相关数据,以评估每日的能量消耗量或久坐是否与RA患者的疾病相关评分(DAS28、HAQ、疼痛评分等)之间具有相关性。结果发现,与对照者相比,RA患者的总体能量消耗量(TEE)明显更低(2392kcal/d vs. 2446kcal/d,P=0.003)。与运动积极的RA患者相比,久坐的患者的所有疾病相关评分均更差。分层分析显示,TEE与年龄、DAS28评分和疲劳评分之间呈负相关性,而与HAQ和疼痛评分无关。 该研究认为,与对照者相比,RA患者的每日能量消耗量更低,主要原因是运动密度更少。

参考文献:Rheumatology 2012

来自加拿大魁北克大学医学院的Philippe De Wals等的一项研究表明:接种H1N1疫苗后,发生格林巴利综合征(GBS)风险升高。2009年H1N1流感大流行后,魁北克省开展H1N1疫苗接种,目标人群为6月龄以上人口,约780万人。至2009年底共接种57%(440万)人口,疫苗主要(96%)为AS03佐剂灭活疫苗,随访自2009年10月13日至2010年3月31日。随访期间,共报告83例格林巴利综合征患者,其中41例未进行过H1N1接种,42例接种疫苗。接种疫苗者中,25例8周内疫苗接种,其中19例为4周内接种。在泊松模型中,和一般人群相比较,,8周内接种者校正后相对危险度为1.80(95%CI,1.12-2.87),4周内接种者为2.75(95%CI,1.63-4.62)。

参考文献:JAMA 2012

全球至少有9300万儿童中度或重度残疾。残疾儿童比他们的非残疾同伴成为暴力牺牲品的风险要高的多。建立可靠的评估是发展有效预防方案的第一步。英国利物浦约翰摩尔斯大学的Lisa Jones等因此对残疾儿童面临的暴力行为的发生率和风险开展了系统性回顾和荟萃分析。 共有17项研究入选,其中16项数据适合做荟萃分析,11项适合风险分析。暴力发生率总体为26.7%(95%CI 13.8-42.1),身体暴力20.4%,性暴力13.7%;风险估计比值比分别为3.68、3.56和2.88。 研究结果确认了残疾儿童更可能成为暴力的牺牲品。然而,缺乏精心设计的研究且残疾和暴力的衡量标准评估不足导致长期缺乏有力的证据展开分析。这方面的研究还有很多空白需要去填补。

参考文献:Lancet 2012

2002年荷兰安乐死法案生效,随后安乐死频率略有下降。荷兰VU大学医学中心的Bregje D Onwuteaka-Philipsen开展研究,评估了2010年安乐死的数据,以及自1990年以来的趋势。 数据显示,2010年荷兰所有死亡人数中有2.8%(95%CI 2.5-3.2,6861人中的475人)实施安乐死,有0.4%(0.3-0.6,6861人中的18人)是因为患者自愿停止进食和饮水而结束自己的生命,这其中有一半人提出实施安乐死的请求但没有被允许。从1990年至2010年数据来看,性别、年龄和诊断的分布是稳定的。 此研究提供了在更广泛的背景下深入理解调控安乐死和医生协助自杀的后果。荷兰的安乐死法案导致了一个相对透明的做法,虽然这些结果不能直接套用到其他国家,但有助于其他国家关于协助死亡合法化的讨论。

参考文献:Lancet 2012

欧洲医药管理局(EMA)批准荷兰生物技术公司uniQure研发的Glybera(alipogene tiparvovec,阿利泼金)在欧洲地区上市,用于严格限制膳食脂肪但仍发生严重或反复胰腺炎发作的脂蛋白脂肪酶(LPL)缺乏患者,这是首个在欧洲获批用于患者临床治疗的基因治疗药物。脂蛋白酶缺乏症是一种遗传性疾病,百万人群中少于2人患病。既往医生试图通过严格控制膳食脂肪摄入来管理脂蛋白脂酶缺乏症,但胰腺炎患者重症发作时往往伴有生命危险需要住院治疗。新的基因治疗依靠一种腺病毒给肌肉细胞提供脂蛋白酶功能性基因复制片段而达到治疗目的。即使获准投放市场进行治疗,制药公司仍需提供患者治疗的监测数据以保证用药安全。

参考文献:BMJ 2012

英国国家统计局开展的“国家幸福感调查”表明,40%报告自我健康状况不佳人群表示对生活满意度处于中高水平,80%自我报告健康状态较好人群认为生活满意度处于高水平,是健康状况不佳人群的2倍。 2011年4月至2012年3月间,英国16岁以上150000人接受调查。受访者需回答4个问题:对目前生活是否满意?目前生活是否有价值?目前是否感到快乐?是否感到焦虑? 75.9%受试者表示生活满意度超过7分,80%认为目前生活有价值,10.9%目前并未感到快乐(评分少于5分,满分10),21.8%人群报告目前处于焦虑状态(评分超过5分,满分10分)。

参考文献:BMJ 2012

孕妇先兆子痫剖宫产,男婴出生于妊娠28周,后发生金黄色葡萄球菌败血症,采用广谱抗生素治疗。男婴后发生重度黄疸,病因可能是感染、早产和肠外营养等。总胆红素峰值水平达357μmol/L,直接胆红素238μmol/L,超声检查证实肝和胆管的解剖结构正常。男婴后恢复健康并在12周出院。随访至20月龄时,其母亲报告说他的牙齿变色。检查发现乳齿呈绿色,主要是前牙的切面三分之二部分---对应于败血症期间牙釉质形成部分(见图A图B)。乳齿永久性绿色色素沉着,可能是新生儿高胆红素血症导致的,典型见于胆道闭锁,其他原因包括严重新生儿败血症引起的溶血性疾病和胆汁淤积,例如此例患儿。因失访该患儿没有进行后续治疗。

参考文献:NEJM 2012

台湾国立成功大学医学院眼科的Yi-Hsun Huang等,报道一例双眼角膜雪花状物质沉积病例:45岁女性患者连续6个月双眼视力逐步丧失,双眼校正后最佳视力为20/30,患者无其它方面异常表现。裂隙灯检查显示,双眼角膜(主要是边周区域)大量细小结晶状物质沉积(见图A图B),其它眼部检查未见异常。后临床诊断为单克隆丙种球蛋白病,血清IgG水平为30.3g/L(正常水平为8.1-16.9g/L),血清电泳显示单克隆球蛋白病-IgGκ轻链。后就诊于血液病学家,经骨髓活检诊断为IgGκ轻链单克隆球蛋白病。患者以沙利度胺治疗,未采用其它眼科特殊治疗。7年来,患者低水平沙利度胺维持治疗,患者定期随访且病情稳定,角膜雪花装沉积减少(见图C图D)。

参考文献:Lancet 2012

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